Neuromelanina na doença de Parkinson: tirosina hidroxilase e tirosinase parte 1
Apr 15, 2024
Abstrato:
A doença de Parkinson (DP) é uma doença relacionada ao envelhecimento e a segunda doença neurodegenerativa mais comum depois da doença de Alzheimer. Os principais sintomas da DP são distúrbios do movimento acompanhados de deficiência do neurotransmissor dopamina (DA) no corpo estriado devido à morte celular dos neurônios DA nigroestriatais.
Nos últimos anos, cada vez mais estudos têm observado uma estreita relação entre distúrbios do movimento e memória. A memória e as habilidades cognitivas das pessoas podem ser melhoradas por meio de exercícios adequados, mas ficar sentado por muito tempo e a falta de exercícios afetarão o sistema nervoso humano e até levarão ao declínio cognitivo, enfraquecimento da memória e outros problemas.
Em primeiro lugar, o exercício pode promover a circulação sanguínea no cérebro, aumentando assim o fornecimento de nutrientes aos neurónios, aumentando o metabolismo e promovendo a geração de novos neurónios. Esta melhoria pode aumentar a capacidade e flexibilidade do cérebro, ao mesmo tempo que promove a formação e manutenção de redes neurais, melhorando assim a memória e as capacidades de aprendizagem das pessoas.
Em segundo lugar, o exercício também pode promover a circulação sanguínea do corpo e melhorar o metabolismo e o sistema imunitário do corpo, aumentando assim a resistência do corpo e prevenindo a ocorrência de várias doenças. Estas doenças não afectam apenas a saúde física das pessoas, mas também afectam os seus cérebros, reduzindo as suas capacidades cognitivas e memória.
Além disso, por meio de exercícios adequados, as pessoas podem liberar o estresse físico e psicológico e aliviar emoções como ansiedade, tensão e depressão. Essas emoções não afetarão apenas o estado mental de uma pessoa, mas também prejudicarão o cérebro, afetando a memória e a capacidade de aprendizagem das pessoas. Portanto, o exercício adequado pode promover a saúde física e mental e melhorar a memória e a capacidade de aprendizagem das pessoas.
Em resumo, existe uma estreita relação entre distúrbios do movimento e memória. O exercício adequado pode promover a saúde do corpo e do cérebro e melhorar a capacidade cognitiva e a memória das pessoas. Portanto, devemos participar ativamente no desporto e manter um estilo de vida saudável para melhorar a nossa saúde física e mental e a nossa qualidade de vida. Percebe-se que precisamos melhorar a memória, e a Cistanche deserticola pode melhorar significativamente a memória porque a Cistanche deserticola é um material medicinal tradicional chinês que tem muitos efeitos únicos, um dos quais é melhorar a memória. A eficácia da Cistanche deserticola vem dos múltiplos ingredientes ativos que contém, incluindo ácido tânico, polissacarídeos, glicosídeos flavonóides, etc.
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Existem duas características histopatológicas principais na DP: corpos de inclusão citosólicos denominados corpos de Lewy, que consistem principalmente na proteína -sinucleína, cujos oligômeros produzidos por dobramento incorreto são considerados neurotóxicos, causando a morte das células DA; e pigmentos pretos denominados neuromelanina (NM) que estão contidos nos neurônios DA e diminuem acentuadamente na PD.
A síntese do NM humano é considerada semelhante à da melanina nos melanócitos; a síntese de melanina na pele é via DOPAquinona (DQ) pela tirosinase, enquanto a síntese de NM nos neurônios DA é via DAquinona (DAQ) pela tirosina hidroxilase (TH) e L-aminoácido descarboxilase aromático (AADC).
DA no citoplasma é altamente reativo e presume-se que seja oxidado espontaneamente ou por uma tirosinase não identificada em DAQ e depois sintetizado em NM. Foi relatado que o acúmulo intracelular de NM acima de um limiar específico está associado à morte de neurônios DA e aos fenótipos de DP.
Esta revisão relata progressos recentes na biossíntese e fisiopatologia do NM na DP.
Palavras-chave:
dopamina; lócus coeruleus; melanina; neuromelanina; norepinefrina; doença de Parkinson; substância negra; tirosinase; tirosina hidroxilase.
