Efeitos Modulatórios de Fitoterapia Chinesa no Metabolismo Energético em Doenças Isquêmicas do Coração Parte Ⅰ

Para maiores informações:ali.ma@wecistanche.com

Fanghe Li, Jinmao Li, Saisai Li, Shuwen Guo e Ping Li

1 O 3º Hospital Afiliado, Universidade de Medicina Chinesa de Pequim, Pequim, China,

2 Hospital Fangshan, Universidade de Medicina Chinesa de Pequim, Pequim, China

A doença isquêmica do coração (DIC), um importante problema de saúde pública mundial, está associada a alta morbidade e mortalidade. Embora as melhores abordagens modernas tenham se mostrado eficazes na redução da morbidade e mortalidade, o mau prognóstico dos pacientes com DIC continua sendo uma grande preocupação clínica. O metabolismo energético cardíaco é cada vez mais reconhecido como tendo um papel na patogênese da DIC, induzindo alterações do substrato metabólico, disfunção mitocondrial, função prejudicada da cadeia de transporte de elétrons mitocondrial e privação de energia cardíaca. Fatores envolvidos no metabolismo energético cardíaco fornecem potenciais alvos terapêuticos para o tratamento da DIC. Os medicamentos fitoterápicos chineses (CHMs) têm uma longa história de uso na prevenção e tratamento de doenças cardiovasculares com multicomponentes, multialvos e multisinalização. Evidências crescentes sugerem que os medicamentos fitoterápicos chineses podem melhorar a isquemia miocárdica através da modulação do metabolismo energético cardíaco. Aqui, descrevemos os possíveis alvos e vias do metabolismo energético cardíaco para CHMs e avaliamos os efeitos modulatórios dos CHMs no metabolismo energético na DIC. Especialmente, esta revisão se concentra em resumir os efeitos metabólicos e os mecanismos subjacentes dos medicamentos fitoterápicos chineses (incluindo ervas, principais componentes bioativos e fórmulas) na DIC. Além disso, também discutimos as limitações atuais e os principais desafios para pesquisas que investigam o uso de CHMs no tratamento de doenças cardiovasculares.

Cistanche deserticola Ma, também conhecido comoHerba Cistanche(HC), é um "Yang-revigorante"erva tônica chinesa. Extratos de Herba Cistancheprotegido contra a lesão de isquemia/reperfusão miocárdica, aumentando a geração de ATP mitocondrial. A glutationa (GSH) é a primeira linha de defesa contra o dano oxidativo. O extrato de Herba Cistanche pode melhorar a respiração mitocondrial através do aumento dos níveis mitocondriais de GSH, diminuindo a glutationa oxidada mitocondrial (GSSG), melhorando o MMP e reduzindo os níveis mitocondriais de Ca2 plus (Siu e Ko, 2010). Outro estudo relatou o efeito cardioprotetor deHerba Cistanchesfração (HCF1) in vitro e in vivo. In vitro, HCF1 a 30 ng/mL aumentou significativamente a capacidade de geração de ATP mitocondrial (ATP-GC), a produção de ROS mitocondrial e a respiração mitocondrial. In vivo, HCF1 melhorou significativamente o status de GSH mitocondrial e melhorou o conteúdo de ATP-GC em ratos fêmeas adultas I/R. Surpreendentemente, eles descobriram que a baixa dose de HCF1 reduziu significativamente os níveis de ATP tecidual em ratos não-I/R, enquanto a depleção do nível de ATP tecidual pelo HCF-1 foi reduzida em ratos I/R. Esse fenômeno em ratos não I/R pode estar relacionado ao desacoplamento mitocondrial sustentado induzido por HCF, enquanto em ratos I/R pode estar relacionado ao aumento de ATP-GC pelo HCF-1 (Wong e Ko, 2013 ). O b-sitosterol (BS), como composto hidrofóbico do HCF1, reduziu os níveis de LDH e aumentou o ciclo redox da glutationa celular em ratas I/R miocárdicas. Mas a BS não teve efeitos significativos no ATP-GC mitocondrial no miocárdio de ratos machos ou fêmeas (Wong et al., 2014). Portanto, os efeitos do ATP-GC mitocondrial naExtrato de Cistanche deserticola Mapode depender de outros compostos, que precisam ser mais estudados.

