Compostos naturais de clareamento da pele para o tratamento da melanogênese (revisão) parte 1
May 08, 2023
Abstrato.A melanogênese é o processo de produção de melanina, que é a principal causa da pigmentação da pele humana. Agentes de clareamento da pele estão disponíveis comercialmente para aqueles que desejam ter uma pele mais clara. Até o momento, embora numerosos compostos naturais tenham sido propostos para aliviar a hiperpigmentação, atenção insuficiente tem sido dada aos potenciais agentes naturais de clareamento da pele e seu mecanismo de ação do ponto de vista da classificação de compostos. No presente artigo, o processo sintético de melanogênese e as vias de sinalização do núcleo associadas são resumidas. Também é apresentada uma visão geral da lista de agentes clareadores naturais da pele, juntamente com suas classificações de compostos, onde é discutida sua eficácia com base em seus respectivos mecanismos de ação na melanogênese.
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Conteúdo.
1. Introdução
2. Melanogênese
3. Vias de sinalização centrais na regulação da melanogênese
4. Agentes de clareamento da pele que ocorrem naturalmente para inibir a melanogênese
5. Conclusões
1. Introdução
O tom de pele mais claro tem sido associado à juventude e beleza entre uma variedade de culturas asiáticas. O investimento em agentes de clareamento da pele, impulsionado pelos mercados dos países asiáticos, especialmente os da China, Índia e Japão, está aumentando anualmente (1). A cor da pele é influenciada por vários fatores intrínsecos, incluindo tipo de pele e antecedentes genéticos, e fatores extrínsecos, incluindo o grau de exposição solar e poluição ambiental (2-4). A cor da pele é determinada pelo número de melanossomas e sua extensão de dispersão na pele (5). Sob condições fisiológicas, a pigmentação pode proteger a pele contra lesões UV prejudiciais. No entanto, a geração excessiva de melanina pode resultar em extensos problemas estéticos, incluindo melasma, pigmentação de efélides e hiperpigmentação pós-inflamatória (1,6). Agentes farmacológicos tradicionais, incluindo corticosteróides, hidroquinona e cloreto de aminomercúrio, clareiam o tom da pele por meio da inibição da maturação dos melanócitos ou da interferência no processo de melanogênese. No entanto, a maioria, senão todos os agentes mencionados acima, estão intimamente associados a efeitos adversos, incluindo sensação de formigamento, dermatite de contato, irritação, alta toxicidade e sensibilidade (7-10). Portanto, pesquisas recentes de empresas de cosméticos e instituições de pesquisa têm se concentrado no desenvolvimento de novos agentes clareadores que suprimem seletivamente a atividade da tirosinase (TYR) para reduzir a hiperpigmentação, evitando a citotoxicidade em melanócitos normais e saudáveis. Como resultado, os compostos naturais de clareamento da pele estão atualmente atraindo atenção significativa nas indústrias cosmética e médica (11,12).
A presente revisão resume o processo biossintético da melanogênese e as principais vias de sinalização reguladoras associadas. Ele também revisa os agentes naturais de clareamento da pele em termos de sua classificação de compostos e discute sua eficácia com base em seu mecanismo de ação na melanogênese. Além disso, é fornecida uma visão geral da metodologia de pesquisa atual aplicada para a avaliação da bioatividade do composto. A presente revisão visa fornecer orientações informativas para o desenvolvimento de agentes despigmentantes seguros e eficazes para uso na indústria cosmética.
2. Melanogênese
A melanina é produzida principalmente pelos melanócitos que se localizam na epiderme, a camada mais externa da pele; é também esta camada que determina a cor da pele em humanos (4). A melanina é sintetizada principalmente nos melanossomos, que funcionam como organelas especializadas nos melanócitos. A melanogênese é um processo complexo que envolve uma série de reações enzimáticas e químicas no interior dos melanossomas, resultando na produção de dois tipos de melanina: a eumelanina e a feomelanina. A eumelanina é um polímero insolúvel de cor marrom-escura e preta, enquanto a feomelanina é um polímero solúvel vermelho-amarelo claro que também contém enxofre (13). Tanto a eumelanina quanto a feomelanina são formadas pela conjugação de cisteína ou glutationa (14-16). Para entender o mecanismo dos agentes clareadores, um resumo das vias de sinalização associadas à melanogênese da pele é apresentado na Fig. 1. O processo de pigmentação começa com a oxidação da L-tirosina a L-dopaquinona (DQ) na presença de a enzima limitante de velocidade TYR. Após a formação de DQ, a quinona resultante sofre ciclização e oxidação intramolecular, onde serve como substrato para a síntese de eumelanina e feomelanina (17,18). Durante o processo de melanogênese, a hidroxilação de L-tirosina para formar L-3,4-diidroxifenilalanina (L-DOPA) é a etapa limitante da velocidade de todo o processo, que é catalisada por TYR.