1. Neuromelanina (NM) na doença de Parkinson
A doença de Parkinson (DP) é uma doença específica do homem, progressiva, relacionada ao envelhecimento, e a segunda doença neurodegenerativa mais comum depois da doença de Alzheimer [1]. Em 1817, James Parkinson, em Londres, publicou "An Essay on the Shaking Palsy", a primeira descrição clínica abrangente de um distúrbio mais tarde denominado doença de Parkinson. Os principais sintomas da DP são sintomas motores, como tremores, bradicinesia, rigidez e instabilidade postural, bem como sintomas não motores, incluindo anosmia, constipação, insônia, distúrbios comportamentais do sono REM (DCR), ansiedade, depressão, fadiga, comprometimento cognitivo. [1].
A maioria da DP é esporádica sem história familiar (sPD). Apenas 5–15 por cento dos casos são de DP familiar (DPF) [2,3]. A fisiopatologia da DP foi investigada por análise bioquímica de cérebros post-mortem com DP durante meados do século XX [4–7].
Embora a fisiopatologia da DP permaneça desconhecida, acredita-se que a DPs seja causada pelos efeitos combinados de fatores ambientais e genéticos. Sabe-se que os principais sintomas da DP, que é um distúrbio do movimento, são causados por uma diminuição do neurotransmissor dopamina (DA) no corpo estriado dos gânglios da base devido à neurodegeneração dos neurônios DA nigroestriatais e à suplementação de DA pelo precursor direto L{ {0}},4-a dihidroxifenilalanina (L-DOPA) ainda é o padrão ouro da farmacoterapia da DP após cinco décadas desde 1970 [1,7,8].
O tratamento com L-DOPA é altamente eficaz no alívio de muitos sintomas centrais da DP, mas não previne a progressão da neurodegeneração e resulta posteriormente numa diminuição da ineficácia e em vários efeitos secundários, como a discinesia [7,8].
A descoberta dos genes causadores ou de suscetibilidade de vários fPD, desde o final do século 20, promoveu grandemente a elucidação do mecanismo molecular do sPD [3]; o fPD é denominado na ordem de descoberta dos loci genéticos, como PARK1 ( -sinucleína, SNCA [9,10]) e PARK2 (parkina, PRKN [3,11,12]). Mais de 20 PARKs foram relatados. A abreviatura PARK é derivada do nome PARKinson.
Mutações em alguns genes em fPD são consideradas causais e também relacionadas a loci de suscetibilidade em sPD, por exemplo, gene -sinucleína (SNCA e PARK1) [9,10], parkina (PARK2) [3,11], suposta quinase 1 induzida por PTEN (PINK1 e PARK6) [13,14] e quinase 2 de repetição rica em leucina (LRRK2 e PARK8) [15–18].
Existem duas características histopatológicas principais na DP nos neurônios DA nigroestriatais em degeneração, ou seja, corpos de Lewy e redução de neuromelanina (NM) na substância negra (SN) (Figura 1): (1) Friedrich Heinrich descreveu corpos de inclusão citosólicos denominados corpos de Lewy em 1912 [ 19]. Os corpos de Lewy contêm a proteína -sinucleína como o principal componente proteico, e presume-se que os oligômeros fibrilares da proteína -sinucleína produzidos por dobramento incorreto sejam neurotóxicos e causem a morte das células DA (20).
Descobriu-se, em 1997, que a mutação do gene da -sinucleína (SNCA) causa uma fPD dominante (PARK1), na qual neurônios dopaminérgicos em degeneração contêm corpos de Lewy contendo -sinucleína e pigmento preto NM [9,10].
Por essas razões, a proteína -sinucleína tem sido extensivamente examinada na morte neuronal DA em sPD. No entanto, uma questão remanescente é se os corpos de Lewy são observados em fPD dominante, como PARK1 (SNCA), mas não em fPD recessivo, como PARK2 (PARKIN). (2) Um NM de pigmento preto, que é observado no SN humano, aumenta gradualmente durante o envelhecimento normal em indivíduos saudáveis [21].
O NM é rico no cérebro de humanos, mas sua presença também é relatada em cérebros de macacos, camundongos, ratos, cães e cavalos [22,23]. Konstantin Tretiakoff [24], em 1919, relatou que o NM diminuiu acentuadamente no SN dos cérebros com DP.
A diminuição do NM em alguns neurônios nigroestriatais DA na pars compacta do SN (SNpc), visível a olho nu, é o principal sinal histopatológico da DP. Diferente dos corpos de Lewy, o NM é observado em sPD, fPD dominante e fPD recessivo.
O NM também está contido nos neurônios de norepinefrina (NE) no locus coeruleus (LC) humano, onde os neurônios NE também degeneram na DP. Em contraste com a proteína -sinucleína nos corpos de Lewy que recebeu grande atenção, a biossíntese e a fisiopatologia do NM na DP permanecem menos conhecidos. Uma razão é que a elucidação das estruturas químicas do NM tem sido difícil devido ao pequeno conteúdo apenas nos cérebros humanos post-mortem.