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Palavras-chave: metabolismo energético, doença isquêmica do coração, fitoterápicos chineses, metabolismo cardíaco, função mitocondrial

INTRODUÇÃO

A doença isquêmica do coração (DIC) é a causa mais comum de morte entre as doenças cardiovasculares, o que impõe um ônus social e econômico substancial. O Global Burden of Disease Study de 2017 (GBD 2017) relatou que o número total de mortes por DIC aumentou de 7,30 para 8,93 milhões entre 2007 e 2017 em nível global (GBD 2017 Causes of Death Collaborators, 2018). A DIC é composta principalmente por doença cardíaca coronária (incluindo angina, infarto do miocárdio não fatal e morte coronariana), isquemia miocárdica assintomática, morte cardíaca súbita e insuficiência cardíaca isquêmica (Wong, 2014; Guo et al., 2018). As abordagens terapêuticas atuais dependem principalmente de intervenções médicas, como estatinas, antiplaquetários, betabloqueadores (b-bloqueadores) e inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECAs), além de procedimentos cirúrgicos, como intervenção coronária percutânea (ICP) e cirurgia de revascularização do miocárdio (CRM). Embora essas terapias médicas e cirúrgicas tenham se mostrado eficazes na redução da morbidade e mortalidade após DIC, milhões de pacientes ainda apresentam sintomas clínicos, incluindo aperto no peito, palpitações cardíacas, falta de ar e fadiga. Portanto, é crucial desenvolver novas estratégias de tratamento envolvendo diferentes mecanismos na isquemia miocárdica e até mesmo na reperfusão.

O metabolismo energético cardíaco desempenha um papel importante na progressão das doenças cardiovasculares. Van Bilsen et ai. (2004) propuseram o conceito de remodelação metabólica miocárdica. Com o desenvolvimento da ciência moderna e tecnologias avançadas, alterações na energia miocárdica, como mudanças na utilização do substrato energético, fosforilação oxidativa mitocondrial prejudicada e redução na transferência de adenosina trifosfato (ATP) e capacidade de utilização são cada vez mais reconhecidas como tendo um papel crucial na mecanismos de DIC (Fukushima et al., 2015; Tuomainen e Tavi, 2017). A privação de energia cardíaca leva à disfunção contrátil cardíaca, remodelação ventricular esquerda e até insuficiência cardíaca (IC). Consequentemente, evidências crescentes apoiam que a modulação do metabolismo energético cardíaco pode ser um meio eficaz de melhorar a função cardíaca e retardar a progressão para IC (Neubauer, 2007; Lang et al., 2015; Qi e Young, 2015; Yang et al., 2016 ; Tuomainen e Tavi, 2017). Os fitoterápicos chineses (CHMs) têm chamado muita atenção recentemente como uma estratégia terapêutica potencial para a prevenção e tratamento da isquemia miocárdica por meio da modulação do metabolismo energético. É uma nova estratégia para proteger o miocárdio isquêmico contra DIC. Esta revisão se concentra na eficácia potencial de ervas, principais componentes bioativos (MBC) e fórmulas de ervas chinesas (CHF) na modulação do metabolismo energético cardíaco na DIC, bem como nos mecanismos associados.

ALVOS E SINALIZAÇÃO DO METABOLISMO DA ENERGIA CARDÍACA PARA MEDICAMENTOS DE FIBRAS CHINESES

A teoria do "Qi-sangue" da MTC está conectada com o metabolismo da energia cardíaca

O coração adulto saudável tem demandas de energia perpetuamente altas e precisa se contrair continuamente para fornecer sangue e oxigênio ao corpo. Como usinas de força dos cardiomiócitos, as mitocôndrias fornecem continuamente a energia necessária para a contração do músculo cardíaco. Em condições normais, quase toda a geração de ATP no coração adulto saudável vem da fosforilação oxidativa mitocondrial, com o restante derivado principalmente da glicólise. No coração isquêmico, a fosforilação oxidativa mitocondrial prejudicada fornece um suprimento insuficiente de ATP aos cardiomiócitos. As evidências disponíveis sugerem que o metabolismo energético cardíaco está em boa correlação com a função cardíaca. A capacidade reduzida de transdução de energia cardíaca leva à disfunção da bomba cardíaca, distúrbio do fluxo sanguíneo, disfunção contrátil cardíaca e até insuficiência cardíaca (Huss e Kelly, 2005). A busca por estratégias de tratamento para modular o metabolismo energético cardíaco é um dos grandes desafios nas doenças cardiovasculares.

