Efeitos moduladores dos medicamentos fitoterápicos chineses no metabolismo energético em doenças cardíacas isquêmicas-Ⅱ

Reabastecendo e ativando o sangue

Panax Notoginseng (Burkill) FHChen (PNG)

Panax notoginseng (Burkill) FH Chen, conhecido como San qi, San chi e/ou Tian qi na China, é uma erva TCM que reabastece o sangue e resolve a estase, amplamente utilizada no tratamento de doenças cardiovasculares. Panax Notoginseng pode reduzir o tamanho do IM e os níveis de CK em modelos de isquemia miocárdica em ratos (Han et al., 2013). Existem três saponinas principais do Panax Notoginseng, incluindo Rg1, Rb1 e Notoginsenoside R1 (R1). R1 é o principal componente eficaz do Panax notoginseng e exerce efeitos cardioprotetores significativos, evitando a desregulação do metabolismo energético. O mecanismo modulatório de R1 associado ao metabolismo energético pode ser mediado pela inibição da atividade de ROCK e pela elevação da expressão de ATP5D e do conteúdo de ATP na lesão miocárdica induzida por isquemia/reperfusão (He et al., 2014).

CISTANCHE TUBULOSA NATURAL PARA TRATAMENTO DE IHD PHGS75% ECH 30% ACT 12%

Salvia Miltiorrhiza Bunge (SM)

Salvia miltiorrhiza Bunge (também chamada de Danshen), outra erva TCM que reabastece o sangue e resolve a estase, mostrou-se promissora terapêutica para múltiplas doenças cardiovasculares. O ácido salviânico A (Danshensu) é um dos principais compostos solúveis em água derivados da Salvia miltiorrhiza e foi relatado que alivia a lesão cardíaca de I/R ao inibir a abertura do mPTP e a expressão da subunidade c da ATP sintase (Gao et al., 2017 ). 3, 4-Ácido di-hidroxifenil láctico (DLA) é outro nome para ácido salviânico A, que demonstrou reduzir o tamanho do infarto e melhorar a respiração aeróbica mitocondrial na lesão de I/R do miocárdio. O subcomplexo alfa 10 da NADH desidrogenase 1 (NDUFA10) pertence a uma das subunidades do Complexo mitocondrial I. O DLA pode regular a respiração mitocondrial através do aumento da expressão de NDUFA10 e SIRT1 (Yang et al., 2015). Sirtuin3 (SIRT3), outra desacetilase dependente de NAD+- além da SIRT1, modula o complexo succinato desidrogenase, subunidade A, variante de flavoproteína (SDHA). A injeção total de ácido salvianólico (TSI) é uma preparação de um composto ativo extraído da Salvia miltiorrhiza Bunge. O TSI teve efeitos cardioprotetores significativos ao regular a cadeia respiratória mitocondrial na lesão miocárdica induzida por isquemia/reperfusão. O TSI reduziu o tamanho do infarto e aumentou a expressão das proteínas NDUFA10 e SDHA por meio da ativação de SIRT1 e SIRT3 (Huang et al., 2019). Foi relatado que Tanshinone IIA (TIIA), outro monômero isolado da Salvia miltiorrhiza, protege a função cardíaca contra infarto do miocárdio e lesão I/R. Jin e Li (2013) descobriram que o TIIA protegia a função mitocondrial na lesão de células H9c2 induzida por hipóxia, o que pode envolver a regulação da geração mitocondrial de ROS, conteúdo de ATP e níveis intracelulares de óxido nítrico (NO) (Jin e Li, 2013). No entanto, o mecanismo do TIIA ainda não foi revelado.

Carthamus Tinctorius L.

Carthamus tinctorius L (CTL) é amplamente utilizado em países asiáticos e exerce significativa capacidade de anticoagulação, aumentando o fluxo sanguíneo coronariano e tratando doenças cardiovasculares isquêmicas (Zhou et al., 2014). Hydroxysaffor Yellow A (HSYA) é um ingrediente representativo importante de Carthamus tinctorius L. HSYA reduziu significativamente os níveis sanguíneos de CK-MB e LDH, o acúmulo de ROS mitocondriais e a perda de MMP na lesão isquêmica miocárdica induzida. In vitro, o HSYA aumentou acentuadamente a expressão da proteína PGC-1a e Nrf2 em células H9c2 submetidas a lesão por OGD (Chen et al., 2016). O HKII, localizado na membrana mitocondrial externa, regula a função mitocondrial cardíaca e o metabolismo celular da glicose (Roberts e Miyamoto, 2015). Min e Wei (2017) mergulharam mais profundamente no mecanismo cardioprotetor do HSYA na lesão miocárdica de isquemia-reperfusão. Eles descobriram que o HSYA exerceu efeitos cardioprotetores ao restaurar o metabolismo energético mitocondrial. Este mecanismo de HSYA pode ser mediado via Akt/HKII independente da via de sinal ERK/GSK-b. Tomados em conjunto, estes resultados sugerem que o HSYA melhora efetivamente a lesão miocárdica em modelos pré-clínicos de isquemia miocárdica.

