Anticorpos Monoclonais como Terapêutica Neurológica Parte 5

7.2. Reações Anafiláticas

As verdadeiras reações anafiláticas requerem o desenvolvimento de anticorpos anti-mAb do isotipo IgE.

Todos sabemos que as reações alérgicas podem causar sintomas desconfortáveis, como dores de cabeça, congestão nasal e coceira. Mas você sabia que as reações alérgicas também podem afetar a nossa memória? Quando o corpo é afetado por uma reação alérgica, as reações químicas que ela produz afetam o cérebro, o que pode causar uma série de efeitos negativos, incluindo problemas de memória.

No entanto, existem algumas medidas que podemos tomar para reduzir o impacto das reações alérgicas na nossa memória. Primeiro, podemos reduzir o impacto das reações alérgicas adotando alguns estilos de vida saudáveis, como praticar exercícios regularmente, manter uma dieta saudável e dormir o suficiente. Estas medidas podem melhorar o nosso sistema imunitário, reduzindo assim a extensão das reações alérgicas e reduzindo assim o seu impacto na nossa memória.

Em segundo lugar, também podemos procurar a ajuda de um médico para aliviar os sintomas das reações alérgicas. O médico pode recomendar alguns medicamentos para aliviar os sintomas, como antipruriginosos, anti-histamínicos e esteróides. Esses medicamentos podem reduzir a resposta do corpo aos alérgenos, reduzindo assim a resposta do cérebro às reações químicas, melhorando assim a nossa memória.

Em resumo, embora as reações alérgicas possam prejudicar a nossa memória, existem algumas medidas positivas que podemos tomar para reduzir os seus efeitos. Ao adotar um estilo de vida saudável e procurar a ajuda de um médico, podemos melhorar a saúde do nosso corpo e do cérebro, melhorando assim a nossa memória. Vamos deixar de lado nossas preocupações, enfrentá-las de forma positiva, manter o bom humor e viver uma vida saudável e feliz. Percebe-se que precisamos melhorar a nossa memória, e Cistanche pode melhorar significativamente a nossa memória porque Cistanche é uma medicina tradicional chinesa com muitos efeitos únicos, um dos quais é melhorar a memória. O efeito do Cistanche vem dos vários ingredientes ativos que contém, incluindo ácido tânico, polissacarídeos, glicosídeos flavonóides, etc.

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De acordo com a Joint Task Force on Practice Parameters, a anafilaxia é definida como"uma reação sistêmica imediata que ocorre quando um indivíduo previamente sensibilizado é reexposto a um alérgeno (2010) [232].

Dado que é necessária a exposição inicial a um antigénio para a produção de IgE, não são esperadas reações anafiláticas durante a primeira perfusão de mAbs, exceto no caso raro de reação cruzada de IgEs pré-existentes com o mAb infundido [233].

As IgEs anti-mAb normalmente medeiam dispneia, aperto no peito, hipotensão, broncoespasmo e urticária. Mesmo mAbs totalmente humanos podem causar reações alérgicas devido à presença de porções de carboidratos em sua cadeia pesada [233].

As reações anafilactóides ou anafilaxia não alergênica são definidas como aquelas reações que se assemelham ao quadro clínico de anafilaxia, mas não são mediadas por IgE. Em vez disso, ocorrem através de uma mediadase direta não imune de mediadores de mastócitos e/ou basófilos ou resultam da ativação direta do complemento [234,235].

A pseudoalergia relacionada à ativação do complemento (CARPA) é uma forma de reação anafilactóide, resultante da ativação do sistema complemento e liberação de anafilatoxinas C3a, C5a e C5b-9, que desencadeiam a desgranulação de mastócitos e basófilos. O rituximab e o infliximab estão entre os mAbs que podem causar CARPA [236,237].

7.3. Síndrome de liberação de citocinas (SRC)

A síndrome de liberação de citocinas (SRC) é uma resposta inflamatória sistêmica associada a certas infecções e medicamentos. Ao contrário das reações de hipersensibilidade imunomediadas, o desenvolvimento da síndrome de liberação de citocinas (SRC) depende em grande parte da carga celular e do tipo de célula alvo do mAb, e não de suas propriedades alergênicas [238].

Os MAbs que ativam as células T têm maior probabilidade de causar SRC, que ocorre quando grandes quantidades de citocinas pró-inflamatórias são liberadas pelos glóbulos brancos ativados, incluindo células B, células T, células natural killer, macrófagos, células dendríticas e monócitos (239).

