Projeto de nanomedicamento baseado nas propriedades fisiológicas da glutationa Ⅱ

Nano-Droga com ligação -SMono tioéter (-S-) como aglutinante é amplamente aplicada emantitumorale projeto de sistema de administração de nanomedicamentos. Cong et al. [73] desenvolveu com sucesso um novo nanossistema de pró-fármaco responsivo a redox dual (PTX-S-OA/TPGS NPs) montado por pró-fármacos de moléculas pequenas hidrofóbicas. PTX-S-OA/TPGS NPs foram significativamente superiores ao conjugado dissulfeto (PTX-2S-OA) em termos de liberação dupla de droga sensível a redox e in vivoeficácia antitumoral. PTX-S-OA/TPGS NPs têm uma carga de droga alta impressionante e são eficazes na liberação seletiva de drogas no local do tumor, conforme mostrado na Figura5A. Meng et ai. [74] sintetizou um novo pró-fármaco DTX-S-LA, que utilizou ligação mono tioéter como um ligante para ligar o ácido linoléico (LA) e docetaxel (DTX). DTX-S-LA se automontou com DEPEG-PEG para formar nanopartículas com uma capacidade de carga de droga de 53,4%. Essas nanopartículas tinham as características de tamanho de partícula uniforme, alta estabilidade no sangue e liberação rápida de drogas em células tumorais e tinham maiores taxas de inibição tumoral in vivo em comparação com DTX livre, conforme mostrado na Figura5B.Zhang et ai. [75] sintetizou um tipo de pró-fármaco CUR-S-CUR acoplando duas moléculas CUR com ligações mono-tioéter para entrega de drogas responsivas a GSH, conforme mostrado na Figura5C. Esses NPs CUR-S-CUR exibiram boa estabilidade coloidal, absorção celular mais eficiente e administração intracelular/nuclear de drogas em comparação com CUR livre.

Figura 5. Projeto esquemático de diferentes respostas GSHdrogas anticancerígenascom -S-. (A) Representação esquemática da preparação de pró-fármacos PEGuilados NPs de PTX-S-OA e clivagem por GSH ou ROS [73]; (B) representação esquemática da automontagem do DTX-S-LA em água e clivagem com GSH em células tumorais [61]; (C) representação esquemática da automontagem do pró-fármaco CUR-S-CUR e sua absorção pelas células tumorais [75].

Nano-droga com Pt-O

A ligação Pt-O pode ser reduzida e clivada pela GSH para liberar o metabólito ativo Pt(II). Com base nessa teoria, Ling et al. [76] projetaram as nanopartículas de pró-fármaco sensíveis a GSH Pt(IV) para administração eficaz de fármacos e terapia de câncer. Os nano-fármacos Pt(IV) podem resistir à desintoxicação mediada por tiol através da depleção de GSH. Depois que as nanopartículas de Pt(IV) são reduzidas por GSH, a Pt-O se quebrou e liberou metabólitos ativos de Pt(II) suficientes, que se ligaram covalentemente ao DNA alvo e induziram a apoptose (Figura 6A). Huang e outros. [77] descobriram que Pt(IV)NP-cRGD exibiu fortes sinais ecogênicos e excelente persistência de eco em imagens de ultrassom. Além disso, o sistema de entrega de drogas sensível a GSH não apenas maximizou o efeito terapêutico, mas também reduziu a toxicidade da quimioterapia. Pt(IV)NP-cRGD, juntamente com imagens de ultrassom, depletou GSH e aumentou os níveis de ROS, levando à apoptose mediada por mitocôndrias (Figura 6B).

Figura 6. Nanopartículas de Pt (IV) automontadas para entrega específica de drogas de Pt. (A) Pt (IV) foi reduzido com GSH para Pt (II) [76]. (B) Pt(IV)NP-cRGD foi reduzido com GSH para Pt(II) [77].