No entanto, as propriedades químicas e a via de biossíntese do NM foram elucidadas nas últimas duas décadas com base no desenvolvimento da microanálise química do NM isolado do SN de cérebros humanos post-mortem [25–27], e a fisiopatologia do NM tem também foi gradualmente elucidado.
Figura 1. Duas características histopatológicas na DP no DA nigroestriatal. Presume-se que os oligômeros fibrilares produzidos por dobramento incorreto sejam neurotóxicos e causem a morte das células DA.
A neuromelanina (NM) também está relacionada à neurodegeneração e à morte de células DA porque a NM atenua o estresse oxidativo para neuroproteção. a-Syn, a-sinucleína; NM, neuromelanina; TH, tirosina hidroxilase; AADCarboxilase de aminoácidos aromáticos; ROS, espécies reativas de oxigênio.
2. Biossíntese de Neuromelanina (NM): Tirosina Hidroxilase e Tirosinase
Estima-se que o NM pigmentado no SN humano seja derivado de DA e cisteína em uma proporção molar de 2:1 [27.
Foi relatado que vários metabólitos de catecol são incorporados ao NM nos neurônios dopaminérgicos SN e neurônios NE no LC, formados pela desaminação oxidativa de catecolaminas pela monoamina oxidase (MAO) e após redução e oxidação pela aldeído desidrogenase (ALDH e aldeído redutase (AR ): DOPA, 3,4-ácido dihidroxifenilacético (DOPAC) e 3,4dihidroxifeniletanol (DOPET) como metabólitos de dopamina 3,4-ácido dihidroximandélico (DOMA) e 3,4-dihidroxifeniletileno; glicol (DOPEG) como metabólitos NE [27-30] (Figura 2).
Com base nesses resultados, foi proposto que a via de biossíntese de NM via oxidação de DA para DAquinona (DAÃ) ou oxidação de NE para NEquinona é semelhante à da biossíntese de melanina envolvendo a via intrínseca da DOPAquinona (DQ) na pele e cabelo humanos [31] .
Além disso, foi sugerido que vários metabólitos de catecol são incorporados ao NM, incluindo DOPA, DOPAC, DOMA, DOPET e DOPEG, que são metabólitos de DA e NE formados pela desaminação oxidativa pela monoamina oxidase seguida de oxidação/redução 29] (Figura 3).
Figura 2. Metabolismo das catecolaminas. (DOPA) 3,4-dihidroxifenilalanina; (DA)dopamina; (NE) norepinefrina; (PT) epinefrina; (3-OMD) 3-O-metildopa; (3MT) 3-metoxitiramina; (DOPAL) 3,4-dihidroxifenilacetaldeído; (NMN) normetanefrina;(DOPEGAL) 3,4-dihidroxifenilglicolaldeído; (MN) metanefrina; (MOPAL) 3-metoxi4-hidroxifenilacetaldeído; (DOPAC) 3,4-ácido dihidroxifenilacético; (DOPET) 3,4-dihidroxifeniletanol; (MOPEGAL) 3-metoxi-4-hidroxifenilglicolaldeído; (DOMA)3,4-ácido dihidroximandélico; (DOPEG/DHPG) 3,4-di-hidroxifeniletilenoglicol/3,4-di-hidroxifenilglicol; HVA: ácido homovanílico; MOPET: 3-metoxi-4-hidroxifeniletanol; (VMA) ácido vanilmandélico; (MOPEG/MHPG) 3-metoxi-4-hidroxifeniletilenoglicol/3-metoxi-4-hidroxifenilglicol. (TH) tirosina hidroxilase; (AADC) aminoácido aromático descarboxilase; (DBH) dopamina- -hidroxilase; (PNMT) feniletanolamina N-metiltransferase; (COMT) catecol-O-metiltransferase; (MAO) monoamina oxidase; (ALDH) aldeído desidrogenase; (AR) aldeído redutase. Os nomes das enzimas são mostrados em itálico para maior clareza. Adaptado de [28] com pequenas modificações.
Figura 3. Síntese de neuromelanina em SN ou LC. Possível participação de vários metabólitos de catecolaminas conhecidos por estarem presentes em diversas regiões do cérebro que podem ser incorporados ao NM na substância negra (SN) ou no locus coeruleus (LC).
Além de DA e NE e dos correspondentes derivados Cys, acredita-se que esses outros metabólitos também sejam incorporados ao NM. (O) representa os oxidantes. Levado
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