A Medicina Tradicional Chinesa (MTC) é caracterizada por um "conceito holístico" de que o organismo é considerado como um todo. Na MTC, o Qi e o sangue são as substâncias essenciais dos organismos, que mantêm a atividade vital dos seres humanos. O Qi tem função de promoção, aquecimento, consolidação e retenção, que fornece energia para promover a circulação sanguínea e mantém incessantemente o fluxo sanguíneo dentro dos vasos. Como o primeiro clássico da medicina chinesa e a origem da teoria da MTC, o Suwen do Clássico Interno do Imperador Amarelo descreve que o coração governa o sangue e os vasos. Isso significa que o Qi do Coração promove e mantém a formação e a circulação do sangue nos vasos para nutrir os órgãos e tecidos, reter o equilíbrio dos fluidos corporais e manter as atividades fisiológicas normais. A abundância do Qi do Coração, a suficiência de sangue e a permeabilidade vascular são três componentes principais que controlam a circulação normal do sangue. No coração, o Heart-Qi conduz a síntese de ATP via ATP sintase nas mitocôndrias cardíacas para fornecer a energia vital necessária para a contração e relaxamento do músculo cardíaco. Os sintomas de isquemia miocárdica em pacientes clínicos incluem principalmente aperto no peito, palpitações cardíacas, falta de ar e fraqueza. Esses sintomas de isquemia miocárdica correspondem aos sintomas da síndrome de deficiência de Qi do coração, que causa ainda distúrbios na circulação sanguínea e distúrbios na microcirculação cardíaca levando à síndrome de estase sanguínea. A deficiência do Qi do Coração também pode causar insuficiência do Yang do Coração, que é acompanhada por uma série de sintomas como suor frio, intolerância ao frio e membros frios. Além disso, a deficiência de Qi do coração pode induzir hiperpermeabilidade microvascular, levando ao excesso de fluido, fleuma, edema e hemorragia. Com base na teoria do "Qi-sangue" da MTC, os medicamentos fitoterápicos chineses que podem tonificar ou regular o Qi e ativar o sangue são promissores como uma importante abordagem terapêutica para a modulação do metabolismo energético cardíaco em cardiologia.

Os possíveis alvos do metabolismo energético cardíaco para medicamentos fitoterápicos chineses

Os fitoterápicos chineses, como ervas botânicas naturais, têm uma longa história de uso clínico no tratamento de doenças cardiovasculares e possuem propriedades de inúmeros alvos farmacológicos potenciais. Eles possuem um grande e único potencial no gerenciamento do metabolismo energético cardíaco, especialmente nos aspectos da função mitocondrial, metabolismo lipídico e metabolismo da glicose. Alguns desses possíveis alvos são descritos a seguir, categorizados pelo processo de metabolismo energético cardíaco. O processo metabólico envolvido no metabolismo energético cardíaco consiste em três componentes principais (Figura 1), a saber, preferência de substrato energético, fosforilação oxidativa mitocondrial e transferência e utilização de ATP (Neubauer, 2007).

A utilização do substrato energético representa o primeiro componente. Os cardiomiócitos podem metabolizar todas as classes de substratos energéticos, incluindo ácidos graxos, glicose, glicogênio, lactato, corpos cetônicos e certos aminoácidos (Heggermont et al., 2016). Os ácidos graxos livres (AGL) e a glicose entram primeiro no miocárdio a partir do plasma e são então convertidos, respectivamente, em acil-coenzima A (acil-CoA) e o produto final glicolítico piruvato no citoplasma dos cardiomiócitos. O acil-CoA graxo de cadeia longa é transportado para as mitocôndrias via carnitina palmitoiltransferase 1 e 2 (CPT1 e CPT2), enquanto o piruvato é levado para as mitocôndrias pelo transportador de piruvato mitocondrial (MPC) (Arumugam et al., 2016; Noordali et al. , 2018).