Nano-Drug com Se-Se Ligação conjugada com disseleneto (Se-Se) tem uma sensibilidade redox dupla única. Alta expressão de GSH em tumores ou geração de ROS por estresse oxidativo, como H2O2, pode quebrar a ligação disseleneto-conjugada para completar a resposta redox. Manjare et al. [78] sintetizaram uma nova sonda fluorescente desencadeada por redução de GSH (A) conectando duas moléculas de BODIPY-Se pela ligação disseleneto-conjugada, que poderia ser utilizada para detectar GSH ou H2O2 em células cancerígenas. A ligação disseleneto-conjugada da sonda fluorescente (A) foi clivada por GSH, então reagiu com ROS para emitir fluorescência. Han et ai. [79] prepararam as nanopartículas de SeDSA de disseleneto de molécula flfluorescente contendo 9, 10-derivado de distirillantraceno (DSA) (SeDSA) com emissão induzida por agregação (AIE). SeDSA pode se unir com o pró-fármaco antitumoral e paclitaxel contendo disseleneto (SePTX), para formar SeDSA-SePTX Co-NPs (Co-NPs). Os Co-NPs SeDSA-SePTX se desintegram rapidamente e liberam corante AIE e PTX sob o ambiente redutor, que desempenhou o papel de imagem tumoral e terapia tumoral. Zhao et ai. [80] desenvolveram géis poliméricos reticulados com disseleneto (SeSey-PAA-TPEx) via copolimerização de radicais livres. O reticulante disseleneto nos géis pode ser fragmentado na presença de H2O2 ou GSH devido à sua propriedade de resposta redox para o diagnóstico de um tumor.

Clique aqui para obter ervas cistanche para anti-Câncer

Nano-droga com Se-N

A ligação conjugada de Se-N é uma nova ligação dupla sensível a redox, que não apenas responde com GSH para formar Se-H, mas também responde com H2O2 para formar Se-N, alcançando efeito responsivo redox duplo. Xu et al. [81] desenvolveram uma nova sonda flfluorescente dupla sensível a redox (Cy-O-Eb) com base nessa teoria, que poderia rastrear dinamicamente as mudanças de H2O2 e GSH em células vivas e monitorar diretamente o estado redox das células. O processo de apoptose do tumor HepG2 foi observado com sucesso por Cy-O-Eb. Neste relatório, a quebra e a geração da ligação Se-N na estrutura causam uma mudança na fluorescência da sonda fluorescente em dois ambientes diferentes. Sob a ação do GSH, a ligação Se-N quebra e gera a estrutura Se-H, e a intensidade da fluorescência é bastante reduzida. Ao contrário, a ligação Se-N foi regenerada e a fluorescência foi restaurada sob o efeito de H2O2, conforme mostrado na Figura 7.

Figura 7. A reação dupla da sonda (Cy-O-Eb) com GSH/H2O2 [81]. A ligação Se-N (forte fluorescência) em Cy-O-Eb foi reduzida com GSH para formar a ligação Se-H (fluorescência fraca). Se-N foi regenerado e a fluorescência foi restaurada sob o efeito de H2O2.

Nano-fármaco com -Se A ligação mono selênio (-Se-) é uma ligação responsiva a estímulos de oxidação, que é principalmente oxidada por ROS, como H2O2, e é rompida para liberar nano-fármacos. Wang et ai. [82] prepararam as nanopartículas poliméricas carregadas com drogas de copolímero inserido com selênio (I/D Se-NPs). As I/D-Se-NPs se dissociam rapidamente em poucos minutos mediadas por ROS e promovem a liberação contínua de drogas antitumorais. Além disso, Jiang et al. [83] desenvolveram um sistema micelar dual, responsivo a estímulos e semelhante a um verme (C11-Se-C11) usando um surfactante contendo selênio comutável. Zhang et ai. [84] projetaram uma solução micelar viscoelástica semelhante a um verme baseada em um novo surfactante responsivo a redox, o dodecilselanilpropil sulfato de sódio (SDSePS). A ligação de selênio acima em nanopartículas pode ser oxidada por H2O2 para formar Se=O para desempenhar atividade relativa.