3. Vias de sinalização centrais na regulação da melanogênese
A melanogênese é um processo complexo que é modulado por uma rede de cascatas de sinalização e fatores de transcrição, que são controlados em diferentes níveis. Em particular, a modulação da atividade TYR é a estratégia mais comumente aplicada para a intervenção clínica de distúrbios de pigmentação. Como os inibidores naturais da melanogênese geralmente recebem mais atenção em comparação com compostos sintetizados quimicamente devido às demandas cosméticas dos consumidores, a presente revisão se concentra em compostos naturais que demonstraram exibir efeitos de clareamento da pele por meio da inibição da atividade TYR. As três principais vias de sinalização envolvidas na regulação da melanogênese são i) sinalização do receptor de melanocortina-1 (MC1R); ii) a via de sinalização Wnt/-catenina; e iii) a via do receptor de tirosina quinase KIT/fator de células-tronco (SCF), todos convergem a jusante para ativar o fator de transcrição associado à microftalmia regulador principal (MITF) (Fig. 2) (19). As seções a seguir irão descrever os moduladores genéticos e moleculares que estão envolvidos no controle da melanogênese por essas três vias principais.
via de sinalização do hormônio estimulante dos melanócitos ( ‑MSH)‑MC1R. -MSH é um polipeptídeo precursor derivado da pró-opiomelanocortina que pode modular a pigmentação através da ação parácrina, enquanto o MC1R é um membro da família de receptores acoplados à proteína G (20). -A ligação de MSH a MC1R resulta na ativação de adenilil ciclase, aumentando os níveis intracelulares de cAMP e subseqüentemente regulando positivamente TYR, proteína relacionada à tirosinase-1 (TRP-1) e proteína relacionada à tirosinase{{13 }} (TRP-2) expressão. Os efeitos biológicos a jusante da elevação do cAMP foram previamente demonstrados como sendo predominantemente mediados pela proteína quinase dependente do cAMP (PKA), que fosforila a proteína de ligação do elemento de resposta ao cAMP (CRE) (CREB) (21). No entanto, também foi sugerido que nem o TRP-1 nem o TRP-2 possuem elementos de resposta cAMP em suas respectivas regiões promotoras. Evidências indicam que a regulação da expressão gênica de TRP-1 e TRP-2 pelo cAMP está diretamente associada ao MITF, que se liga à sequência M-box (AGTCATGTG CT) localizada nos elementos distais da tirosinase (TDEs ) após sua ativação (22). Uma vez que a região promotora do MITF contém a sequência CRE de consenso, a expressão do MITF também pode ser aumentada pela estimulação de -MSH de maneira dependente de cAMP (23). Isso demonstrou que a via de sinalização -MSH-MC1R induz a produção de melanina predominantemente pela elevação dos níveis intracelulares de cAMP, cuja inibição pode exercer efeitos inibitórios na melanogênese.
Via de sinalização Wnt. A via de sinalização Wnt foi previamente relatada como tendo um papel importante na melanogênese (24,25). Os ligantes Wnt ligam-se aos receptores Frizzled na superfície celular, resultando no aumento da estabilidade da -catenina citoplasmática e sua subsequente translocação para o núcleo, onde ativa a transcrição do MITF por interação com o fator de ligação ao intensificador linfóide 1 (LEF1)/T -cell (LEF1/TCF)(26). Estudos anteriores em melanócitos sugerem que a -catenina e LEF1 regulam sinergicamente a atividade do promotor M de MITF via sítios de ligação de LEF1, que regulam positivamente a expressão de MITF em melanoma (27,28). Ao regular a transcrição do MITF, a via de sinalização Wnt/-catenina pode controlar a expressão de TYR e outras enzimas de pigmentação.