Boswellia Serrata Roxb. Boswellia Serrata Roxb.

(BSR) é considerada uma das principais ervas promotoras da circulação sanguínea para o alívio da dor. A combinação de Carthamus tinctorius L e Boswellia serrata Roxb. é amplamente utilizado no tratamento de doenças isquêmicas do coração (Chen et al., 2016). O ácido acetil-11-ceto-b-boswélico (AKBA) é reconhecido como o principal componente da Boswellia serrata Roxb., que possui ações cardioprotetoras semelhantes às do Hydroxysaffor Yellow A em células H9c2 submetidas à lesão de OGD. AKBA efetivamente melhorou os níveis de potencial de membrana mitocondrial e aumentou a expressão da proteína PGC-1a e Nrf2, sugerindo que o papel benéfico do AKBA na lesão isquêmica miocárdica induzida por OGD pode ser atribuído à melhoria da biogênese mitocondrial (Chen et al. , 2016).

Revigorante e reabastecedor de Yang

Cistanche Deserticola Ma

Cistanche deserticola Ma, também conhecida comoHerba Cistanche(HC), é uma erva tônica chinesa "revigorante do Yang".Extrato de Erva Cistancheprotege contra lesão de isquemia/reperfusão miocárdica, aumentando a geração de ATP mitocondrial. A glutationa (GSH) é a primeira linha de defesa contra o dano oxidativo. O extrato de Herba Cistanche pode melhorar a respiração mitocondrial, aumentando os níveis de GSH mitocondrial, diminuindo a glutationa oxidada mitocondrial (GSSG), melhorando a MMP e reduzindo os níveis mitocondriais de Ca2+ (Siu e Ko, 2010). Outro estudo relatou o efeito cardioprotetor da fração Herba Cistanches (HCF1) in vitro e in vivo. In vitro, o HCF1 a 30 ng/mL aumentou significativamente a capacidade de geração de ATP mitocondrial (ATP-GC), a produção de ROS mitocondriais e a respiração mitocondrial. In vivo, o HCF1 melhorou significativamente o status de GSH mitocondrial e melhorou o conteúdo de ATP-GC em ratas adultas I/R. Surpreendentemente, eles descobriram que baixas doses de HCF1 reduziram significativamente os níveis de ATP tecidual em ratos não-I/R, enquanto a depleção dos níveis de ATP tecidual pelo HCF-1 foi reduzida em ratos I/R. Este fenômeno em ratos não-I/R pode estar relacionado ao desacoplamento mitocondrial sustentado induzido pelo HCF, enquanto em ratos I/R pode estar relacionado ao aumento de ATP-GC pelo HCF-1 (Wong e Ko, 2013 ). O b-sitosterol (BS), como composto hidrofóbico do HCF1, reduziu os níveis de LDH e aumentou o ciclo redox da glutationa celular em ratas I/R miocárdicas. No entanto, a BS não teve efeitos significativos no ATP-GC mitocondrial no miocárdio de ratos machos ou fêmeas (Wong et al., 2014). Portanto, os efeitos do ATP-GC mitocondrial emExtrato de Cistanche deserticola Mapode depender de outros compostos, que precisam ser mais estudados.

Cynomorium Coccineum Subsp. Songaricum (Rupr.) J.Léonard

Cynomorium coccineum subsp. solário (Rupr.) J. Léonard (também chamado Cynomorii herba) (CCS), outra erva tônica chinesa "revigorante do Yang", aumenta o ATP-GC mitocondrial nas células H9c2. Chen e Ko (2013) isolaram a fração bioativada (HCY2) e o ácido ursólico (UA) de cynomorii herba. Eles demonstraram que HCY2 e UA poderiam proteger a isquemia/reoxigenação miocárdica em ratos machos e fêmeas. HCY2 e UA podem proteger a função mitocondrial reduzindo os níveis de LDH, aumentando os níveis de ATP do tecido cardíaco e ATP-GC mitocondrial e regulando positivamente a relação GSH / GSSG mitocondrial e a atividade da glutationa redutase (GR).

MEDICAMENTOS HERBAIS CHINESES NATURAIS CISTANCHE TUBULOSA PARA DOENÇAS CARDÍACAS PHGS75% ECH 30% ACT 12%

Outros compostos extrativos de medicamentos fitoterápicos chineses

Berberina

A berberina, um alcalóide isoquinolina isolado de Coptis chinensis Franch., é amplamente utilizada no tratamento de diarreia em países asiáticos. Wang et al. (2015b) relataram que a berberina (200 mg/kg/dia) exerceu efeitos cardioprotetores ao atenuar a apoptose miocárdica e melhorar a disfunção mitocondrial na isquemia/reperfusão miocárdica. No entanto, o mecanismo metabólico da berberina permanece obscuro. O tratamento com berberina (100 mg/kg/dia, ig) melhorou a função cardíaca e reduziu o tamanho do infarto. A berberina pode ter efeitos cardioprotetores ao regular a fosforilação da AMPK na lesão miocárdica de isquemia-reperfusão. Curiosamente, eles descobriram que a berberina regulou negativamente a expressão de p-AMPK e diminuiu a relação ADP/ATP e AMP/ATP em áreas peri-infarto. Em contraste, a berberina regulou positivamente a expressão de p-AMPK e aumentou a relação ADP/ATP e AMP/ATP em áreas não isquêmicas. No entanto, este fenómeno ainda não foi revelado (Chang et al., 2012).