5.3.4. Terapia fotodinâmica responsiva à glutationa

A fototerapia pode ser dividida em terapia fototérmica (PTT) e terapia fotodinâmica (PDT). PTT é um método de tratamento para matar tumores injetando materiais fototérmicos no corpo e irradiando-os com luz infravermelha próxima (750 ~ 1400 nm). Quando os tecidos/células tumorais são aquecidos a 40–45 ◦C, as membranas celulares e os ácidos nucléicos são danificados ou ocorre disfunção mitocondrial no processo de hipertermia. A exposição prolongada a altas temperaturas eventualmente leva à morte de tecidos/células tumorais. Durante o PTT, o tecido/células tumorais têm uma tolerância ao calor menor do que o tecido/células normais. Portanto, é possível matar seletivamente tecidos/células tumorais usando a capacidade de aquecimento local do tumor, sem prejudicar os tecidos/células normais [85].

PDT surgiu como uma técnica para o tratamento de doenças que requer três componentes essenciais: fotossensibilizadores (PS), comprimentos de onda específicos de luz (luz ultravioleta, luz visível e infravermelho próximo) e oxigênio. A excitação da luz em um local específico desencadeia uma reação fotoquímica no PS, resultando na produção de espécies reativas de oxigênio (ROS), que subsequentemente produz dano e morte de tecidos/células. PDT pode fornecer um estímulo preciso que desencadeia a produção de ROS em um tempo definido e local específico, resultando em uma redução significativa de efeitos fora do alvo em tecidos saudáveis ​​[86,87].

A concentração de ERO intracelular determina diretamente o efeito da terapia fotodinâmica. Portanto, um declínio no GSH pode aumentar o nível de ROS e promover a apoptose celular, o que fornece a teoria primária para a terapia fotodinâmica. Ruan e cols. [88] construíram um nanossistema, nanopartículas de Cu-triptona (Cu-Try NPs), que promovia a terapia fotodinâmica através do consumo de GSH. Demonstrou que os NPs Cu-Try poderiam esgotar o GSH para aumentar as ROS intracelulares e melhorar a terapia fotodinâmica. Chen et ai. [89] desenvolveram um tipo de polímero hidrofóbico de polidissulfeto amida (Cys-PDSA) à base de cisteína e os utilizou como nanocarreador de pontos quânticos de fósforo preto. O paclitaxel (PTX) foi carregado nas nanopartículas para obter uma combinação de quimioterapia e terapia fototérmica para o câncer por meio da redução de GSH mediada pela ligação dissulfeto. Yang e outros. [90] preparou um novo tipo de nanopartículas de quitosana multi-resposta de pH/GSH (SA-CS-NAC) e fotossensibilizador carregado com NAC SA-CS ICG para formar as nanopartículas de quitosana mercapto anfotéricas (SA-CS-NAC@ICG NPs) por automontagem. SA-CS-NAC@ICG NPS obteve com sucesso resposta múltipla para liberar ICG em um microambiente com baixo pH e alto GSH em células tumorais. Ao mesmo tempo, experimentos in vitro com células confirmaram que SA-CS-NAC@ICG NPS tinha forte capacidade de absorção celular, baixa biotoxicidade e boa inibição tumoral.