Via de sinalização SCF‑KIT. Estudos recentes têm verificado o importante papel da via de sinalização SCF‑KIT na proliferação e diferenciação de melanócitos e no processo de melanogênese (29,30). O SCF é um fator parácrino secretado pelos fibroblastos, enquanto o c-KIT, seu receptor, é expresso nos melanócitos (31). Quando o SCF se liga ao seu receptor-c-KIT, ele estimula a atividade da tirosina quinase, resultando na autofosforilação do receptor para iniciar a transdução de sinal (32,33). A fosforilação de c-KIT ativa diretamente a proteína quinase ativada por mitógeno p38 (MAPK), um membro da família MAP quinase, que por sua vez fosforila CREB e subsequentemente ativa MITF para promover a transcrição de TYR (34). O c-KIT também pode ativar o ERK. Por um lado, a via de sinalização ERK mediada por c-KIT pode induzir a fosforilação de CREB para ativar a síntese de melanina e, por outro lado, a ativação da sinalização ERK demonstrou fosforilar MITF no resíduo serina 73, o que leva à ubiquitinação e degradação do MITF, este é o mecanismo de feedback da via ERK para regular a produção de melanina (3,35). Além de p38 MAPK e ERK, a ativação do c-KIT está associada à via de sinalização da fosfoinositídeo 3-quinase (PI3K), que não apenas regula a sobrevivência celular, mas também causa pigmentação ativando a proteína quinase específica de serina/treonina AKT . A jusante, a ativação de PI3K leva à fosforilação da glicogênio sintase quinase 3 (GSK-3 ) para aumentar a atividade do MITF (36). Portanto, os inibidores da via de sinalização SCF-KIT podem potencialmente exibir atividade anti-melanogênese.
MITF. MITF serve como o centro da rede reguladora da síntese de melanina que é composta por numerosos fatores de transcrição e vias de sinalização que modulam a sobrevivência, proliferação e diferenciação de melanoblastos e melanócitos (37). O gene MITF contém múltiplos promotores, o promotor M é um desses promotores, que está localizado adjacente aos éxons downstream comuns e é alvo de vários fatores de transcrição, incluindo CREB, paired box gene 3 (PAX3), LEF1/TCF, SRY- relacionado HMG-box 10 (SOX10), SOX9 e o próprio MITF (38). Nos melanócitos, esses fatores de transcrição se ligam ao promotor do MITF-M para regular a expressão do MITF enquanto controlam a transcrição de vários genes importantes. Esses genes não estão apenas relacionados à produção de melanina, incluindo TYR, TRP-1 e TRP-2, mas também estão ligados à regulação da diferenciação, proliferação e progressão do ciclo celular dos melanócitos. Quinase 2 dependente de ciclina (CDK2), linfoma de células B-2 (BCL-2) e fator induzível por hipóxia 1-alfa (HIF-1 ) são esses genes que são regulamentados pelo MITF. Além disso, MAPK, ribossomal S6 quinase (RSK), glicogênio sintase quinase-3 (GSK-3 ) e p38 podem fosforilar o MITF e modular simultaneamente sua atividade transcricional em resposta a estímulos ambientais específicos (39‑ 43).
4. Agentes de clareamento da pele que ocorrem naturalmente para inibir a melanogênese
Agentes de clareamento da pele que ocorrem naturalmente exercem seus efeitos regulando a produção de melanina através de vários mecanismos, incluindo a inibição da expressão e atividade de TYR e supressão da absorção e distribuição de melanossomas. Na indústria de cosméticos, uma vez que os compostos de clareamento da pele de fontes naturais são geralmente mais atraentes para os consumidores, existe uma demanda maior por inibidores da melanogênese derivados de plantas herbáceas que previnem distúrbios de hiperpigmentação. Compostos bioativos de ocorrência natural, incluindo flavonoides, terpenoides, polissacarídeos e derivados de cumarina, todos os quais demonstraram exibir propriedades antioxidantes e antiinflamatórias, agora estão se tornando cada vez mais reconhecidos como possuidores de funções antimelanogênicas (44,45). Portanto, esta seção se concentra nos agentes ativos naturais de clareamento da pele atualmente conhecidos com base em sua classificação de compostos, juntamente com seu mecanismo de ação na melanogênese.
