Revitalização microglial na neurodegeneração relacionada ao envelhecimento: via terapêutica para intervir na progressão da doença, parte 1

Abstrato

Microglia são macrófagos que habitam o cérebro e partes principais do sistema neuroimune que contribuem amplamente para o desenvolvimento cerebral, homeostase, envelhecimento e reparo de lesões no sistema nervoso central (SNC). Além de outros macrófagos cerebrais, eles podem sentir constantemente mudanças no microambiente do cérebro, funcionando como guardiões do bem-estar neuronal e fornecendo neuroproteção na fisiologia normal. A microglia usa um conjunto de genes para essas funções que envolvem citocinas pró-inflamatórias. Em resposta a estímulos específicos, eles liberam essas citocinas pró-inflamatórias, que podem danificar e matar os neurônios por meio da neuroinflamação. No entanto, alterações no funcionamento microglial são fisiopatologia comum em doenças neurodegenerativas relacionadas à idade, como Alzheimer, Parkinson, Huntington e doenças de príons, bem como esclerose lateral amiotrófica, demência frontotemporal e encefalopatia traumática crônica. Quando suas funções de sentinela ou de limpeza são severamente interrompidas, eles agravam as condições neuropatológicas por superestimulação de sua função defensiva e por meio de neuroinflamação. Várias vias estão envolvidas no funcionamento microglial, incluindo as vias Trem2, Cx3cr1 e progranulina, que mantêm a resposta inflamatória microglial sob controle e promovem a eliminação de estímulos prejudiciais. Com o tempo, um desequilíbrio nesse sistema faz com que a micróglia protetora se torne prejudicial, iniciando ou exacerbando a neurodegeneração. Corrigir tais desequilíbrios pode ser um modo potencial de intervenção terapêutica em doenças neurodegenerativas.

Palavras-chave

micróglia; neurodegeneração; neuroinflamação; macrófagos; homeostase;Benefícios Cistanche.

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Introdução

As micróglias são macrófagos parenquimatosos residentes no cérebro [1] que são distintos de outras populações macrófagas não parenquimatosas residentes no cérebro e macrófagos teciduais [2,3]. Em condições saudáveis ​​e normais, a microglia é auto-mantida sem contribuição considerável de células mielóides periféricas [4]. Além disso, aproximadamente 5% do total de células do neocórtex são normalmente microgliais [5]. Esses macrófagos têm uma distribuição uniforme por todo o parênquima do sistema nervoso central (SNC), com uma população de aproximadamente 10% do total de células do SNC. Além disso, eles podem formar uma grade celular com seu processo ramificado e altamente móvel [6]. Durante a fase de desenvolvimento do cérebro, a microglia ajuda a moldar os circuitos neurais, modulando a força das transmissões sinápticas e esculpindo as sinapses neuronais. Ao detectar qualquer lesão do SNC, eles se tornam fagocitários e eliminam micróbios, detritos celulares, agregados de proteínas ou qualquer forma de insulto ao SNC. No entanto, a ativação microglial foi relatada durante várias condições neurológicas [7,8], nas quais eles têm desempenhado papéis benéficos e prejudiciais, dependendo da progressão da doença.

O correto funcionamento da micróglia é necessário para a remodelação do circuito neural e função sináptica, mas seu envolvimento na patogênese de doenças neurológicas levanta o debate sobre se a ativação microglial é benéfica ou prejudicial. Em resposta aos insultos do SNC, a microglia prolifera rapidamente [9], mas suas taxas de proliferação e renovação em condições homeostáticas não foram bem documentadas. O preenchimento dessa lacuna de pesquisa poderia diferenciá-los dos agentes causadores de doenças [10]. Vários estudos mostraram resultados interessantes, mas conflitantes, tanto a renovação microglial muito baixa quanto muito alta em camundongos e no cérebro post-mortem [11-13], embora a validade dessas técnicas tenha sido discutível e limitada [14,15]. No entanto, entender a regulação das populações microgliais no cérebro é crucial para entender seu funcionamento em diferentes fases da idade e doenças relacionadas à idade. Em um caso, o modelo de camundongo da DA mostrou que o priming precoce da micróglia individual pode induzir mudanças funcionais duradouras na vida, enquanto a senescência microglial pode ter um papel na neurodegeneração relacionada à idade [10]. Por exemplo, a estimulação do sistema imunológico do cérebro durante o desenvolvimento pode induzir alterações duradouras nas respostas imunes da microglia [16,17], e o envelhecimento e a senescência da microglia contribuem para distúrbios neurodegenerativos [18].