Glicosídeos terpênicos brutos

Os glicosídeos terpênicos brutos (CS-TG), como os principais componentes ativos em Paeonia lactiflora Pall., incluem paeoniflorina, albiflorina e enzoilpaeoniflorina. Foi demonstrado que os glicosídeos terpênicos brutos atenuam a hipertrofia cardíaca, inibem a apoptose de cardiomiócitos e promovem o fluxo sanguíneo (Ke et al., 2017). Ke et al. (2017) conduziram o modelo de isquemia miocárdica em ratos alimentados com 300 mg/kg/dia de CS-TG. CS-TG diminuiu significativamente os níveis de CK e LDH no soro e melhorou o metabolismo energético. Ratos tratados com CS-TG melhoraram o metabolismo energético na lesão isquêmica miocárdica induzida por ISO, o que pode estar relacionado ao aumento do conteúdo de ATP e glicogênio, proteção da ultraestrutura mitocondrial e diminuição da expressão de p-AMPK (Ke et al., 2017). Em contraste, muitos estudos indicaram que a ativação da fosforilação da AMPK promove o metabolismo energético através da regulação do metabolismo da glicose e dos lipídios (Luiken et al., 2003; Russell et al., 2004; Qi e Young, 2015). A ativação da AMPK também promove a fissão mitocondrial via fosforilação do MFF (Garcia e Shaw, 2017). A inconsistência entre a regulação positiva e negativa da fosforilação da AMPK durante a isquemia pode depender do tipo de célula, do modelo isquêmico miocárdico, do cenário fisiopatológico e da duração da isquemia. Além disso, é provável que a inibição da AMPK envolva outros mecanismos, como acidose miocárdica e apoptose.

Extrato de Ginkgo Biloba L.

O extrato de Ginkgo biloba L. (GBE) é uma das ervas mais comumente usadas e apresenta múltiplas atividades farmacológicas. O GBE tem sido amplamente utilizado para o tratamento de doenças cardiovasculares.

Um estudo de Wang et al. (2016b) relataram que o pré-tratamento com GBE (200 mg/kg/dia) poderia restaurar significativamente os níveis de ácidos graxos, glicerídeos e aminoácidos, exercendo assim efeitos cardioprotetores na isquemia miocárdica induzida por ISO em ratos. Outro estudo descobriu que o tratamento com GBE desacoplou a fosforilação oxidativa mitocondrial e reduziu os radicais livres mitocondriais em corações de ratos isquêmicos por 10 e 18 dias (Bernatoniene et al., 2011).

Luteolina

A luteolina é um composto polifenólico derivado de vegetais, frutas e ervas medicinais. In vivo, Hu et al. (2016) relataram que a luteolina poderia melhorar a disfunção cardíaca em camundongos do tipo selvagem após infarto do miocárdio. Enquanto isso, o tratamento com luteolina demonstrou aumentar os níveis de MMP, o conteúdo de ATP, a atividade da citrato sintase (CS) e as atividades dos complexos IV induzidos por hipóxia em cardiomiócitos ventriculares de camundongos neonatos. Os efeitos cardioprotetores da luteolina associados à melhoria na biogênese mitocondrial podem ser exercidos através da inibição da expressão da quinase 1 (Mst1) estéril em mamíferos.

Quercetina

A quercetina, uma flavona usada como suplemento alimentar, exerce poderosos efeitos antioxidantes. Punithavathi e Prince (2010) demonstraram que a quercetina reduziu o tamanho do infarto do miocárdio e preveniu a disfunção mitocondrial em ratos com infarto do miocárdio tratados com isoproterenol. Outro estudo também descobriu que o pré-tratamento com quercetina (10 mg/kg) provocou efeitos cardioprotetores, incluindo a melhoria do acúmulo de lipídios e a alteração dos níveis de lipoproteínas e enzimas envolvidas no metabolismo lipídico em ratos com infarto do miocárdio tratados com isoproterenol (Prince e Sathya, 2010). No entanto, o mecanismo de proteção permanece obscuro.