Controle de transcrição da expressão de TYR via MITF. O MITF desempenha um papel indispensável na melanogênese, pois controla a transcrição de TYR e outras enzimas associadas à pigmentação (46-48). Compostos bioativos de ocorrência natural foram agora relatados como exercendo uma função anti-melanogênese, interferindo nas vias de sinalização para regular negativamente a expressão do MITF. Entre eles, compostos fenólicos, incluindo [6]‑Shogaol(49), derivados de extratos de Heracleummoellendoffii Hance (50), a fração de acetato de etila de Oroxylum indicium Vent. sementes (51) e 2-[4 -(3-hidroxipropil)-2-metoxifenoxi]‑1,3‑propanodiol (35) das plantas Juglans mandshurica, inibem a melanogênese mediando a degradação do MITF de uma maneira que está associada à sinalização ERK. Por outro lado, outros compostos fenólicos (52-55) exercem propriedades anti-melanogênicas regulando negativamente a via de sinalização cAMP/CREB e/ou ativando caspases relacionadas para desencadear a apoptose de células de melanócitos (Tabela I). Os flavonoides, incluindo isoorientina, catequina, ácido cumárico e kaempferol-7-OD-glucuronídeo, derivados de Gentiana (56), Phyllostachys nigra (57), Cryptotaenia japonica (57) e pó de concentrado de romã seco (58) exibem pele- efeitos de clareamento pela expressão de MITF mediada por PKA/CREB. Uma lista de outros compostos bioativos, incluindo terpenoides, polissacarídeos e ligantes, e seus respectivos mecanismos moleculares de ação na via da melanogênese é fornecida na Tabela I (49,59-72). Pode-se observar que os compostos bioativos são capazes de suprimir a atividade de MITF ou TYR por ligação direta a fatores de transcrição ou por inibição de vias melanogênicas upstream, incluindo cAMP/PKA, ERK, Wnt/-catenina e MAPK. Portanto, esses compostos acima mencionados representam agentes promissores de clareamento da pele, mas aqueles que visam a expressão do gene TYR não são recomendados para uso clínico principalmente por seus efeitos inespecíficos por meio de cascatas de sinalização intracelular (73).
Modulação TYR. TYR é um alvo popular para o desenvolvimento de agentes de clareamento da pele devido à sua posição na etapa limitante da via da melanogênese. Além disso, os inibidores de TYR têm alta especificidade para direcionar a melanogênese, reduzindo o risco de efeitos colaterais. Portanto, os inibidores de TYR continuam sendo os agentes de clareamento da pele mais bem-sucedidos e comumente aplicados. A maioria dos compostos de ocorrência natural atualmente aplicados são inibidores botânicos de TYR, onde seu mecanismo de ação envolve principalmente dois processos.
Inibição da atividade catalítica de TYR. Vários estudos relataram inibidores de TYR de fontes naturais, a maioria dos quais originários da Ásia. A Tabela II fornece um resumo dos estudos que aplicaram anteriormente esses tipos de inibidores de TYR. Em um número substancial desses estudos, o cogumelo TYR foi usado como modelo de proteína, e os valores de IC50 do potencial inibidor de TYR foram comparados com os de outros inibidores estabelecidos, incluindo ácido kójico e arbutina. TYR é uma glicoproteína contendo cobre do tipo -3 multifuncional que está localizada na membrana do melanossoma (1,74). Estruturalmente, o sítio ativo de TYR consiste em dois íons de cobre rodeados por três resíduos de histidina (75). Antraquinonas, flavonoides e fenilpropanoides podem atuar como inibidores competitivos de TYR devido a estruturas químicas semelhantes às da L‑tirosina ou L‑DOPA (76,77).
Dentro da família de compostos das quinonas, os agentes de clareamento da pele mais frequentemente aplicados são a hidroquinona (HQ) (78,79) e a arbutina (80,81). Embora HQ possa funcionar como um substrato alternativo para TYR, a reação enzimática subsequente resulta na produção de espécies reativas de oxigênio (ROS), que se acredita ser responsável por suas propriedades de clareamento da pele, com possíveis efeitos colaterais associados, incluindo leucoderma e ocronose exógena (82,83). Portanto, HQ foi banido na UE, nos EUA e em vários países africanos e asiáticos (5). Por outro lado, o arbutin é um agente eficaz no tratamento da hiperpigmentação na indústria de cosméticos, que também é comumente aplicado como controle positivo para estudos de melanogênese.