Pode ter uma apresentação amplamente variada, desde sintomas ligeiros semelhantes aos da gripe até uma resposta inflamatória grave com risco de vida com choque circulatório, fuga vascular, coagulação intravascular disseminada, síndrome de extravasamento capilar, síndrome semelhante à hemofagocítica linfo-histiocitose e falência de múltiplos órgãos [239 ].

A SRC grave pode estar associada a citopenias, creatinina e enzimas hepáticas elevadas, coagulação perturbada e parâmetros inflamatórios, como taxa de sedimentação elevada de eritrócitos (SRE) e proteína C reativa (PCR) [240].

Em muitos aspectos, a SRC pode ser considerada uma forma extrema de reação à infusão, embora a SRC possa demorar dias ou até semanas após a infusão. Foram descritas SRC graves com risco de vida para mAbs utilizados para tratar malignidades hematológicas, como rituximab e alemtuzumab, que também são indicados como DMTs para esclerose múltipla [241].

Protocolos de infusão profilática como no caso de rituximabe, ocrelizumabe e alemtuzumabe incluem corticosteroides com o objetivo de prevenir ou minimizar a RSC.

7.4. Imunogenicidade e neutralização de MAb

Os Mabs às vezes são reconhecidos como alogênicos e anticorpos antidrogas (ADA) são formados contra eles. A formação de ADA pode levar à neutralização do mAb, eliminação rápida e perda de eficácia, reações alérgicas e aumento do custo do tratamento.

Quanto mais imunogênicos os mAbs, maior a probabilidade de formação de ADAs, o que explica por que os ADAs têm maior probabilidade de se formar contra mAbs quiméricos do que contra mAbs humanos, incluindo infliximabe e adalimumabe (242).

Apesar da maior semelhança dos mAbs humanizados com os mAbs homólogos, estas proteínas mantêm potencial imunogenicidade especialmente quando utilizadas como monoterapia.

No caso do mAb anti-CD49d natalizumab, foram identificados ADAs em até 9% dos pacientes com EM, dos quais em 6% a presença de ADAs era permanente [58].

Pacientes com ADAs frequentemente apresentam recaídas repentinas, o natalizumabe livre não é mais detectável e seu antígeno alvo (CD49d) torna-se regulado positivamente [59,60].

As evidências sugerem que títulos elevados de ADAs contra o natalizumabe são altamente indicativos de imunização antinatalizumabi permanente, enquanto níveis baixos são transitórios [37,38,61,62].

Por outro lado, no caso do alemtuzumab, 29% dos pacientes no CARE-MS I/II desenvolveram anticorpos anti-alemtuzumab séricos após 1 ano, sem evidência de perda de eficácia [11,12].

Da mesma forma, nos ensaios clínicos de erenumabe, um mAb humano anti-receptor de CGRP, 2–8% dos pacientes desenvolveram ADAs, mas apenas uma pequena porcentagem de pacientes apresentou anticorpos neutralizantes anti-erenumabe e sua presença não foi associada à redução da eficácia ou ao aumento da incidência. de eventos adversos [35,37–39].

Da mesma forma, em ensaios clínicos do peptídeo antiCGRP mAb galcanezumabe, ADAs foram detectados em 2,6-12,4% dos pacientes e seu título não afetou as concentrações de galcanezumabe, as concentrações de peptídeos relacionados ao gene da calcitonina ou a eficácia do galcanezumabe (48).

Os neurologistas devem estar cientes da possibilidade de desenvolvimento de ADAs, que em alguns casos podem explicar a falha do tratamento ou o avanço da doença.

7.5. Infecções Oportunistas

MAbs que afetam a função imunológica ao esgotar as populações celulares (por exemplo, alemtuzumab, rituximab, ocrelizumab) ou ao bloquear a migração de células imunitárias através de barreiras endoteliais (por exemplo, natalizumab) têm sido associados à ocorrência de infecções oportunistas.

O desenvolvimento de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) devido à infecção por JCV em 3 pacientes com EM em um ensaio de fase III com natalizumabe levou à sua retirada do mercado, a ser relançado em junho de 2006 com a ressalva de que seria usado como monoterapia em pacientes com formas recidivantes de EM [56.243].

O risco geral de desenvolver LMP parece aumentar com a presença de anticorpos anti-JCV, a duração da terapia (especialmente acima de 2 anos) e o uso prévio de imunossupressores e varia de 0,07 por 1.000 casos de JCV (-) pacientes para 10 por 1.000 em pacientes com JCV (+) expostos ao natalizumabe por mais de 61 meses [244].