Resveratrol

O resveratrol é um polifenol natural de muitos alimentos vegetais, incluindo mirtilos, uvas e cranberries. Vários estudos relataram que o resveratrol exerce efeitos cardioprotetores (Kanamori et al., 2013; Sung et al., 2015; Fourny et al., 2019). Kanamori et al. (2013) investigaram os efeitos do resveratrol em camundongos com infarto do miocárdio e descobriram que o resveratrol poderia melhorar o estado energético do miocárdio, aumentando o conteúdo de ATP e aumentando a ativação de p-AMPK. Além disso, Fourny et al. (2019) também se concentraram nos efeitos cardioprotetores do resveratrol contra a lesão de I/R, que está relacionada à melhora da disfunção mitocondrial. Eles descobriram que o mecanismo subjacente pode estar associado ao aumento da expressão de pAKT, eNOS e SIRT1, resultando em melhora do metabolismo energético.

Tetrandrina

A tetrandrina (TTD), um alcalóide bis benzilisoquinolina isolado de Stephania tetrandra S. Moore, demonstrou efeitos cardioprotetores na fibrose miocárdica e no infarto do miocárdio (Teng et al., 2015). In vivo, o pré-tratamento com tetrandrina (50 mg/kg) melhorou significativamente a função cardíaca, reduziu o tamanho do infarto e diminuiu os níveis sanguíneos de LDH na isquemia miocárdica e na lesão de reperfusão. Em cardiomiócitos de ratos neonatos, o tratamento com tetrandrina (10 mM) reduziu significativamente o acúmulo de EROs mitocondriais, estabilizou a MMP, atenuou a liberação de citocromo c mitocondrial e melhorou a expressão da proteína p-AKT e p-GSK-3b. Este fenômeno pode estar relacionado à função mitocondrial (Yang et al., 2017b).

Efeitos metabólicos das fórmulas fitoterápicas chinesas e dos mecanismos associados

Além das ervas e dos principais componentes bioativos descritos acima, também resumimos os efeitos metabólicos e mecanismos associados das fórmulas fitoterápicas chinesas na DIC. As fórmulas de ervas chinesas (incluindo decocções, medicamentos patenteados chineses e injeções), que se referem à combinação de ervas específicas baseadas na teoria da MTC, são amplamente utilizadas na prática clínica chinesa. No entanto, a pesquisa de fórmulas tem enfrentado numerosos obstáculos e desafios devido à complexidade associada às propriedades farmacológicas de ervas múltiplas, componentes múltiplos e alvos múltiplos. Nos últimos anos, os pesquisadores começaram a abordar a complexidade da biologia em fórmulas a partir de uma perspectiva sistêmica, utilizando ciência moderna e tecnologias avançadas, como controle de qualidade, metabonômica e biologia molecular. As novas tecnologias são importantes para garantir a padronização e industrialização dos CHMs e identificar o tratamento ideal para doenças cardiovasculares.

Decocções

Decocção Buyang Huanwu

Decocção Buyang Huanwu (BYHWD), uma fórmula clássica da MTC de método de reabastecimento de qi e eliminação de estase, contém Astragalus mongholicus Bunge, Angelica sinensis (Oliv.) Diels, Radix Paeoniae Rubra, Ligusticum striatum DC, Pheretima, Semen Persicae e Carthamus tinctorius L. BYHWD pode aliviar a lesão do IM através da regulação do metabolismo energético em ratos com doença coronariana (Wang et al., 2011). No entanto, o mecanismo metabólico do BYHWD ainda não foi revelado.

Sheng Mai San

Shengmai San (SMS), uma prescrição de MTC bem conhecida que compreende Panax ginsengC.A.Mey, Ophiopogon japonicus(Thunb.) Ker Gawl e Schisandra chinensis (Turcz.) Baill é amplamente utilizado para tratar doença arterial coronariana, angina de peito e IC na prática clínica. O extrato aquoso de SMS melhorou significativamente a função cardíaca e aumentou a atividade da ATPase durante 3 semanas no modelo de camundongos com insuficiência cardíaca induzida por IM. In vitro, SMS (400 µg/mL) poderia melhorar a função mitocondrial, aumentando os níveis de MMP e ATP. Além disso, o SMS inibiu a fosforilação de Drp1 em Ser 616 e aumentou a fosforilação de Drp1 em Ser 637 na lesão de cardiomiócitos induzida por OGD (Yang et al., 2017d). Drp1 possui dois locais principais de fosforilação. A fosforilação de Drp1 em Ser616 leva à fissão mitocondrial, enquanto a fosforilação de Drp1 em Ser637 inibe a fissão mitocondrial e induz fusão e alongamento mitocondrial (Willems et al., 2015). Estes resultados indicam que o mecanismo do SMS pode estar associado à inibição da fissão mitocondrial através das vias de sinalização Drp1.

Grânulo Qishen

O grânulo de Qishen (QSG) consiste em 6 ervas chinesas, que têm sido aplicadas para tratar doenças cardiovasculares há muitos anos em clínicas (Wang et al., 2017). O QSG provocou efeitos cardioprotetores significativos ao regular o metabolismo de lipídios e glicose no modelo de ratos com IM. 28 dias após o IM, o QSG melhorou as funções cardíacas e atenuou a remodelação cardíaca. Por um lado, o QSG poderia regular a transcrição do metabolismo dos ácidos graxos através da via PPARa-RXRs. Por outro lado, o QSG poderia regular o metabolismo da glicose, inibindo o desacoplamento da glicólise da oxidação da glicose. Além disso, o QSG também facilitou o TAC e protegeu a função mitocondrial em ratos com IC (Gao et al., 2020).