Compostos flavonoides, incluindo galato de epigalocatequina (84), quercetina (85), aloesina (86,87), derivados de hidroxitolueno e extratos de alcaçuz são usados para hiperpigmentação devido à capacidade de remover ROS e íons de metais quelatos no local ativo sítios de metaloenzimas (88). A família de compostos hidroxitolueno, que inclui o resveratrol como um exemplo bem conhecido, é a mais eficiente para aliviar a hiperpigmentação em comparação com outras famílias de compostos flavonoides. O resveratrol, que é encontrado em uma ampla variedade de plantas, como uvas, exibe potentes efeitos inibitórios para TYR (89,90). Em relação a outros compostos flavonóides, alcaçuz-gramicidina (91), o principal componente encontrado na fração hidrofóbica de extratos de alcaçuz (92), demonstrou anteriormente exibir atividade inibitória contra TYR em células de melanoma murino B16 (93,94). Uma lista de outros flavonóides recentemente descobertos que inibem a atividade de TYR é mostrada na Tabela II (95-104).
Fenilpropanóides e compostos insaturados olefínicos, que incluem ácido ferúlico, benzaldeído (105), astaxantina, curcumina e ésteres de ácido cinâmico (106), demonstraram exercer efeitos inibitórios sobre TYR. De acordo com um estudo de Park et al (107), o ácido ferúlico, um dos principais componentes fenólicos encontrados em Tetragonia tetragonioides, suprimiu a síntese de melanina reduzindo a expressão de TYR e MITF em células B16‑F10 em concentrações entre 5 e 20 µM . Além disso, Rao et al (108), Niwano et al (109) e Tu et al (110) demonstraram que a astaxantina e a curcumina exibem propriedades supressivas na síntese de melanina e na atividade celular de TYR. Outros agentes típicos com atividades inibitórias relatadas em TYR incluem ácido kójico (111.112), gentisato de metila (113.114), ganodermanodiol (71.115), ácido 10‑hidroxi‑2‑decenóico (116), extratos de Stichopus japonicus (69) e bis (4‑ sulfeto de hidroxibenzil) (117). Informações sobre seus respectivos mecanismos de ação específicos são apresentadas na Tabela II.
Regulação pós-traducional de TYR. Substâncias que podem regular a síntese de melanina afetando os níveis de proteína das enzimas melanogênicas sem nenhuma alteração nos níveis de mRNA provavelmente regulam a atividade das enzimas melanogênicas em níveis pós-traducionais. A modificação pós-traducional de componentes nesta via leva principalmente à inibição da síntese de melanina. Atualmente, duas vias principais são conhecidas para a degradação de TYR, ou seja, degradação proteassômica e lisossômica (118,119). Ácidos graxos insaturados, incluindo ácido oleico (C18:1), ácido linoleico (C18:2) e ácido -linolênico (C18:3), demonstraram acelerar a degradação proteica de TYR ativando uma dessas duas vias, levando a atividade anti-melanogênese (120). Esses agentes diminuem os níveis de proteína TYR intracelular, promovendo a degradação dependente de ubiquitina, inibindo a síntese de melanina e suprimindo a hiperpigmentação. De acordo com estudos anteriores de Park et al (121) e Lee et al (122), o terreno, um novo metabólito fúngico reduz a expressão de TYR regulando negativamente o MITF de uma maneira que depende da ativação de ERK, com seus efeitos inibitórios na síntese de melanina prolongados por Degradação proteassômica mediada por ubiquitina. Por outro lado, os lisossomos também podem direcionar TYR para degradação. Geoditina A, um composto triterpeno isomalabaricano derivado da esponja Geodia japonica do Mar do Sul da China, foi previamente encontrado para suprimir a melanogênese por regulação pós-translacional no retículo endoplasmático e a degradação de TYR no lisossomo (123). Resveratrol, um promissor flavonoide clareador de pigmentos encontrado no vinho tinto, foi recentemente encontrado para suprimir a expressão de TYR não através da inibição da expressão de MITF, mas inibindo diretamente a atividade de TYR por uma modificação pós-traducional que reduz os níveis de proteína TYR totalmente madura. 119). A retenção de proteínas TYR mal dobradas no retículo endoplasmático resulta na perda de pigmentação, que também foi proposta como um dos principais mecanismos pós-traducionais responsáveis pelos efeitos do resveratrol.
