Mecanismos moleculares e biomarcadores associados à LRA induzida por quimioterapia Ⅱ

NOVA FORMULAÇÃO HERBAL PARALESÃO RENAL AGUDA (LRA)

1. Introdução

Lesão renal aguda (LRA) is a life-threatening condition with increasing incidence worldwide [1]. It is characterized by a rapid and transient decrease in kidney function, measured as an increase in serum creatinine (sCr) and a reduction in the glomerular filtration rate (GFR) and urine output [1]. AKI is part of an assortment of conditions, defined as acute kidney diseases (AKD) [1]. AKD can occur after an AKI event has ended, but where the deterioration in kidney dysfunction and structural damage persist or when kidney dysfunction evolves slowly without a rapid AKI onset [1]. AKD lasting for >3 meses é referido como doença renal crônica (DRC) [2]. Aproximadamente 20% a 50% de todos os pacientes internados na unidade de terapia intensiva (UTI) desenvolvem LRA [3]. No contexto do tratamento do câncer, medicamentos quimioterápicos antigos e novos costumam causar nefrotoxicidade associada à quimioterapia [4,5]; consequentemente, até 17,5% dos pacientes com câncer desenvolvem LRA, o que afeta negativamente a sobrevida do paciente [6]. Além disso, a longo prazo, esses eventos de LRA estão associados à progressão da DRC, complicações cardiovasculares e mortalidade [7].

Uma característica patológica comum da LRA é uma lesão nas células epiteliais tubulares (TEC), dano endotelial e acúmulo de células inflamatórias [1]. No entanto, a compreensão incompleta da fisiopatologia e dos mecanismos moleculares associados à nefrotoxicidade relacionada à quimioterapia que resulta em LRA tem dificultado a identificação de biomarcadores eficazes para a estratificação dos pacientes. Como a LRA relacionada à quimioterapia pode afetar a biodisponibilidade de muitos medicamentos quimioterápicos, levando potencialmente a tratamentos abaixo do ideal, a identificação de perfis de biomarcadores preditivos da gravidade e do resultado da LRA é agora mais urgente do que nunca. Embora marcadores diagnósticos de rotina, como CrS e débito urinário, meçam a perda da função renal após uma LRA, eles não identificam as alterações fisiopatológicas anteriores, como lesão tubular. Numerosos biomarcadores urinários estão em uso ou foram propostos como indicadores de lesão renal [8]. A identificação de pacientes com alto risco de desenvolver LRA, juntamente com a consciência da potencial nefrotoxicidade do medicamento, o reconhecimento precoce e o manejo da LRA incipiente, são vitais para reduzir os casos de LRA estabelecida. Nesta revisão, pretendemos (1) fornecer uma visão geral dos mecanismos envolvidos na LRA associada à quimioterapia; (2) discutir os biomarcadores atualmente disponíveis e propor biomarcadores adicionais para detecção precoce de LRA, e (3) aumentar a conscientização sobre LRA induzida por quimioterapia e promover a colaboração entre nefrologistas, oncologistas e especialistas em terapia intensiva para o reconhecimento precoce de LRA e manejo eficaz de pacientes oncológicos.

2. Epidemiologia

De acordo com as tendências de incidência, prevalência e mortalidade, a epidemiologia do câncer em todo o mundo está mudando dramaticamente [9,10]. Apesar do impacto do sobrediagnóstico do cancro na estimativa correta do impacto real do cancro na sobrevivência dos pacientes [11], o cancro será provavelmente a principal causa de morte nas próximas décadas [9,10]. No entanto, o desenvolvimento de novos medicamentos contra o cancro continua a melhorar as taxas de sobrevivência ao cancro em países de elevado rendimento [11]. A nefrotoxicidade da quimioterapia está associada a manifestações renais significativas, incluindo IRA, progressão para DRC, proteinúria, síndrome nefrótica e distúrbios eletrolíticos [9]. Assim, a interação entre o tratamento do câncer e a saúde renal é complexa. Embora os pacientes com câncer sejam uma população com alto risco de desenvolver IRA como resultado de seus regimes de tratamento do câncer, os efeitos físicos e psicossociais associados à sobrevivência ao câncer podem tornar o diagnóstico subsequente de DRC um problema de saúde difícil de resolver [12].