No entanto, mudanças na homeostase microglial e no funcionamento durante a idade e doenças neurodegenerativas relacionadas à idade podem ser devidas a alterações no microambiente do cérebro ou à longevidade da microglia, possibilidades que permanecem obscuras. Portanto, este artigo discutirá em detalhes o papel fisiológico da micróglia e as mudanças devido à exposição a diferentes insultos na neurodegeneração individual relacionada à idade.

Comprimidos Cistanche

Antecedentes Moleculares e Funcionais da Microglia

Microglia são as células imunes residentes do cérebro e cobrem quase 5-12 por cento das células do SNC [19]. Além disso, a microglia está envolvida na homeostase da defesa do hospedeiro contra patógenos e consequentes distúrbios neurológicos [20,21]. Essas células são mesenquimais, originárias do saco vitelino, e não necessitam de células-tronco hematopoiéticas para renovação [13,22]. Sua sobrevivência e manutenção dependem de citocinas, incluindo CSF1 e interleucina (IL)-34 [23], e de fatores de transcrição como IRF8 [22]. No entanto, a micróglia pode ser simplesmente definida como células imunes inatas do SNC que se originam de células mielóides e expressam vários genes, incluindo Cx3cr1, CD11b, Iba1 e F4/80 [21]. Dependendo do conhecimento abrangente da expressão gênica microglial e funções relevantes [21,24], este estudo tentou determinar as funções microgliais por suas expressões gênicas. Existem três funções básicas da micróglia: sentir seu ambiente, manter a homeostase fisiológica e proteger contra agentes nocivos automodificados e exógenos. Além disso, essas funções normais são reguladores importantes desde os estágios embrionários do ser humano até a velhice.

A detecção é o principal requisito para a microglia funcionar na manutenção e na defesa de seu hospedeiro contra lesões (Figura 1). A microglia forma uma rede que se estende por todo o SNC. Seus processos finos são dinâmicos e em constante movimento, permitindo que eles escaneiem a área ao redor de seu corpo celular a cada poucas horas e se polarizem rapidamente em direção à lesão focal [8,19]. Essa rede inclui aproximadamente 100 ou mais genes que escaneiam consistentemente os corpos celulares circundantes e detectam quaisquer alterações em seu microambiente [24-26]. O mRNA sentido é expresso uniformemente na micróglia de diferentes regiões do cérebro, indicando que todas as micróglias são capazes de detectar funções.

A segunda e mais importante parte da função microglial é a homeostase fisiológica. Essa função inclui remodelações sinápticas, como desenvolvimento e manutenção do SNC, neurodegeneração [27,28], fagocitose de células neuronais mortas ou com mau funcionamento ou restos celulares [29,30] ou homeostase da mielina [31] (Figura 2). Além disso, a microglia ativa várias vias inflamatórias que causam neuroinflamação e possivelmente neurodegeneração. Nesse processo, a microglia interage com os astrócitos, e sua interação também é importante na regulação da homeostase. Vários genes de manutenção de quimiocinas e quimioatraentes estão envolvidos na fagocitose (Trem2), poda sináptica e remodelação (C1q e Cx3cr1) [24], e anomalias nesses genes de limpeza podem levar à neurodegeneração.