6. Projeto de nanomedicamento baseado no papel do GSH em doenças neurológicas

A GSH participa das alterações neurodegenerativas daMal de Parkinson, principalmente contra a produção de ROS intracelulares durante o estresse oxidativo. A concentração de GSH na substância negra em pacientes com doença de Parkinson diminuiu drasticamente, indicando uma estreita relação entre GSH, estresse oxidativo e doença de Parkinson. Com base na teoria acima, Ma et al. [91] preparou nanoclusters de prata Ag44(SR)30 com um ligante de ácido 5-mercapto-2-nitrobenzóico e concluiu a detecção de alta precisão de GSH, que permite diagnóstico e avaliação mais precisos e abrangentes da doença de Parkinson. Foi relatado que os transtornos do espectro do autismo (ASD) também foram associados com GSH [92-95]. A pesquisa descobriu que os níveis reduzidos de GSH e GSH total foram menores no grupo ASD do que no grupo controle [96]. Além disso, alguns estudos descobriram que o tratamento com GSH poderia efetivamente proteger as células epiteliais tubulares renais, reduzir a ocorrência de dano renal agudo ou mesmo insuficiência renal aguda e melhorar a taxa de sobrevida de pacientes com hemorragia cerebral [97]. Embora o GSH esteja direta ou indiretamente envolvido na patogênese de doenças neurológicas, o design de nano-fármacos baseado no papel do GSH no estresse oxidativo não foi relatado. Esta é uma área fraca e cega na pesquisa em nanociência, podemos fazer pleno uso das vantagens da nanotecnologia, combinando as características das doenças do sistema nervoso para desenvolver novos nano-fármacos direcionados.

7. Projeto de nanossonda fluorescente com base nas propriedades fisiológicas do GSH

Os métodos tradicionais para a determinação quantitativa visual de ROS intracelulares e GSH são principalmente análises instrumentais. No entanto, o processo de pré-tratamento da amostra é complicado, a determinação é demorada e o GSH e ROS in vivo não podem ser monitorados em tempo real. Em contraste, a tecnologia de sonda fluorescente tem as vantagens de alta sensibilidade, boa seletividade e bom desempenho em tempo real, que apresentam recursos excelentes para monitorar GSH e ROS in vivo e in vitro [98-100]. O que se segue é uma introdução ao design de nano-sondas fluorescentes com base nas propriedades fisiológicas do GSH, esperando fornecer algumas referências para a aplicação clínica de nano-sondas através do resumo deste artigo.

Liu et ai. [101] sintetizou uma nova sonda de fluorescência de dois fótons MT-1 para a detecção de mercaptanos biológicos principalmente GSH em mitocôndrias. 4-grupo dinitrobenzeno sulfonil (DNBS) em uma sonda fluorescente, que atuou como o grupo responsivo de GSH. A fluorescência da sonda seria extinta devido à ação de absorção de elétrons do DNBS. Mas quando a sonda reagiu com GSH nas mitocôndrias, o DNBS foi eliminado e a fluorescência da sonda foi restaurada para observar diretamente o mercaptano biológico em células e tecidos vivos, que foram usados ​​para detectar e observar o status celular. Chen et ai. [102] prepararam uma sonda fluorescente para a detecção de GSH em solução aquosa e células vivas pela introdução de éter dinitrofenílico em 2-(20 -hidroxi-30 -etoxifenil) benzotiazol. A fluorescência da sonda foi extinta devido à forte absorção de elétrons do grupo nitro, mas quando a sonda foi reduzida por GSH, o fluoróforo foi liberado para emitir uma forte fluorescência a 485 nm. Ambos os projetos acima introduzem um forte grupo de absorção de elétrons na estrutura da sonda, e a fluorescência da sonda é extinta ou ressuscitada após a regulação de GSH. Existem também algumas referências para a aplicação deste projeto [103-109].