Nos últimos anos, muitas iniciativas forneceram definições operacionais de LRA, todas baseadas na medição da CrS e do débito urinário (Tabela 1). A LRA pode complicar o curso da doença e está associada ao aumento da mortalidade em pacientes com câncer [6]. Num estudo de base populacional com 163.071 pacientes submetidos a tratamento sistêmico para câncer em Ontário, a incidência cumulativa geral de LRA foi de 9,3% [13]. Estudo semelhante realizado na China demonstrou incidência de 7,5%, com maior prevalência entre pacientes hospitalizados [14]. O estudo mais extenso até o momento, contabilizando 1,2 milhão de pacientes na Dinamarca acompanhados de 1999 a 2006, revelou um risco de LRA em 1-anos de 17,5% [15]. Assim, os fatores de risco para LRA, DRA e progressão para DRC devem ser cuidadosamente avaliados [6].

O número de pacientes com câncer admitidos na UTI aumentou gradualmente nas últimas décadas [16,17]. Um recente estudo observacional multicêntrico mostrou que 15% dos pacientes internados em UTI europeias têm câncer, sendo os tumores sólidos mais comuns que o câncer hematológico (85% vs. 15%, respectivamente) [18]. A LRA é uma complicação grave e frequente durante doenças críticas, variando de 54% [19] a 70% [20,21], e é particularmente comum em pacientes com câncer hematológico ou mieloma múltiplo [18,22]. Notavelmente, na maioria dos casos, a LRA já está presente na admissão na UTI, em vez de adquirida na UTI [21]. No entanto, os relatórios variam dependendo dos critérios usados ​​para definir LRA [23]. Além disso, o diagnóstico e o estadiamento da LRA em pacientes críticos devem considerar que as concentrações de CrS podem estar artificialmente baixas devido à caquexia e à perda de massa muscular, embora a LRA já esteja presente.

3. Fatores de Risco

Estudos epidemiológicos destacaram fatores de risco comuns para LRA, também rastreáveis ​​na população em geral, e fatores de risco específicos relacionados ao tumor. No câncer avançado, a DRC subjacente e o diabetes estão associados a um risco aumentado de LRA [13], juntamente com obstrução do trato urinário [14]. Além disso, a depleção de volume, devido à perda de líquidos ou confinamento no terceiro espaço, uma condição comum em pacientes idosos, pode ser facilmente identificada como um dos fatores de risco mais comuns para LRA [29]. Outros medicamentos, quando administrados concomitantemente com certos medicamentos contra o câncer, como diuréticos, inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) ou inibidores da bomba de prótons, estão associados ao aumento da toxicidade. Fatores de risco específicos do tumor são geralmente uma marca registrada de certos tumores [30,31]. As malignidades hematológicas que complicam a IRA podem ser devidas à nefropatia de cadeias leves no mieloma múltiplo ou à síndrome de lise tumoral após o início da quimioterapia em pacientes com linfomas ou leucemias de alto grau [30,31]. Metástases renais de tumores sólidos não são incomuns; o comprometimento funcional dos rins geralmente requer metástases para ambos os rins. Esta condição ocorre principalmente com malignidades hematológicas de rápido crescimento, como linfoma ou leucemia aguda [32]. A microangiopatia trombótica pode estar associada ao câncer primário ou, mais provavelmente, a regimes terapêuticos, como gencitabina ou inibidores do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) (como o bevacizumabe) [33]. A obstrução do trato urinário deve ser considerada como causa de LRA em pacientes com câncer, especialmente aqueles com doenças malignas da bexiga, próstata, útero ou colo do útero [34]. A obstrução intratubular pode ser causada por cristais compostos de ácido úrico, xantina, hipoxantina ou fosfato de cálcio [35]. É digno de nota que o próprio metabolismo do fosfato é desregulado durante a IRA, e a hiperfosfatemia pode estar presente como resultado da redução da excreção renal juntamente com o aumento dos níveis do fator de crescimento de fibroblastos 23 (FGF-23) [36,37]. FGF-23 é um modulador crucial do metabolismo do cálcio e do fosfato. In vitro, o FGF-23 é superexpresso em células semelhantes a osteoblastos expostas a quimioterápicos [38], embora tenha sido estabelecido que o FGF-23 pode ser regulado positivamente em alguns tipos de câncer [39]. Juntos, esses dados indicam uma interação entre FGF-23, IRA e administração de quimioterapia que deve ser investigada mais detalhadamente. A obstrução extrarrenal pode ser causada por uma ampla gama de doenças malignas e pode indicar doença metastática [40]. O diagnóstico geralmente é estabelecido por estudos de imagem que normalmente mostram hidronefrose [41]. Ao lidar com pacientes oncológicos, os fatores de risco específicos do tumor, juntamente com os fatores de risco comuns, aumentam significativamente o risco de LRA. Na verdade, esses pacientes deveriam receber atenção adicional para reduzir a carga de LRA e DRC.