O segundo componente é a fosforilação oxidativa mitocondrial, que fornece mais de 95% do ATP necessário ao coração maduro. Normalmente, a beta-oxidação de ácidos graxos (FAO), a principal fonte de fosforilação oxidativa mitocondrial, fornece mais de dois terços das demandas energéticas no miocárdio adulto, sendo o restante fornecido pela oxidação de substratos como carboidratos, lactato, cetona. corpos e vários aminoácidos (Heggermont et al., 2016). Esses fluxos de substrato mitocondrial através de etapas metabólicas específicas (especialmente beta-oxidação de ácidos graxos e oxidação de piruvato) produzem acetil coenzima A (acetil-CoA), que posteriormente entra no ciclo do ácido tricarboxílico (TCA) (Kolwicz et al., 2013). O dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NADH) e o dinucleotídeo de flavina adenina (FADH2) são gerados pelo ciclo TCA e beta-oxidação, respectivamente (Schwarz et al., 2014). NADH e FADH2 alimentam elétrons de alta energia na cadeia de transporte de elétrons mitocondrial (ETC), gerando um gradiente eletroquímico através de complexos ETC (complexo IV) através da membrana mitocondrial interna (IMM) que posteriormente impulsiona a síntese de ATP (Huss e Kelly, 2005). Dentre eles, a ATP sintase (complexo V), como etapa final da fosforilação oxidativa mitocondrial, gera ATP pela fosforilação do difosfato de adenosina (ADP). A transferência de elétrons entre os complexos é mediada pela ubiquinona (CoQ) e pelo citocromo c (Cyt c). Além de gerar NADH e FADH2, o ciclo do TCA também produz excesso de citrato no citosol, onde é convertido em acetil CoA (Murphy et al., 2016; Noordali et al., 2018). A acetil CoA citosólica é ainda convertida em malonil CoA via acetil CoA carboxilase (ACC), enquanto a malonil CoA, um potente inibidor CPT-1, pode ser convertida novamente em acetil CoA via malonil CoA descarboxilase (MCD), regulando assim a entrada de AGL nas mitocôndrias mais uma vez (Fukushima et al., 2015; Noordali et al., 2018). O terceiro componente compreende a transferência e utilização de ATP cardíaco através do sistema de creatina quinase (CK) (Neubauer, 2007; Fukushima et al., 2015). Os fosfatos de alta energia são transferidos do ATP gerado via fosforilação oxidativa na mitocôndria para a creatina (Cr), formando assim fosfocreatina (PCR) e ADP pela ação da creatina quinase mitocondrial. A fosfocreatina difunde-se rapidamente da mitocôndria para as miofibrilas e, em seguida, reforma ATP e Cr através da ação da creatina quinase miofibrilar (Neubauer, 2007). Subsequentemente, o ATP é usado pela miosina ATPase para produzir a força de contração cardíaca, enquanto o Cr livre se difunde de volta para a mitocôndria.

A Possível Sinalização Transcricional do Metabolismo Energético Cardíaco para Fitoterapia Chinesa

Os mecanismos do metabolismo energético cardíaco são complexos e são controlados principalmente por proteínas metabólicas (enzimas e componentes transcricionais) que regulam a expressão de um grande número de genes envolvidos no metabolismo energético miocárdico através de múltiplas vias metabólicas (Stanley et al., 2005). Em particular, a estrutura e a função mitocondrial são reguladas por vários genes, incluindo os 37 codificados no DNA mitocondrial e um número considerável codificado no DNA nuclear (Ham e Raju, 2016). Está se tornando cada vez mais claro que vários crosstalks nuclear-mitocondriais e vias de sinalização desempenham um papel importante na regulação do metabolismo energético cardíaco em condições isquêmicas (Qi e Young, 2015; Murphy et al., 2016).

Os fitoterápicos chineses também podem modular inúmeras vias potenciais devido às suas propriedades de multicomponentes. Alguns desses caminhos possíveis são descritos abaixo (Figura 2). A proteína quinase ativada por adenosina monofosfato (AMPK) é um sensor de energia intracelular crítico, e sua ativação está envolvida em várias vias de sinalização, incluindo a modulação do metabolismo de glicose e ácidos graxos, função mitocondrial e autofagia (Murphy et al., 2016; Nishida e Otsu , 2016). A AMPK consiste em três subunidades proteicas: uma subunidade catalítica a, contendo o sítio Thr172 que deve ser fosforilado para ativação da AMPK, e duas subunidades reguladoras (g e b) (Zaha e Young, 2012). A atividade da AMPK é parcialmente ativada por um aumento na relação AMP/ATP em estados de baixa energia. Durante a isquemia miocárdica, a atividade da AMPK no miocárdio é ativada como uma resposta adaptativa ao estresse do cardiomiócito, levando a uma série de alterações nas vias metabólicas. A ativação da AMPK aumenta a captação celular de glicose mediando o transporte do transportador de glicose 4 (GLUT4) do citosol para a membrana do sarcolema na isquemia em um estágio adaptativo precoce (Russell et al., 2004; Qi e Young, 2015), e promove glicólise através da fosforilação da fosfofrutoquinase 2 (PFK2) (Marsin et al., 2000). A AMPK pode inibir a atividade da glicogênio sintase (GS), que indiretamente promove a utilização do glicogênio (Qi e Young, 2015). Além disso, a AMPK também desempenha um papel crítico na modulação do metabolismo lipídico. A AMPK ativada facilita a captação de ácidos graxos pelo miocárdio promovendo a translocação do transportador de ácidos graxos CD36 (Luiken et al., 2003). Enquanto isso, a ativação de AMPK resulta ainda na diminuição dos níveis de malonil-CoA através da inativação de ACC, que efetivamente promove a oxidação de ácidos graxos, aliviando a supressão de CPT{19}} (Dyck e Lopaschuk, 2006) (Figura 1). Enquanto isso, o processo de biogênese mitocondrial mantém um equilíbrio dinâmico, que sofre constante fusão e fissão. A proteína 1 relacionada à dinamina (Drp1) e a fissão 1 (Fis1) são conhecidas por promover a fissão mitocondrial. A mitofusina 1 e 2 (MFN1 e MFN2) medeiam principalmente a fusão da membrana externa, enquanto a Opa1 é a principal responsável pela fusão da membrana interna. O desequilíbrio da dinâmica mitocondrial leva a defeitos na morfologia mitocondrial e disfunção mitocondrial durante contextos isquêmicos. A ativação de AMPK induzida por hipóxia pode promover a fissão mitocondrial através da fosforilação do fator de fissão mitocondrial (MFF), que é considerado um receptor de membrana externa mitocondrial para Drp1, uma enzima essencial para fornecer uma força motriz na fissão mitocondrial (Garcia e Shaw, 2017 ). Além disso, a autofagia é regulada pela ativação da AMPK, que restaura a função miocárdica prejudicada por meio de um alvo mecanicista da rapamicina (mTOR) (Wu et al., 2020a).