Decocção de Yiqihuoxue

A Decocção Yiqihuoxue (YQHX) foi projetada com base na fórmula TCM da decocção Danggui Buxue (DBD), que é um tratamento reconhecido para DIC com deficiência de Qi e síndrome de estase sanguínea. Li et al. (2018a) relataram que uma administração de 28-dia de YQHX, uma formulação contendo Astragalus membranaceus, Angelica sinensis (Oliv.) Diels, Panax ginseng, Ligusticum striatum DC. e Panax notoginseng, poderia melhorar significativamente a função cardíaca e a função mitocondrial em ratos isquêmicos miocárdicos com cirurgia LAD. O tratamento com YQHX aumentou significativamente a expressão de PGC-1a, melhorou a ultraestrutura mitocondrial e aumentou o conteúdo de ATP mitocondrial. In vitro, o YQHX reduziu amplamente os níveis de LDH e ROS, restaurou a morfologia mitocondrial e aumentou a MMP. Enquanto isso, YQHX regulou positivamente a expressão da proteína PGC-1a e NRF-1 através da ativação da fosforilação de p-AMPK induzida por lesão celular H9c2 induzida por isquemia/hipóxia. Entre eles, AMPK, PGC- 1a, NRF-1 e Tfam estão todos aumentados, o que significa que os efeitos cardioprotetores do YQHX podem estar relacionados à melhoria da disfunção mitocondrial.

Decocção de Gualou Xiebai

A Decocção Gualou Xiebai (GLXB), uma prescrição clássica da MTC, é amplamente utilizada para o tratamento de doenças cardíacas. GLXB é composto de Trichosanthis Pericarpium, Allium macrostemon Bunge e vinho, foi proposto em 200-205 DC pelo famoso médico Zhang Zhong-Jing. Ratos tratados com GLXB exibiram uma redução significativa no tamanho do infarto do miocárdio, bem como melhora da função cardíaca e da estrutura miocárdica após lesão de I/R miocárdica, o que foi provavelmente alcançado através da modulação do metabolismo energético através da inibição da via de sinalização RhoA/ROCK ( Yan et al., 2018).

CISTANCHE TUBULOSA NATURAL PARA MODULAÇÃO DO METABOLISMO ENERGÉTICO PHGS75% ECH 30% ACT 12%

Medicamentos patenteados chineses

Cápsula QishenYiqi

A cápsula Qishen Yiqi (QSYQ), uma fórmula usada clinicamente que consiste em extratos de Astragalus membranaceus, Salvia miltiorrhiza Bunge, Panax notoginseng e Dalbergia odorifera, foi aprovada para uso clínico na China e é amplamente utilizada para tratar doenças cardiovasculares como DIC, angina peitoral e IC isquêmica (Jianxin et al., 2016; Zhang et al., 2018b). Estudos farmacológicos recentes mostraram que o QSYQ poderia modular o metabolismo energético e melhorar a função cardíaca em ratos isquêmicos com ligadura da artéria coronária LAD (Cui et al., 2018; Zhang et al., 2018d). Zhang et al. (2018d) identificaram 24 ingredientes químicos em QSYQ via UPLC-Q-TOP/MS nos modos negativo e positivo. O tratamento com QSYQ poderia aliviar a disfunção mitocondrial e proteger o número de núcleos e a massa mitocondrial contra lesões induzidas por hipóxia/isquemia, no entanto, o mecanismo metabólico ainda não foi revelado. Da mesma forma, foi demonstrado que o QSYQ regula o metabolismo energético em um modelo de lesão cardíaca de I/R em ratos (Lin et al., 2013; Chen et al., 2015).

Cápsula de Qiliqiangxin

A cápsula de Qiliqiangxin (QLQX) é um medicamento chinês à base de ervas amplamente utilizado no tratamento de infarto do miocárdio e até mesmo insuficiência cardíaca congestiva na prática clínica. Em camundongos ovariectomizados, o tratamento com QLQX (00,5 g/kg) atenuou significativamente a remodelação cardíaca e facilitou o metabolismo energético após infarto do miocárdio, regulando positivamente a expressão de genes relacionados ao metabolismo lipídico e a ativação de PPARg (Shen et al., 2 017). Em células endoteliais microvasculares cardíacas primárias (CMECs) de ratos submetidas à hipóxia, descobriu-se que o QLQX melhora a utilização da glicose e protege os CMECs contra lesões induzidas por hipóxia, promovendo o fator induzível por hipóxia 1-alfa (HIF-1a) glicólise dependente (Wang et al., 2018a). Zhao et al. (2019) conduziram a cirurgia de infarto do miocárdio em ratos machos SD alimentados com (0,25, 0,5 e 1,0 g/kg/dia) QLQX. 4 semanas após o infarto do miocárdio, o tratamento com QLQX protegeu a função cardíaca, melhorou a apoptose dependente de mitocôndrias e aumentou a expressão de p-AKT e pGSK3b. Além disso, o QLQX também regulou a fissão mitocondrial, reduziu a abertura do mPTP e aumentou os níveis de MMP na lesão de cardiomiócitos induzida por estresse oxidativo. Tomados em conjunto, estes resultados indicam que o QLQX pode regular o metabolismo energético, aumentando o metabolismo lipídico, melhorando a utilização da glicose e regulando a fissão mitocondrial.