In critically ill patients with cancer, sepsis, metabolic disturbances (e.g., hypercalcemia and hyperuricemia), and the nephrotoxic effects of anticancer and supportive therapies are common triggers of AKI [18,42,43]. Older age (>65 anos), sexo feminino e processos de doença coexistentes, incluindo DRC, doença renal diabética, depleção de volume (por exemplo, devido a vômito ou diarreia) ou hipoperfusão renal (por exemplo, devido a cardiomiopatia, cirrose ou síndrome nefrótica), predispõem desses pacientes ao potencial desenvolvimento de LRA [44]. A associação entre LRA e terapias anticâncer parece particularmente relevante no ambiente de cuidados intensivos [45]. A quimioterapia hipertérmica é uma estratégia valiosa para pacientes com carcinomatose [46]. A maioria dos pacientes cirúrgicos tratados com cirurgia citorredutora e quimioterapia intraperitoneal hipertérmica são internados na UTI e freqüentemente desenvolvem LRA grave [46,47]. Os inibidores do ponto de verificação imunológico (ICPi), que são um dos tratamentos anticâncer mais frequentemente prescritos atualmente [48], estão associados a um espectro único de eventos adversos relacionados ao sistema imunológico que afetam vários órgãos, incluindo os rins [49]. A toxicidade renal direta desses medicamentos pode ter consequências graves e levar à internação na UTI. Coletivamente, uma melhor compreensão dos mecanismos ligados à LRA relacionada à quimioterapia poderia potencialmente ajudar na identificação de biomarcadores mais específicos e sensíveis.

4. Mecanismos e Manifestações Clínicas

A LRA pode afetar as diferentes porções do néfron, nomeadamente os túbulos e os glomérulos, bem como o interstício e a vasculatura [50]. A necrose tubular aguda (NTA) resulta de lesão direta nos túbulos e é uma das manifestações comuns da LRA nefrotóxica [50]. ATN é um processo dinâmico que envolve diferentes formas de necrose regulada, resultando na sincronização da morte celular tubular ao longo de todo o túbulo [51,52]. O TEC necrótico libera moléculas pró-inflamatórias que ativam as células imunes residentes no interstício, que, por sua vez, promovem ainda mais a necrose tubular em um círculo vicioso [53]. Após a LRA, a recuperação funcional ocorre através de dois mecanismos principais: (1) expansão clonal de um subconjunto de TEC (denominado células progenitoras) dotado de capacidade regenerativa para substituir TEC perdido [54] e (2) poliploidização de TEC diferenciado [54]. Do ponto de vista evolutivo, a poliploidização parece ser mais provavelmente desenvolvida para sustentar uma recuperação funcional temporária do rim que não é acompanhada por uma recuperação estrutural (que deveria ser sustentada por células progenitoras). Quando o dano estrutural é prolongado, a LRA pode progredir para DRA [1].

Como uma análise abrangente de todos os mecanismos de LRA associados ao câncer está além do escopo desta revisão, focaremos especificamente nos medicamentos que afetam diretamente os túbulos. A quimioterapia citotóxica, os agentes direcionados e a ICPi são responsáveis ​​por vários casos de LRA em pacientes que recebem esses tratamentos. A nefrotoxicidade é mais frequentemente observada com agentes citotóxicos, provavelmente devido aos seus mecanismos de ação inespecíficos [44]. Muitos dos mecanismos de nefrotoxicidade relacionados com os medicamentos não estão bem definidos, tornando difícil o desenvolvimento de estratégias específicas para prevenir ou minimizar a sua ocorrência. Além disso, muitas vezes há falta de padronização para ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal pré-existente [5]. Os mecanismos de nefrotoxicidade estão resumidos nas Figuras 1 e 2 e na Tabela 2 e descritos nas seções seguintes. Agentes citotóxicos. Existem muitas classes diferentes de agentes nefrotóxicos empregados para o tratamento do câncer, compreendendo, mas não limitados a, agentes alquilantes, antimetabólitos, agentes de microtúbulos a qualquer momento, antibióticos, inibidores de proteassoma e agentes de platina. Entre estes, o mais utilizado (sendo prescrito em quase 50% de todas as quimioterapias tumorais [55]) é a cisplatina, um medicamento de platina. A nefrotoxicidade da cisplatina pode estar associada a uma manifestação clínica multiforme [56]. A avaliação funcional renal em tempo apropriado pode ajudar a diagnosticar LRA associada à cisplatina, uma vez que a exposição normalmente exerce um aumento lento na CrS cinco a sete dias após a administração [56]. LRA grave que requer terapia de substituição renal (TRS) é incomum. A hipomagnesemia, uma característica típica da toxicidade da cisplatina, é causada pela perda urinária de magnésio e está relacionada à dose [57,58].