O coativador do receptor ativado por proliferador de peroxissoma (PPARg) (PGC-1a) é um mediador bem caracterizado da biogênese mitocondrial e respiratória, e sua atividade também pode ser modulada pela fosforilação de AMPK (Gundewar et al., 2009) ( Figura 2). Além da fosforilação de AMPK, a atividade de PGC- 1é rigidamente controlada pela desacetilação da desacetilase desacetilase dependente de NAD-1 (SIRT1), que promove a biogênese mitocondrial (Fernandez-Marcos e Auwerx, 2011; Zaha e Young , 2012; Ham e Raju, 2016). Como cofator, o PGC-1a é conhecido por controlar a expressão de múltiplos receptores nucleares e fatores de transcrição, regulando assim todo o fenótipo metabólico dos cardiomiócitos. O PGC-1a modula a biogênese mitocondrial e a fosforilação oxidativa ativando diretamente os fatores respiratórios nucleares (NRF1 e NRF2) e o fator de transcrição do receptor alfa relacionado ao estrogênio (ERRa). O NRF1 ativa a síntese a jusante do fator de transcrição mitocondrial A (MTTF), que regula a replicação, transcrição e manutenção do mtDNA (Kang e Hamasaki, 2005; Rowe et al., 2010). Como um importante parceiro transcricional de PGC-1a, ERRa pode induzir um aumento na expressão de NRF2, modulando o ciclo e a diferenciação de cardiomiócitos e a biogênese mitocondrial (Ham e Raju, 2016). PGC-1a também co-ativado PPARa, que envolve o metabolismo de ácidos graxos em cardiomiócitos (Finck, 2007; Lehman et al., 2000). Além disso, a ativação de PGC-1a aumenta a respiração mitocondrial, aumentando a expressão de citocromo c, citocromo c oxidase subunidades II e IV (COX-II e IV) e ATP sintase (Choi et al., 2008; Espinoza et al. ., 2010).

EFEITOS MODULATÓRIOS DE MEDICAMENTOS HERBAIS CHINESES NO METABOLISMO ENERGÉTICO EM IHD

O metabolismo energético cardíaco é altamente flexível em relação aos substratos energéticos, com um equilíbrio dinâmico que é modificado pelo envelhecimento, bem como pelos contextos fisiológicos e patológicos (Huss e Kelly, 2005; Arumugam et al., 2016). O aumento da beta-oxidação de ácidos graxos com o envelhecimento é acompanhado por uma diminuição progressiva do metabolismo glicolítico. O coração fetal usa a oxidação da glicose como principal fonte de energia, enquanto o miocárdio adulto é consideravelmente mais dependente do metabolismo dos ácidos graxos. Curiosamente, durante condições isquêmicas, o perfil metabólico cardíaco mostra semelhanças significativas com o do feto. Considera-se que esse fenômeno reverte à "fase fetal" (Tuomainen e Tavi, 2017). Além das mudanças na utilização do substrato cardíaco, as alterações na ultraestrutura e função mitocondrial desempenham um papel crucial nos mecanismos da DIC. As mitocôndrias cardíacas, como as usinas de força dos cardiomiócitos, envolvem uma série complexa de processos de fosforilação oxidativa. Eles não são apenas uma fonte primária de síntese de ATP e produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) em miócitos cardíacos, mas também desempenham um papel crítico no processo de apoptose. A hipóxia/isquemia miocárdica inibe uma série de processos de fosforilação oxidativa mitocondrial e desvia o piruvato para lactato levando à acidificação celular. O cardiomiócito isquêmico mostra uma acentuada redução da capacidade de sintetizar ATP, uma produção de ROS mitocondrial significativamente aumentada, influxo de cálcio e até mesmo sobrecarga de Ca2 mais levando à transição da permeabilidade da membrana mitocondrial, perda do potencial de membrana mitocondrial (MMP) e inchaço mitocondrial com a liberação do citocromo c. Esses fenômenos causam ainda mais ativação do apoptossoma e apoptose mediada por caspase (Ham e Raju, 2016). Na reperfusão, ocorre uma série de desarranjos mitocondriais, incluindo o rápido restabelecimento da fosforilação oxidativa, inibição da atividade da cadeia respiratória, acúmulo de EROs mitocondriais e sobrecarga de Ca2+, abertura do poro de transição de permeabilidade da membrana mitocondrial (mPTP), apoptose dependente de mitocôndrias , e até mesmo morte celular (Ham e Raju, 2016; Wu et al., 2020a).