Todos os anteriores são pequenas sondas fluorescentes moleculares, e sua fraca capacidade e solubilidade direcionada ao tumor limitaram sua aplicação in vivo. Para penetrar eficazmente nos tumores, especialmente naqueles com estroma denso, Niko et al. [110] projetaram uma sonda fluorescente responsiva a GSH na qual o material fluorescente anfifílico NR12D foi automontado e revestido com um polímero DSP contendo ligações dissulfeto. Li et ai. [111] preparou micelas ligando covalentemente o corante fluorescente NIR dimetil-4H-pirano (DCM) com a droga antitumoral gencitabina usando uma ligação dissulfeto como uma ponte para alcançar o posicionamento direcionado e o efeito terapêutico da nanossonda. Zhang et ai. [112] sintetizou uma sonda responsiva a GSH usando o material fluorescente amantadina-naftalimida e a droga anticancerígena camptotecina para obter imagens de fluorescência ativa em células cancerígenas. Lu et ai. [113] usaram carbono mesoporoso oco (HMC) revestido com doxorrubicina e corante infravermelho próximo sensível à redução enxertado (HMC SS-CDPEI) para preparar uma nanossonda para monitorar a liberação de doxorrubicina. Choi et al. [114] projetou e sintetizou uma nanossonda de carbono fluorescente responsiva a GSH. Todas essas sondas se desintegram sob a ação do GSH, e a emissão de fluorescência pode monitorar a liberação do fármaco em tempo real.

8. Projeto de nanoimagem com base nas propriedades fisiológicas do GSH

A tecnologia de nanoimagem é projetar nanopartículas responsivas a GSH nas quais os materiais de nanoimagem são encapsulados nas nanopartículas para imagem de modo duplo e terapia combinada. Li et ai. [115] relataram que o fármaco paclitaxel (PTX) e o hidroxietilamido foram ligados por pontes dissulfeto e, em seguida, o fluoróforo DiR foi encapsulado no núcleo da nanopartícula durante a automontagem, durante a qual a fluorescência do DiR foi extinta. Quando as nanopartículas foram endocitadas por células tumorais, as pontes dissulfeto foram quebradas pelo excesso de GSH, resultando na liberação simultânea de DiR e PTX nas nanopartículas. A fluorescência do DiR se recuperou e pode ser aplicada em imagens fotoacústicas. Yang e outros. [116] sintetizaram uma nanopartícula de copolímero de ácido hialurônico responsivo a GSH (HA) e poli (ε-caprolactona) encapsulada com DOX e óxido de ferro superparamagnético (SPIO). Sob a ação de altos níveis de GSH, as pontes dissulfeto dessas nanopartículas se romperam, liberando DOX e SPIO internos. O SPIO poderia ser utilizado na ressonância magnética, enquanto o DOX era usado na quimioterapia, permitindo a combinação de imagem e quimioterapia. Yang e outros. [117] relataram que derivados anfifílicos de dextrana foram desenvolvidos a partir de polímero de enxerto de dextrano-g-poli-(N-3-carbobenziloxi-L-lisina) ligado por dissulfeto (Dex-g-SS-PZLL) e usados ​​como nanocarreadores teranósticos para quimioterapia e ressonância magnética. Consequentemente, essas nanopartículas sensíveis à redução são nanocarreadores teranósticos promissores para ressonância magnética e quimioterapia.

9. Aplicação de GSH em nanoescala na área de alimentos

O projeto de nanolipossomas GSH modificados com bicamada de quitosana e alginato de sódio foi relatado por Wei et al. [118]. Os resultados de estabilidade de armazenamento e estabilidade gastrointestinal mostraram que os lipossomas modificados com bicamada de quitosana e alginato de sódio não apenas aumentaram a estabilidade de GSH, mas reduziram significativamente a taxa de liberação de GSH no trato gastrointestinal. Portanto, em um sistema complexo de processamento de alimentos, o uso de lipossomas modificados com bicamada de quitosana e alginato de sódio pode evitar a liberação rápida de GSH, aumentar a estabilidade de GSH e, assim, promover a absorção de GSH pelas células gastrointestinais e aumentar o valor nutricional. valor dos alimentos. Este estudo fornece uma base de referência e suporte de dados para a aplicação de nanolipossomas de GSH modificados por alginato de sódio e quitosana no campo de alimentos.