Figura 1. Nefrotoxicidade induzida por quimioterapia. (A) A coloração com hematoxilina e eosina mostra dano tubular em uma biópsia renal de um paciente após tratamento com um coquetel de cisplatina, carboplatina, etoposídeo, ciclofosfamida e vincristina. (B – D) Maior ampliação da biópsia é mostrada em (A). Os círculos pretos indicam cilindros tubulares distais. Círculos brancos indicam detritos celulares luminais.*indica lesão do túbulo proximal.◦indica atipia nuclear regenerativa. As setas indicam cariomegalia. Barras100µm.

A nefrotoxicidade induzida pela cisplatina está associada ao estresse oxidativo e à inflamação [59-61]; no entanto, os mecanismos precisos de ação da droga permanecem um tanto obscuros [59,62. No entanto, seu principal efeito citotóxico relatado é mediado por sua interação com o DNA, o que leva a danos no DNA e à indução de apoptose (63). Células tratadas terminalmente diferentes, como TEC, devem lidar com o acúmulo de danos ao longo da vida [64]. É importante ressaltar que o dano ao DNA desencadeado pela cisplatina e a resposta ao dano ao DNA associada (DDR) é um importante mecanismo patogênico da LRA após o tratamento com cisplatina [65]. A ativação da DDR pode levar à parada do ciclo celular [66–68] ou, na presença de lesão grave, à morte celular. No entanto, não apenas a interrupção do ciclo celular, mas também a poliploidia, demonstrou recentemente proteger contra a morte celular induzida por danos no DNA [64]. Foi relatado que o tratamento com cisplatina em humanos e roedores causa cariomegalia nos túbulos renais [69–71], o que pode indicar a presença de TEC poliplóide. Na verdade, a cariomegalia dos túbulos renais não se desenvolve imediatamente, exigindo em vez disso ciclos sucessivos de divisão nuclear para aumentar o conteúdo da ploidia para um tamanho reconhecível [72,73], provavelmente explicando por que esta característica é frequentemente ignorada.

Outro agente nefrotóxico comumente utilizado é a ifosfamida, um agente alquilante. Sua nefrotoxicidade é particularmente relevante considerando que é observada principalmente em pacientes pediátricos [74,75]. Trinta por cento das crianças tratadas com ifosfamida desenvolverão consequentemente DRC [76]. No entanto, a prevalência relatada de nefrotoxicidade varia de 15% a 60% [77,78]. Clinicamente, a LRA associada à ifosfamida é caracterizada por disfunção tubular [75]. A ifosfamida afeta principalmente o segmento S3 do túbulo proximal e/ou o néfron distal, resultando na síndrome de Fanconi. Esta síndrome é caracterizada por reabsorção inadequada nos túbulos renais proximais, com glicosúria rastreável, aminoacidúria, proteinúria tubular, diminuição da reabsorção de fosfato e acidose tubular renal tipo 1 (distal) ou tipo 2 (proximal), ou mesmo diabetes insípido nefrogênico [75] . Um fator de risco específico para nefrotoxicidade da ifosfamida é a dose cumulativa do medicamento [79,80]. Dois medicamentos com propriedades antioxidantes – mesna e N-acetilcisteína (NAC) – são atualmente utilizados para limitar os seus efeitos tóxicos, embora a sua eficácia não tenha sido testada em ensaios clínicos [74,77,79,81]. Considerando a longa esperança de vida das crianças e jovens adultos que sobrevivem ao cancro, a nefrotoxicidade relacionada com os medicamentos e as suas consequências duradouras representam um problema crucial não resolvido na medicina. Entre os numerosos efeitos colaterais associados aos seus metabólitos [82–84], a ifosfamida reage com moléculas de DNA para formar ligações cruzadas intra e entre cadeias, causando a quebra da cadeia de DNA [85]. Curiosamente, a ifosfamida também tem sido associada à nefropatia cário-omegálica, sugerindo ainda uma associação interessante entre danos no DNA, IRA e aumento da ploidia [86–88]. Medicamentos anti-infecciosos, como vancomicina, gentamicina e anfotericina B, também são as principais causas de nefrotoxicidade induzida por medicamentos [89–91]. Os seus mecanismos de ação não são bem compreendidos, mas o seu alvo principal são, em todos os casos, as células tubulares proximais, onde causam stress oxidativo [89-91], um desencadeador bem reconhecido de danos no ADN [92]. Finalmente, uma manifestação nefrotóxica de muitos agentes citotóxicos é a rabdomiólise [93–95], que é conhecida por causar LRA nefrotóxica [96]. É importante ressaltar que mostramos recentemente que a rabdomiólise desencadeia poliploidia TEC em resposta a danos (54).