Terapias modernas, como IECAs e betabloqueadores, têm efeitos indiretos no metabolismo cardíaco, além de seus efeitos clássicos, mas não influenciam diretamente o metabolismo energético cardíaco (Neubauer, 2007). Evidências crescentes sugerem que a modulação do metabolismo cardíaco pode ser a abordagem terapêutica promissora em pacientes com DIC (Noordali et al., 2018; Doehner et al., 2014; Heggermont et al., 2016). Os moduladores metabólicos conhecidos como Trimetazidina, L-Carnitina e Coenzima Q10 são atualmente usados ​​em ensaios clínicos. Os mecanismos metabólicos desses moduladores envolvem principalmente a inibição da oxidação de ácidos graxos, estimulação da oxidação da glicose e proteção da função mitocondrial (Suner e Cetin, 2016; Di Napoli et al., 2007; Xue et al., 2007; Fotino et al. , 2013). Na MTC, os fitoterápicos chineses são amplamente utilizados no tratamento de doenças cardiovasculares em clínicas. Os CHMs têm suas próprias vantagens devido às propriedades farmacológicas de multicomponentes, multialvos e multivias. Um número crescente de estudos mostrou que CHMs com reposição de Qi ou Yang e ativação de sangue ou resolução de estase sanguínea podem regular o metabolismo energético cardíaco na DIC (Wong e Ko, 2013; Chen et al., 2015; Zhang et al., 2013; Li et al., 2018a).

Neste artigo, resumimos principalmente os efeitos metabólicos e os mecanismos subjacentes dos medicamentos fitoterápicos chineses, o principal componente bioativo dos CHMs e as fórmulas fitoterápicas chinesas na DIC, respectivamente (Tabelas 1 e 2). Em particular, o modelo de infarto agudo do miocárdio geralmente é induzido pela ligadura da artéria coronária descendente anterior (LAD), que é o modelo animal cirúrgico mais utilizado. O modelo de infarto do miocárdio induzido por isoproterenol (Iso) é um modelo de IM não cirúrgico bem desenvolvido (Kumar et al., 2016). Portanto, os principais critérios de inclusão incluíram o modelo de IM incluído por Iso, modelo de IM induzido por ligação da artéria coronária LAD e modelo de lesão de isquemia e reperfusão miocárdica (I/R). Os principais critérios de exclusão incluíram treinamento físico, análise metabolômica, modelo de IC induzida por angiotensina II, modelo de IC induzida por ligadura da aorta abdominal, isquemia miocárdica induzida por cloreto de cobalto e lesão miocárdica induzida por doxorrubicina.

Efeitos metabólicos e mecanismos de ervas e principais componentes bioativos

Revigorante e Reabastecendo o Qi

Astragalus mongholicus Bunge (Astragali Radix)