10. Resumo e Perspectivas

Os comprimidos de GSH e as injeções de GSH são amplamente utilizados em clínicas. GSH é um tipo de polipeptídeo, que não existe de forma estável durante o transporte e preservação, o que traz algumas dificuldades parapreservação clínica, transporte e aplicação. Portanto, é muito importante desenvolvernanodrogase tecnologias baseadas nacaracterísticas patológicas da GSHde modo que GSH pode desempenhar um papel muito maior na prática clínica. No entanto, as nanopartículas de GSH são limitadas a experimentos básicos e não têm sido amplamente utilizadas na prática clínica. Tendo em vista os problemas enfrentados pela nanotecnologia em doenças clínicas, é necessário projetar nanopartículas inteligentes com o auxílio da integração interdisciplinar. As nanopartículas ajustam suas funções químicas e biológicasestimulando mudanças estruturais responsivas, de modo a realizar aplicações biomédicas inteligentes, que é uma nova direção de pesquisa interdisciplinar.

da GSH e desenvolver excelentes métodos de design de nanomedicamentos, que fornecem importante significado científico e valor de aplicação para a pesquisa de doenças relacionadas das quais a GSH participa.

Financiamento: Os autores agradecem ao Harbin Medical University Daqing Campus Yu Weihan Outstanding Youth Fund (DQYWH201603) e ao programa de treinamento de pessoal inovador de graduação para jovens da província de Heilongjiang (UNPYSCT-2015036). Fundação Nacional de Ciências Naturais da China (82173153).

Conflitos de Interesse: Os autores declaram não haver conflito de interesse.

Referências

1. Liu, Y.; Hyde, AS; Simpson, MA; Barycki, JJ Emerging Regulatory Paradigms in Glutationa Metabolism. Adv. Res. de Câncer 2014, 122, 69–101.

2. Harington, CR; Mead, TH Síntese de Glutationa. Bioquim. J. 1935, 29, 1602–1611. [CruzRef]

3. Penninckx, MJ; Elskens, MT Metabolismo e Funções da Glutationa em Microorganismos. Adv. Microb. Physiol. 1993, 34, 239–301.

4. Bachhawat, AK; Yadav, S. The Glutationa Cycle: Glutationa Metabolism Beyond the Gamma-Glutamyl Cycle. IUBMB Life 2018, 70, 585–592. [CruzRef]

5. Bachhawat, AK; Kaur, A. Glutationa Degradation. Antióxido. Redox. Sinal. 2017, 27, 1200–1216. [CrossRef] [PubMed]

6. Jana, A.; José, MM; Munan, S.; Sharma, K.; Maiti, KK; Samanta, A. Uma única sonda fluorescente de benzeno para detecção eficiente de formaldeído em células vivas usando glutationa como amplificador. J. Photochem. Fotobiol. B 2021, 214, 112091. [CrossRef] [PubMed]

7. Shuhua, X.; Ziyou, L.; Ling, Y.; Fei, W.; Sun, G. A Role of Fluoride on Free Radical Generation and Oxidative Stress in BV-2 Microglia Cells. Mediat. Inflflamm. 2012, 2012, 102954. [CrossRef] [PubMed]

8. Meister, A. Glutationa, Ascorbato e Proteção Celular. Res. de Câncer 1994, 54, 1969–1975.

9. Rodrigues, C.; Percival, SS Efeitos imunomoduladores da glutationa, derivados do alho e sulfeto de hidrogênio. Nutrients 2019, 11, 295. [CrossRef]

10. Canção, D.; Lin, Z.; Yuan, Y.; Qian, G.; Li, C.; Bao, Y. Equilíbrio de DPEP1 GSH envolvido na resposta ao estresse por cádmio em granola de amêijoa sanguínea Tegillarca. Frente. Physiol. 2018, 9, 964. [CrossRef] [PubMed]

11. Agarwal, P. Avaliação da eficácia antienvelhecimento do antioxidante mestre glutationa. Int. J. Sci. Apl. Básico Res. 2017, 33, 257–265.