Coletivamente, a presença de cariomegalia tubular e poliploidia em resposta à LRA pode desempenhar um papel importante na patogênese da nefrotoxicidade, pelo menos para alguns medicamentos anticâncer.

Inibidores de checkpoint imunológico (ICPi). Os inibidores do ponto de verificação imunológico (ICPi) são uma classe importante de medicamentos contra o câncer capazes de melhorar o prognóstico em vários tipos de câncer. Esses anticorpos monoclonais humanizados têm como alvo receptores inibitórios (CTLA-4, PD-1, LAG-3, TIM-3) e ligantes (PD-L1) expressos em linfócitos T, antígeno- apresentando células e células tumorais, provocando uma resposta antitumoral ao estimular o sistema imunológico [97–99]. Foi demonstrado que o direcionamento de pontos de verificação de ativação de células imunológicas é a abordagem mais eficaz para ativar respostas imunes antitumorais. A combinação de bloqueadores CTLA-4 e PD-1 aumenta as taxas de resposta em pacientes, e ipilimumabe (anti-CTLA-4) mais nivolumabe (anti-PD-1) em combinação são particularmente eficazes em diferentes tipos de câncer, como aqueles que afetam os rins [100].

No entanto, os pacientes tratados com ICPi também estão sujeitos a “eventos adversos relacionados ao sistema imunológico (IRAEs)”, que são comuns e podem afetar qualquer órgão, incluindo pulmão, fígado, pele e rim [101]. Dados recentes mostram diferenças nas características do IRAE causadas por diferentes ICPi, e os efeitos específicos dos órgãos permanecem inexplicáveis ​​[102]. A LRA induzida por ICPi está sendo observada com frequência crescente em pacientes. No maior estudo retrospectivo disponível, a LRA ocorreu em um tempo médio de 16 semanas (IQR 8–32) após o início do ICPi [49]. Quando uma biópsia renal foi realizada, a lesão típica associada à LRA foi a nefrite tubulointersticial aguda (ATIN) [49]. Assim, é provável que os nefrologistas sejam cada vez mais encarregados de diagnosticar e tratar a LRA após a administração da ICPi [103]. Consequentemente, um número crescente de relatos de casos descreveu complicações renais e IRA associadas ao uso de ipilimumab e/ou nivolumab [103,104]. Os primeiros casos notificados de LRA associados ao nivolumab foram descritos em 2016 [105] e foram associados ao ATIN. Esta associação levantou a possibilidade de que a terapia com nivolumabe possa liberar a supressão da imunidade das células T que normalmente permite a tolerância renal a medicamentos conhecidos por estarem associados à ATIN [105,106]. Além disso, foi demonstrado que camundongos knockout para PD-1 desenvolvem glomerulonefrite espontaneamente [107,108], sugerindo que a terapia com inibidores de PD-1 pode levar a uma variante autoimune da nefrite intersticial. Embora muito pouco tenha sido relatado sobre a fisiopatologia da LRA associada ao nivolumabe e ao ipilimumabe, a LRA aparece como um início tardio após a exposição ao ICPi [103]. Isto contrasta fortemente com a LRA induzida por citotóxicos, que é bastante imediata. Além disso, a LRA induzida por ICPi apresenta muitas características de doenças autoimunes, em vez de nefrotoxicidade direta relacionada a medicamentos, provavelmente explicando o início tardio da LRA nesses pacientes. No entanto, os mecanismos subjacentes à lesão renal são em grande parte desconhecidos (e excelentemente revistos aqui [98]) e merecem uma investigação mais aprofundada. No entanto, um artigo recente relatou dois casos de LRA em pacientes em tratamento com nivolumabe, caracterizados pela presença de TEC cariomegálico, potencialmente indicando poliploidia do TEC. É digno de nota que a maioria das células epiteliais tubulares aumentadas foram positivas para Ki-67, um marcador de ativação do ciclo celular (109). Ki -67 não consegue distinguir células que passam por ciclos celulares mitóticos ou alternativos, mas indica a entrada no ciclo celular (109). Isto pode indicar que os TEC cariomegálicos são células poliplóides que passam por múltiplos ciclos de poliploidização [109,110].