A dosagem de intervalo estendido de natalizumabe para aproximadamente a cada 6 semanas, em vez do aprovado a cada 4 semanas, pode ser uma estratégia de redução de risco que reduz o risco de LMP, com evidências de manutenção da eficácia clínica [63].

A LMP também foi relatada com outros mAbs, incluindo rituximab e ocrelizumab [70,245]. O tratamento com natalizumab também foi associado à meningite criptocócica e à reativação da tuberculose latente [64,65].

Também foram notificados casos de reativação de tuberculose latente com tratamento com alemtuzumab em doentes com EM e, portanto, recomenda-se o rastreio da tuberculose antes do tratamento [48].

Além disso, infecções por Pasteurela, infecções por espiroquetas, candidíase esofágica, nocardiose cerebral, meningite por Listeria, pneumonia por Pneumocystis e reactivação do vírus varicela-zoster (VZV) também foram notificadas em doentes com EM com alemtuzumabina [246–250].

Tanto o alemtuzumabe quanto o ocrelizumabe foram associados a um aumento estatisticamente significativo no risco geral de infecção, principalmente de gravidade leve ou moderada, enquanto as infecções não aumentaram a um grau estatisticamente significativo nos ensaios clínicos com natalizumabe [56,66].

7.6. Malignidades

Um papel fundamental da resposta imune adaptativa é combater o desenvolvimento do câncer. No entanto, o efeito dos mAbs com ação imunocomprometida ou imunossupressora na probabilidade de desenvolvimento de malignidades é menos que claro.

Em seu estudo de fase III no ocrelizumab de EM progressiva primária, um mAb anti-CD20, depletor de células B, relatou 11 casos de malignidade no braço de tratamento ativo, dos quais quatro eram adenocarcinomas de mama [69].

Embora os números não apoiem um aumento estatístico da incidência de cancro da mama, o Resumo das Características do Medicamento (RCM) reconhece que esta possibilidade não pode ser negligenciada e é aconselhável que as mulheres que tomam ocrelizumab sigam o rastreio padrão do cancro da mama de acordo com as directrizes locais [71]. Curiosamente, num estudo observacional aberto de rituximab, outros mAbs anti-CD20 em doentes com artrite reumatóide seguidos durante 9,5 anos, não houve aumento da incidência de cancro [106].

Apesar das incertezas relativamente ao risco potencial de carcinogenicidade associado aos mAbs imunocomprometedores utilizados em neurologia, o que justifica uma avaliação mais aprofundada, a relação benefício-risco global na indicação aprovada provavelmente não é significativamente afetada.

7.7. Autoimunidade Secundária

Mabs direcionados a epítopos relacionados ao sistema imunológico também foram associados à ocorrência de vários distúrbios autoimunes. A doença imunológica secundária SeconA dirigida principalmente contra o sistema nervoso central, o fígado e a pele resultou na retirada do daclizumab em 2018.

Estas ocorreram principalmente na forma de lesões cutâneas eczematosas, mas também erupção cutânea associada à eosinofilia e envolvimento de órgãos (síndrome DRESS), hepatite fulminante, autoimunevasculite e encefalite com autoanticorpos anti-NMDA e anti-GFAP [24–26].

É tentador associar o direcionamento do receptor CD25 presente também nas células T reguladoras CD4+CD25+FoxP3+ e sua consequente diminuição com a ocorrência das condições autoimunes acima sob tratamento com daclizumabe [27,251 ].

No entanto, entre os mAbs utilizados em neurologia, a autoimunidade secundária é mais comumente encontrada com o alemtuzumabe. Ao longo de um seguimento de até 10 anos, quase metade dos doentes com EM tratados com alemtuzumab desenvolveram alguma doença autoimune [252,253].

O órgão mais frequentemente afetado foi a tiróide, com até 29% dos doentes a desenvolver tiroidite [254], seguida de púrpura trombopénica idiopática (PTI) [255] e síndrome de Goodpasture com autoanticorpos contra a membrana basal glomerular [256].

Muitas outras condições autoimunes foram relatadas com alemtuzumabe, incluindo, entre outras, neutropenia imunomediada e anemia hemolítica autoimune [257], diabetes mellitus tipo 1 [258], doença de Still [259], miosite [260] e alopecia areatauniversalis [261].

Embora a maioria das doenças autoimunes associadas ao alemtuzumab sejam mediadas por autoanticorpos, algumas outras, como o vitiligo relacionado com o alemtuzumab, são mediadas por células T [262]. Ainda não está claro como o alemtuzumabe desencadeia doenças autoimunes.