Pílula gotejante composta de Danshen

A pílula gotejadora composta Danshen (CDDP) consiste em Radix Salvia miltiorrhiza, Radix Notoginseng e Borneolum, que é amplamente utilizado paratratamento de doenças isquêmicas do coração.Guo et al. (2016) geraram um modelo de isquemia miocárdica aguda em ratos induzida por isoproterenol e descobriram que o pré-tratamento com CDDP poderia aumentar a produção de ATP e modular padrões metabolômicos no miocárdio isquêmico de ratos, promovendo uma mudança metabólica em direção ao metabolismo de ácidos graxos.

Pílula DanQi

A pílula DanQi (DQP) é composta por duas ervas, nomeadamente Salvia Miltiorrhiza e Panax Notoginseng. A formulação está listada na Farmacopeia Chinesa de 2010 e é amplamente utilizada para o tratamento clínico de DIC. Estudos farmacológicos recentes mostraram que o tratamento com DQP poderia melhorar significativamente a função cardíaca e modular o metabolismo lipídico em modelos de IM em ratos (Wang et al., 2015a; Chang H. et al., 2016; Wang et al., 2016a; Jiao et al., 2018), além de promover um aumento significativo na expressão de CPT-1A, CD36 e PPARa. Entre eles, as expressões CPT-1A, CD36 e PPARa estão todas aumentadas, o que significa que o mecanismo metabólico do DQP pode estar associado ao metabolismo lipídico. Zhang et al. (2018c) conduziram IC após modelos de ratos com IM e modelos de lesão celular H9c2 induzida por privação de oxigênio-glicose (OGD/R). Eles descobriram que o DQP tinha ações semelhantes às de um ativador seletivo do PPARg (rosiglitazona), que resgatou a função cardíaca e regulou fatores-chave no metabolismo lipídico e da glicose em um modelo de rato com IC induzida por IM através da via do PPARg. Para determinar ainda mais o mecanismo metabólico do DQP no PPARg, as células H9c2 foram tratadas com/sem inibidor do PPARg (T0070907) e DQP. Eles descobriram que o aumento do conteúdo de ATP e da expressão de PPARg de DQP poderia ser inibido por T0070907 na lesão de células H9c2 induzida por OGD/R. Além disso, também foi sugerido que o DQP regula o metabolismo energético no miocárdio isquêmico de ratos por meio da via de sinalização AMPK/SIRT1-PGC-1(Meng et al., 2019).

Comprimido de Yangxinshi

O comprimido de Yangxinshi (YXS) é composto por 13 ervas, que têm sido amplamente utilizadas para prevenir e tratar aperto no peito, angina de peito e doenças coronárias. É amplamente utilizado na reposição do Qi, na ativação da circulação sanguínea e na resolução da estase sanguínea na clínica. Zhang et al. (2018b) encontraram 25 metabólitos de perfis metabólicos na lesão de isquemia-reperfusão. Os metabólitos estavam envolvidos principalmente no metabolismo energético, metabolismo de ácidos graxos e metabolismo de aminoácidos. No entanto, o mecanismo do YXS precisa ser mais explorado. Outro estudo mergulhou mais profundamente no mecanismo cardioprotetor do YXS. O tratamento com YXS diminuiu significativamente o tamanho do infarto, protegeu a função cardíaca e melhorou o metabolismo energético em ratos com insuficiência cardíaca isquêmica crônica. YXS melhorou o metabolismo energético através do aumento da expressão de p-AMPK, PGC-1a, GLUT4 e HIF-1a (Wu et al., 2020b).