Astragalus mongholicus Bunge (Astragalus membranaceus, AM), também conhecido como Huang-qi na China, é considerado um dos principais medicamentos de reposição de Qi. Classificada como uma erva de primeira qualidade em "Shen Nong Ben Cao Jing", Astragalus mongholicus Bunge é amplamente utilizada para o tratamento de doenças cardiovasculares (Ma et al., 2013). Estudos recentes têm focado seus efeitos cardioprotetores, principalmente aqueles relacionados à melhora do metabolismo energético. O extrato de Astragali Radix (ARE) exerce um efeito cardioprotetor contra o infarto do miocárdio induzido pela ligação da LAD, retificando os níveis de AGL, ácido pirúvico (PA) e ácido lático (LA) no soro e no tecido miocárdico, produzindo assim mais energia (Jin et al. ., 2014). Os astragalósidos são extraídos grosseiramente do Astragali Radix. Os astragalósidos (5 mg/kg/dia, ip) mostraram efeitos protetores ao reequilibrar o Ca2 intracelular mais a homeostase e regular o metabolismo energético na lesão isquêmica miocárdica induzida por Iso. No entanto, o mecanismo de Astragalosides ainda não foi relatado (Chen et al., 2006). Foi relatado que o astragaloside IV (AS-IV), um componente bioativo importante dos astragalosides, melhora a disfunção cardíaca e modula o metabolismo energético no modelo de rato MI. O mecanismo metabólico pode ser mediado através da promoção da expressão do Complexo V e ATP sintase delta-subunidade (ATP5D) (Cui et al., 2018). Outro estudo identificou os papéis metabólicos do AS IV na isquemia miocárdica e na lesão de isquemia/reperfusão. AS-IV também aumentou a expressão de ATP5D e Complexo V (Tu et al., 2013). Esses resultados indicam que o AS-IV pode regular o metabolismo energético através da respiração mitocondrial. Além disso, o AS-IV pode modular a biossíntese de energia. Zhang et ai. (2015) descobriram que o AS-IV melhorou a hemodinâmica cardíaca, mediou a biossíntese de energia e aumentou a expressão de ATP5D e PGC -1na lesão cardíaca induzida por Iso. Em miócitos ventriculares neonatais de ratos (NRVMs), o mecanismo cardioprotetor de AS-IV pode ser mediado através da regulação do fator nuclear NF-kB/PGC -1a sinalização (Zhang et al., 2015). Glicogênio sintase quinase-3b (GSK-3b), uma serina/treonina-proteína quinase, interage com proteínas mitocondriais como PI3K-Akt, PGC-1a e subunidades de mPTP, que desempenha um papel essencial em relação à biogênese mitocondrial, permeabilidade mitocondrial e metabolismo do glicogênio (Yang et al., 2017a). A formononetina é o principal composto isoflavonóides da Radix Astragali. A formononetina aumentou a fosforilação de GSK-3b e Akt em células H9c2 durante a privação de oxigênio-glicose (OGD) e reoxigenação, reduzindo assim a atividade de GSK-3b em direção à abertura de mPTP (Cheng et al., 2016). Kaempferol, um flflavonóide natural, existe em Astragalus mongholicus Bunge e Panax ginseng CAMey. Kaempferol mostrou efeitos cardioprotetores via mitocondrial contra lesão de isquemia/reperfusão em NRVMs. Os mecanismos cardioprotetores podem ser mediados pela SIRT1 (Guo et al., 2015). Os polissacarídeos de astrágalo (AP) tiveram a capacidade de melhorar a biossíntese de energia cardíaca e prevenir a lesão isquêmica cardíaca induzida por Iso, regulando o fator de necrose tumoral TNF-a/PGC-1uma biossíntese de energia mediada por sinalização, tanto in vivo quanto in vitro. Entre eles, ATP5D, PGC-1a e piruvato desidrogenase quinase isoforma 4 (PDK4) aumentaram, o que significa que AP pode estar relacionado ao metabolismo energético (Luan et al., 2015).

Panax ginseng CAMey(RG)