Após a depleção inicial, os linfócitos CD52+ T e B de diferentes especificidades clonais reconstituem gradualmente o sistema imunológico adaptativo, com os linfócitos B exibindo uma reconstituição mais rápida e uma resposta excessiva, o que pode explicar a autoimunidade mediada por autoanticorpos.

Além disso, há evidências do papel da interleucina IL-21 na condução da proliferação de células T de memória efetoras oligoclonais cronicamente ativadas na autoimunidade após o bevacizumab [263].

Além disso, num ensaio de fase II, descobriu-se que o infliximab exacerba a esclerose múltipla, levando a uma paralisação do seu desenvolvimento clínico para a EM [182] e a doença desmielinizante do SNC é uma complicação potencial reconhecida da utilização de agentes anti-TNF para o tratamento de doenças reumáticas e inflamatórias intestinais. [264.265].

7.8. Resumo de Segurança

As reações adversas relacionadas ao mAb podem ser previsíveis até certo ponto pela especificidade do alvo e mecanismo de ação, mas em muitos casos, as reações adversas relacionadas ao mAb permanecem imprevisíveis (por exemplo, natalizumabe associado à hepatotoxicidade) [67].

A ocorrência de eventos adversos associados temporalmente e/ou mecanicamente à administração do tratamento e sua evolução após a descontinuação do tratamento devem levantar a suspeita de uma possível reação adversa ao medicamento.

O programa de desenvolvimento clínico e a monitorização da farmacovigilância pós-comercialização são os únicos garantes da segurança. É necessária a experiência dos neurologistas no uso e implementação de estratégias de mitigação de risco de mAbs e vigilância.

8. Comentários finais

A utilização de mAbs na terapêutica neurológica está a expandir-se rapidamente. Muitos outros mAbs estão em diferentes estágios de desenvolvimento, sugerindo que seu uso provavelmente se espalhará ainda mais nos próximos anos. Avanços na decifração dos mecanismos moleculares das doenças neurológicas impulsionam a identificação de novos alvos terapêuticos plausíveis.

Os MAbs são caracterizados por uma excelente especificidade de alvo, juntamente com diversas opções de diferentes mecanismos de ação fornecidos pelas tecnologias contemporâneas de engenharia molecular.

Esses recursos tornam os mAbs ferramentas de precisão com potencial ilimitado para atuar em alvos patogenéticos chave identificados. As indicações neurológicas de mAbs não estão mais restritas a alvos imunológicos.

Os MAbs têm agora um papel fundamental no tratamento profilático da enxaqueca e estão sendo desenvolvidos como tratamentos modificadores da doença para condições neurodegenerativas, como as doenças de Alzheimer e Parkinson.

Torna-se imperativo que os neurologistas adquiram um conhecimento profundo das suas indicações, potenciais efeitos secundários e estratégias para minimizar os riscos associados aos mAb.

Contribuições dos autores: Todos os autores contribuíram para a concepção e design do manuscrito.

PG:Pesquisa bibliográfica e preparação de rascunhos originais. MP: pesquisa bibliográfica, preparação de figuras e tabelas, revisão e edição do manuscrito. VS: pesquisa bibliográfica, revisão e edição do manuscrito. DDM: revisão e edição do manuscrito.

DP: pesquisa bibliográfica, redação do manuscrito, revisão e edição. Todos os autores comentaram versões anteriores do manuscrito. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.

Financiamento: Esta pesquisa não recebeu financiamento externo. Nenhuma fonte de financiamento teve qualquer papel na escolha do tema, preparação, redação ou publicação deste artigo.

Conflitos de interesse: Os autores confirmam que o conteúdo deste artigo não apresenta conflitos de interesse. PG e MP não relatam divulgações. VS é funcionário da Sanofi, França.

No entanto, o trabalho foi conduzido durante meu emprego anterior como consultor independente.

Qualquer opinião expressa não representa a visão da SanofSanofi. DM recebeu consultoria, palestras e bolsas de viagem da Allergan, Amgen, Bayer, Biogen, Cefaly, Genesis Pharma, GlaxoSmithKline, ElectroCore, Eli Lilly, Merck-Serono, Merz, Mylan, Novartis, Roche, Sanofi-Genzyme, Specifar e Teva.

DP recebeu consultoria, palestras e bolsas de viagem da Bayer, Genesis Pharma, Merck, Mylan, Novartis, Roche, Sanofi-Aventis, Specifar e Teva.

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