Inibição da dispersão da melanina. Após a síntese de melanina, uma etapa fundamental da melanogênese na pele é a translocação de melanossomas maduros em queratinócitos, que são então transportados até a epiderme, onde a melanina é dispersa. Portanto, agentes que possam inibir a transferência de melanossomas e/ou acelerar a renovação epidérmica podem resultar no clareamento da pele.
Inibição da transferência de melanossomas. Vários estudos já propuseram mecanismos reguladores do movimento de melanossomas em dendritos e interação entre queratinócitos e melanócitos durante o processo de transferência (124,125). A esse respeito, os primeiros compostos de clareamento da pele, incluindo niacinamida e extratos de soja, interferem nesse processo. Foi demonstrado que a niacinamida reduz a pigmentação inibindo a transferência de melanossoma usando um modelo de co-cultura da pele (126), enquanto o leite de soja e os extratos de soja foram previamente sugeridos para inibir a ativação do receptor 2 ativado por protease na pele, o que pode aumentar a transferência de pigmento que resulta em clareamento da pele (127,128). Além disso, foi recentemente relatado que o ginsenoside F1 exibiu efeitos de clareamento da pele ao interromper a transferência de melanina da camada basal dos melanócitos para a camada superior dos queratinócitos (129). Outras pesquisas microscópicas revelaram que o transporte de melanossomas entre as células requer várias etapas, incluindo transferência bidirecional de longo alcance para a superfície apical nos microtúbulos, transferência para filamentos de actina e transferência irreversível de curto alcance pela dinâmica da actina seguida de ligação à membrana celular (130) . Várias moléculas importantes, incluindo Rab27A, homólogo de melanofilina (MLPH)/SLP sem domínios-A C2, proteína semelhante a sinaptotagmina (SLP) 2A/sinaptotagmina 2 e miosina Va estão envolvidas na regulação do transporte de melanossomas (130,131). Kudo et al (132) relataram que flavonas O-metiladas extraídas de Scutellaria baicalensis Georgi, como a wogonina, podem inibir o transporte de melanossomas intracelulares pela degradação da melanofilina (MLPH), uma proteína transportadora associada ao transporte de melanossomas em filamentos de actina. Além disso, Gauguin D, um diterpenóide altamente oxigenado da esponja marinha Phorbas sp., também exibiu propriedades anti-melanogênicas ao regular negativamente a expressão de proteínas associadas à transferência de melanossomas, incluindo Rab27A, MLPH e miosina Va (133). Portanto, essas observações sugerem que a regulação negativa da expressão e atividade das proteínas acima mencionadas associadas ao transporte de melanossomas pode ser útil para reverter o processo de hiperpigmentação da pele.
Inibição da dispersão da melanina e aceleração da renovação epidérmica. Vários compostos foram documentados como possuindo a capacidade de inibir a dispersão dos grânulos de melanina e acelerar a renovação da pele, o que pode resultar em um tom de pele mais claro. A aplicação tópica desses compostos na pele demonstrou reduzir efetivamente a visibilidade das manchas cutâneas sem afetar seu tamanho ou quantidade, que podem ser usadas no tratamento do melasma. Exemplos desses compostos incluem -hidroxiácidos, ácido salicílico, ácido linoleico e ácidos retinóicos, que podem promover a renovação celular e facilitar a eliminação de queratinócitos melanizados, levando à perda da pigmentação da melanina (134,135). No entanto, a aplicação desses ácidos está associada a efeitos colaterais, incluindo eritema, descamação e aumento do risco de queimaduras solares (136-138). Portanto, os esforços de pesquisa atuais estão focados principalmente na descoberta de novos componentes de compostos naturais com efeitos mínimos fora do alvo. A liquiritina, um glicosídeo flavonóide do alcaçuz, já demonstrou reduzir significativamente a hiperpigmentação em 20 mulheres com diagnóstico clínico de melasma. O mecanismo foi proposto para ser associado com a dispersão da melanina mediada pelo anel pirano da estrutura química do flavonóide e a aceleração da renovação epidérmica (139). Isso sugere que os flavonoides são candidatos promissores para o desenvolvimento de intervenções seguras e eficazes para a hiperpigmentação.