Injeções

Injeção de Shengmai

A injeção de Shengmai (SMI) foi aprovada pela China Food and Drug Administration (CFDA) em 1995 e tem sido amplamente utilizada para prevenir e tratar doenças coronarianas e IC crônica. SMI é composto por duas ervas, incluindo Panax ginseng CAMey. e Ophiopogon japonicus (Thunb.) Ker Gawl. Wang et al. (2018b) aplicaram uma abordagem proteômica baseada em iTRAQ para identificar proteínas diferencialmente expressas de SMI e descobriram que sua função estava associada à fosforilação oxidativa mitocondrial. SMI aumentou significativamente a expressão das proteínas ATP5D, NDUFB10 e TNNC1 em ratos com lesão isquêmica miocárdica. In vitro, o SMI aumentou o conteúdo de ATP e MMP e teve efeitos positivos na respiração mitocondrial induzida pela hipóxia. Outro estudo identificou os efeitos metabólicos do SMI contra a lesão de isquemia-reperfusão. O SMI reduziu a massa mitocondrial, melhorou a MMP e inibiu a abertura do mPTP. O tratamento com SMI aumentou a expressão de mRNA de MFN1, MFN2 e OPA e reduziu a expressão de mRNA de Drp e Fis. Estes resultados significam que o efeito cardioprotetor do SMI pode estar associado à dinâmica mitocondrial (Yu et al., 2019).

Injeção de Xuesaitong

A injeção de Xuesaitong (XST) é composta principalmente de saponinas Panax Notoginseng, que têm sido amplamente utilizadas para prevenir e tratar doenças vasculares cardio-cerebrais. O tratamento com XST melhorou a atividade do PDH, uma enzima chave que converte piruvato em acetil CoA nas mitocôndrias e está relacionada ao ciclo do TCA, bem como aumentou Na+ -K+ -ATPase e Ca2+-Mg{ {4}}ATPase e níveis elevados de ATP intracelular e acetil-CoA em condições de hipóxia/reoxigenação. O XST aumentou significativamente a expressão da proteína piruvato desidrogenase E1 alfa (PDHA1) e ATP sintase 5A (ATP5A) em células H9c2 com lesão por hipóxia/reoxigenação. Essas proteínas estão associadas principalmente ao metabolismo energético cardíaco (Zhao et al., 2017).

Injeção de pó YiQiFuMai

A injeção de pó YiQiFuMai (YQFM) foi projetada com base na conhecida prescrição de TCMs Shengmaisan, que é amplamente aplicada no tratamento de angina de peito, doença cardíaca coronária e insuficiência cardíaca crônica. YQFM é composto por três ervas, incluindo Panax ginseng CAMey., Ophiopogon japonicus (Thunb.) Ker Gawl e Schisandra chinensis (Turcz.) Baill. O YQFM atenuou significativamente a insuficiência cardíaca induzida pela ligação da artéria coronária, melhorando a função cardíaca e atenuando a disfunção mitocondrial em camundongos. Além disso, o YQFM inibiu significativamente a fosforilação de Drp1 em Ser616 e aumentou a expressão de Mfn2 em camundongos HF e lesão de NRVM induzida por OGD (Zhang et al., 2019). Indica que o YQFM pode melhorar o metabolismo energético regulando a dinâmica mitocondrial. Em um estudo diferente descrito em lesão miocárdica induzida por isquemia/reperfusão, o YQFM pode regular o metabolismo energético através da ativação da fosforilação da AMPK (Li et al., 2016a).

CONCLUSÕES E PERSPECTIVAS

Na última década, cada vez mais atenção tem sido focada na modulação do metabolismo energético cardíaco como terapia para o tratamento de doenças cardiovasculares (Neubauer, 2007). A modulação do metabolismo energético cardíaco, um processo complexo que envolve a utilização de substrato, a fosforilação oxidativa mitocondrial e a transferência e utilização de ATP, desempenha um papel fisiopatológico fundamental tanto na progressão da doença cardíaca como no seu tratamento (Figura 1). A rede metabólica cardíaca possui complexidade e alta flexibilidade na utilização do substrato energético durante condições hipóxicas/isquêmicas. Nos estágios iniciais do remodelamento cardíaco, as alterações na seleção do substrato miocárdico são parcialmente consideradas um mecanismo compensado e protetor que pode impedir danos cardíacos irreversíveis. Em contraste, em estágios avançados, a isquemia/hipóxia persistente e a subsequente reperfusão podem levar a uma diminuição na oxidação de ácidos graxos e a um aumento na oxidação da glicose, o que contribui ainda mais para lipotoxicidade, acidose láctica, baixa produção de ATP, disfunção contrátil e progressão para IC. . Este processo indica que a relação entre o metabolismo energético cardíaco e a DIC é bilateral. Equilibrar os efeitos contraditórios do metabolismo energético em diferentes momentos pode aumentar a eficácia do medicamento no tratamento da DIC.

Os fitoterápicos chineses apresentam grande potencial terapêutico para o tratamento da DIC por meio da modulação do metabolismo cardíaco. Nesta revisão, resumimos principalmente os efeitos metabólicos e os mecanismos subjacentes das ervas, dos principais componentes bioativos e das fórmulas fitoterápicas chinesas na DIC. Múltiplas vias de sinal e múltiplos alvos estão associados a efeitos mediados por CHMs no metabolismo energético na DIC (Figura 3). Os detalhes são os seguintes:

(1) Os mecanismos de ervas, MBC e atenuação do distúrbio do metabolismo energético induzido por IM podem envolver principalmente a promoção da biogênese mitocondrial, a regulação do metabolismo dos ácidos graxos e da glicose, a modulação da respiração mitocondrial e a manutenção do equilíbrio da dinâmica mitocondrial.