Agentes direcionados. Agentes direcionados molecularmente são compostos que têm como alvo moléculas específicas envolvidas no crescimento e disseminação de células cancerígenas (111). No que diz respeito aos agentes citotóxicos, acredita-se que os agentes direcionados tenham menos efeitos colaterais e causem menos danos às células não cancerosas. Os inibidores do receptor do fator de crescimento epidérmico (inibidores do EGFR) são amplamente utilizados para tratar vários tipos de câncer, como câncer de pulmão de células não pequenas, mama, cabeça e pescoço e câncer de pâncreas [112]. O receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) é uma proteína transmembrana com atividade intrínseca de tirosina quinase que pode ser ativada por vários ligantes, modulando a diferenciação, proliferação e sobrevivência celular através das vias de sinalização EGFR-ERK e EGFR-PI3K-Akt [113,114]. O bloqueio do EGFR pode resultar em IRA, síndrome nefrótica e glomerulonefrite proliferativa [115,116]. A patogênese exata dos distúrbios renais associados aos inibidores de EGFR não é clara [112]. No entanto, deve-se notar que o EGFR é amplamente expresso em rins de mamíferos [117]. A este respeito, a análise funcional realizada in vivo mostrou que o tratamento com um inibidor da tirosina quinase EGFR (erlotinib, um agente anticancerígeno comummente utilizado [118]) atrasou a recuperação da função renal após LRA [114]. Em contraste, a ativação do EGFR acelerou o reparo renal [114]. De fato, camundongos knock-out tubulares proximais para EGFR (KO) mostraram danos persistentes às células tubulares nas semanas após LRA em comparação com camundongos do tipo selvagem (114). Curiosamente, nenhuma diferença foi detectada na ativação do sistema imunológico inato e na infiltração de células inflamatórias (114). Isto implica que a taxa de recuperação retardada de camundongos EGFR-KO está relacionada a um efeito direto no TEC e não a um efeito sistêmico. Recentemente, foi demonstrado que a ativação da via EGFR-PI3K-Akt em resposta à LRA ativa a proteína associada ao Yes (YAP1), promovendo o reparo renal (119). YAP1 é o principal efetor da via Hippo altamente conservada (120). Ao contrário de outras vias de sinalização, a via Hippo não possui receptores dedicados, mas é regulada por uma rede de componentes a montante (120). Esta via parece funcionar como um sensor para a integridade do tecido, respondendo e adaptando-se adequadamente [120]. É importante ressaltar que foi relatado que o YAP1 controla a poliploidização no fígado através da sinalização Akt (121). No fígado, a ativação do YAP1 ativa a sinalização de Akt, promovendo a acetilação da proteína 2 associada à quinase da fase S (SPK2), resultando em retenção citoplasmática, levando à poliploidia celular (121). Curiosamente, a perda da quinase B1 do fígado (LKB1) em hepatócitos de camundongos aumenta a ativação do EGFR, o que leva, por sua vez, ao deslizamento mitótico e ao aumento da poliploidização celular (122). Coletivamente, a importância da poliploidização [54,123] e da ativação do EGFR a jusante do YAP1 em resposta à LRA [114] pode indicar que os blocos de EGFR podem afetar profundamente o potencial de reparo endógeno do rim, especialmente quando administrados em combinação com agentes citotóxicos que são notoriamente nefrotóxicos, agravando seus danos. Além dos inibidores de EGFR, os agentes direcionados que demonstraram desencadear LRA são bloqueadores BRAF [124,125], inibidores de linfoma de células B -2 [126] e inibidores de BCR-ABL1 e receptor de tirosina quinase [127–129] . Contudo, na maioria dos casos, a associação permanece vaga e requer uma investigação aprofundada.