Panax ginseng CAMey. (Radix ginseng), também conhecido como Ren Shen, é bem conhecido por seu efeito "Reabastecimento de Qi" na MTC e está listado como uma erva de primeira qualidade em "Shen Nong Ben Cao Jing". Na última década, os ingredientes ativos representativos do Radix ginseng (incluindo Ginsenoside Rb1, Ginsenoside Rd, Ginsenoside Rg1, Ginsenoside Rg5, Panax ginseng Polissacarídeo e ginsenosídeos totais) demonstraram exercer efeitos significativos no metabolismo energético. O ginsenoside Rb1 (Rb1), um importante ingrediente eficaz do Panax ginseng, demonstrou modular o metabolismo energético na isquemia miocárdica e lesão de reperfusão, hipertrofia e até IC (Zheng et al., 2017). Em modelos de ratos com infarto do miocárdio, Rb1 poderia aumentar a expressão do ATP5D mitocondrial e do complexo V (Cui et al., 2018). Na lesão de isquemia/reperfusão, Rb1 reduziu os tamanhos de infarto, inibiu a abertura de mPTP, restaurou a MMP e regulou positivamente a expressão de p-AKT e p-GSK-3b. Esses resultados indicam que os efeitos protetores de Rb1 contra lesão miocárdica induzida por I/R podem estar associados à proteção da função mitocondrial (Li et al., 2016b). Da mesma forma, o Rb1 pode proteger os miócitos cardíacos e modular o metabolismo energético contra a lesão miocárdica induzida por I/R através da via de sinalização RhoA (Cui et al., 2017). Ginsenoside Rd (Rd) é outro extrato biologicamente ativo de Panax ginseng CAMey. Wang et ai. (2013) descobriram que Rd exerceu efeitos cardioprotetores estabilizando a MMP e atenuando a liberação de citocromo c mitocondrial na lesão de isquemia/reperfusão miocárdica. Como um composto majoritário do Radix Ginseng, o Ginsenoside Rg1 (Rg1) modula o metabolismo energético na lesão de isquemia/reperfusão, aumentando o conteúdo de ATP e a atividade dos complexos da cadeia respiratória da mitocôndria, o que pode estar parcialmente relacionado à sua ligação ao RhoA e consequente inibição do RhoA /ROCK (Li et al., 2018b). In vitro, o tratamento com Rg1 (12,5 mM) exerceu um efeito cardioprotetor através da regulação da dinâmica mitocondrial e alcançado pela moderação da desregulação da glutamato desidrogenase (GDH) e MFN2. No entanto, Rg1 não teve efeito significativo em MFN1, OPA1 e Drp1 (Dong et al., 2016). A hexoquinase-II mitocondrial (HK-II), como molécula chave na glicólise, tem a capacidade de manter a integridade mitocondrial e prevenir a morte mitocondrial (Roberts e Miyamoto, 2015). O ginsenosídeo Rg5 (Rg5) melhorou a lesão isquêmica do miocárdio iso-induzida através da inibição da oxidação de ácidos graxos e regulação do desequilíbrio da dinâmica mitocondrial. O Rg5 pode melhorar a disfunção mitocondrial através da regulação da ligação mitocondrial de HK II e reduzindo o recrutamento de Drp1 para as mitocôndrias via ativação de Akt (Yang et al., 2017c). O polissacarídeo Panax ginseng (PGP) teve efeitos cardioprotetores e protegeu a função mitocondrial na lesão de I/R do miocárdio. In vitro, o PGP reduziu a liberação de citocromo c mitocondrial, manteve a MMP e restaurou a respiração mitocondrial (Zuo et al., 2018). Os ginsenosídeos totais (TGS) do RG foram relatados para aumentar o metabolismo energético, aumentando o metabolismo da glicose e ativando a expressão de proteínas relacionadas ao ciclo do TCA no miocárdio isquêmico de ratos (Wang et al., 2012).

Rhodiola Rosea L. (RR)

Rhodiola Rosea L., uma planta bem conhecida no Tibete, demonstrou tratar uma gama diversificada de condições cardiovasculares, incluindo DIC, arritmia e angina pectoris (Yu et al., 2014; Liu et al., 2016). Salidroside (SAL) é o principal componente extraído e purificado da Rhodiola. Chang et ai. (2016) relataram que a SAL teve efeitos cardioprotetores ao regular o metabolismo energético na lesão miocárdica induzida por oclusão da artéria coronária. O SAL aumentou o conteúdo de ATP e glicogênio através das vias de sinalização AMPK/PGC-1aaxis e AMPK/NF kB (Chang XY et al., 2016).

Ganoderma Lucidum (GL)

O Ganoderma Lucidum (cogumelo Reishi), popularmente conhecido como Lingzhi nos países asiáticos, possui efeitos antioxidantes e cardioprotetores. Extrato de Ganoderma Lucidum melhorou a lesão isquêmica do miocárdio melhorando a disfunção mitocondrial em ratos com infarto do miocárdio iso-induzido. O mecanismo pode estar relacionado às atividades das enzimas do ciclo do TCA e dos complexos da cadeia respiratória mitocondrial, como os complexos I, II, III e IV (Sudheesh et al., 2013). O polissacarídeo Ganoderma atrum (PSG-1) é considerado o principal ingrediente bioativo do Ganoderma Lucidum. Li et ai. (2010) relataram que PSG-1 protegeu cardiomiócitos por uma via mitocondrial na lesão de NRVMs induzida por hipóxia/reoxigenação. PSG-1 reduziu a liberação de citocromo c das mitocôndrias para o citosol e aumentou os níveis de MMP (Li et al., 2010).

Gynostemma pentaphyllum (Thunb.) Makino (GPM)

Como um dos medicamentos de reposição de Qi, Gynostemma pentaphyllum (Thunb.) Makino exerce efeitos anti-hipertensivos, anti-hiperlipidemia, anti-inflamatórios e anti-envelhecimento (Zhang et al., 2018a). Gipenosídeos (GP) são as principais saponinas de Gynostemma pentaphyllum, que possuem efeitos cardioprotetores em ratos com infarto do miocárdio. Yu et ai. (2016) descobriram que o GP reduziu significativamente o tamanho do infarto do miocárdio e protegeu a função mitocondrial na lesão de isquemia-reperfusão do miocárdio. A GP aumentou os níveis de ATP, regulou as atividades enzimáticas da cadeia respiratória mitocondrial e manteve a integridade da membrana mitocondrial (Yu et al., 2016).

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