(2) Fórmulas de ervas chinesas que podemmodular o metabolismo energético na DICgeralmente contêm ervas que reabastecem o Qi e/ou ativam o sangue. Além disso, os CHMs que reabastecem o Qi e/ou ativam o sangue, especialmente as ervas que reabastecem o Qi e seus principais componentes, muitas vezes desempenham um papel fundamental na regulação do metabolismo energético na DIC. Isso sugere que os efeitos de reposição de Qi dos CHMs podem estar relacionados à regulação do metabolismo energético, especialmente à função mitocondrial.

(3) Além disso, ervas reabastecedoras de Qi ou uma combinação de ervas reabastecedoras de Qi e ativadoras de sangue podem produzir melhor eficácia no metabolismo energético cardíaco do que a monoterapia com ervas ativadoras de sangue. Tomando QSYQ como exemplo, Cui et al. (2018) compararam a contribuição de cinco componentes principais (ASIV, Rb1, Rg1, R1 e DLA) em QSYQ e QSYQ com seu potencial para regular o metabolismo energético na lesão miocárdica de ratos induzida por isquemia. Eles descobriram que o QSYQ e seus cinco componentes poderiam melhorar a estrutura cardíaca. Em particular, o QSYQ melhorou significativamente a função cardíaca e modulou o metabolismo energético. O mecanismo do QSYQ pode prevenir a lesão miocárdica de ratos induzida por isquemia, aumentando o conteúdo de ATP, aumentando a expressão de cTnI e ATP5D e melhorando a atividade da ATP sintase. No entanto, cinco componentes do QSYQ tiveram efeitos diferentes na regulação do metabolismo energético. O tratamento AS-IV e Rb1 poderia aumentar os níveis de ATP, a expressão da proteína ATP5D e a atividade da ATP sintase, respectivamente. Em contraste, R1 apenas melhorou significativamente a expressão da proteína cTnI. Rg1, R1 e DLA de QSYQ não tiveram efeitos na produção de ATP, expressão de ATP5D ou atividade da ATP sintase. Estes dados indicam que os cinco componentes do QSYQ exercem efeitos sinérgicos, promovendo a produção de ATP, a expressão de cTnI e ATP5D e a atividade da ATP sintase. Entre eles, AS-IV e Rb1 pertencem aos compostos de ervas que reabastecem o Qi, enquanto R1 e DLA pertencem aos compostos de ervas que ativam o sangue. Portanto, o efeito cardioprotetor dos CHMs no metabolismo energético na isquemia miocárdica pode depender principalmente do efeito sinérgico de combinações de CHMs de reposição de Qi e de ativação do sangue. Além disso, os estudos podem fornecer a base estrutural para o efeito dos principais compostos bioativos dos CHMs. Os principais compostos bioativos com atividade reguladora do metabolismo energético identificados em CHMs, como AS-IV, Rb1, Rg1, Rd e R1, pertencem principalmente ao grupo de compostos de saponina que são extraídos principalmente de Astragalus membranaceus, Panax ginseng e Panax notoginseng, respectivamente. Estes possuem a capacidade de regular a biogênese mitocondrial e a respiração mitocondrial através de múltiplos alvos e vias.

Atualmente, os efeitos e mecanismos dos CHMs no metabolismo energético cardíaco ainda não são claros e parcialmente contraditórios em estudos experimentais, o que pode ser atribuído principalmente às complexas propriedades químicas e farmacológicas dosMedicamentos fitoterápicos chineses. O aprofundamento da plataforma de estudos sobre prescrições complexas da MTC e suas receitas decompostas é essencial para esclarecer as interações de compatibilidade dos diferentes medicamentos tradicionais chineses. Entretanto, devemos prestar mais atenção ao estudo de toxicologia pré-clínica para garantir a segurança e eficácia das ervas na melhoria do metabolismo energético na DIC. O metabolismo energético cardíaco após isquemia miocárdica é um processo dinâmico e altamente flexível. Mais estudos precisam comparar a mudança do metabolismo energético em diferentes períodos após a isquemia miocárdica. Além disso, há uma série de processos patológicos complexos induzidos por vários fatores patogenéticos na DIC, que são acompanhados por outros sintomas e combinados com outras doenças cardiovasculares. No entanto, os modelos animais comuns são frequentemente concebidos apenas para uma intervenção de um único factor. Assim, precisamos projetar mais modelos de combinação, como um modelo de IM combinado com diabetes em ratos, que estejam mais próximos da prática clínica. Em ensaios clínicos, embora os MTC tenham uma longa história de aplicações clínicas no tratamento da DIC, ainda faltam evidências de alta qualidade sobre a sua eficácia. A investigação clínica da Medicina Tradicional Chinesa moderna continua com muitos problemas práticos, incluindo uma compreensão insuficiente.

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