Como portadores de imunidade inata, a micróglia defende seu hospedeiro contra patógenos (Figura 1) proteínas prejudiciais, incluindo Ap, a-sinucleína agregada, huntingtina mutante (mHtt), mutação (mPrp^sc) e superóxido dismutase oxidada (SOD). A microglia ativa vários receptores para incitar as defesas do hospedeiro, como a expressão de receptores Fc, receptores semelhantes a Toll (TLRs) e vários peptídeos antimicrobianos, incluindo Camp e Ngp (24). Portanto, a microglia se aproxima do limiar neuroinflamatório produzindo citocinas inflamatórias periféricas, como TNF -a e IL-1 (33 34). Além disso, esse processo envolve quimiocinas (por exemplo, Ccl2que recrutam células adicionais e trabalham juntas para eliminar patógenos e normalizar o cérebro em uma condição homeostática (35). No entanto , a neuroinflamação consistente induzida pela micróglia leva à neurotoxicidade e, eventualmente, à neurodegeneração. Em contraste com as anomalias nesse funcionamento microglial, a micróglia neural saudável está sempre funcionando ativamente por meio da detecção, manutenção e proteção de seu hospedeiro.

Microglia e Envelhecimento

O envelhecimento é inevitável, e várias mudanças estruturais e funcionais ocorrem no cérebro com o envelhecimento avançado. Por exemplo, o cérebro perde uma massa total de cerca de 2 a 3% por década após os 50 anos de idade. Essa perda de massa com a idade afeta especificamente o volume da substância cinzenta e branca nas áreas pré-frontal, parietal e temporal ({{ 3}}]. Portanto, um indivíduo gradualmente perde habilidades complexas de aprendizado e declínios na função cognitiva (38,39). Várias mudanças em nível celular também ocorrem em cérebros envelhecidos, como instabilidade genômica, encurtamento de telômeros e ativação de genes supressores de tumor , mutação e acúmulo de proteínas, estresse oxidativo, autofagia reduzida e inflamação leve a crônica. É imperativo manter o equilíbrio entre citocinas pró e anti-inflamatórias. No entanto, um cérebro em envelhecimento avançado mostra um desequilíbrio entre esses níveis de citocinas em resposta à exposição crônica a agentes físicos, químicos ou biológicos, como radiação iônica, poluentes e patógenos (40,41). Estudos demonstraram que a exposição crônica a patógenos endógenos ou exógenos diminui a citocina anti-inflamatória IL-10 (42. Em contraste, essa exposição também aumenta as citocinas inflamatórias, como TNF-a e IL-1 no SNC (43] e IL-6 no plasma (44). Além disso, o aumento da inflamação sistêmica causa a morte das células neuronais e uma desequilíbrio entre a depuração e a produção de ROS, danificando gravemente a plasticidade sináptica também (Figuras 2 e 3). Muitas dessas alterações em cérebros envelhecidos incluem prejuízo na autofagia basal que começa com o estresse celular. A análise do cérebro humano envelhecido mostrou uma redução nos genes da autofagia , incluindo Atg5, Atg7 e Becn1 (45), e a regulação negativa semelhante nas proteínas Atg foi evidente em cérebros de camundongos envelhecidos. distúrbios proteicos e metabólicos durante o envelhecimento. Esses dados foram apoiados pelo rápido desenvolvimento da neurodegeneração em camundongos com depleção de Atg5- [47] e Atg7- (48). Microglia, como a primeira linha de defesa do hospedeiro , ativa seletivamente a autofagia para aprisionar moléculas ameaçadoras nos autofagossomos e eliminá-los por meio da degradação autofágica. Por exemplo, a ativação microglial TLR4-induzida do fator nuclear kB (NF-KB) regula positivamente a sinalizaçãop62/SOSTM1, que degrada as proteínas a-syn mal dobradas por meio da autofagia e protege contra a perda neuronal dopaminérgica do mesencéfalo (49). A alteração mediada nas funções microgliais interrompe a regulação microglial da autofagia e promove a perda neuronal.

O envelhecimento tem sido reconhecido como um importante fator de risco para muitas doenças neurodegenerativas. ordens. O envelhecimento avançado inclui várias características que indicam os riscos de desenvolver neu. doenças degenerativas, como Alzheimer (AD), Parkinson (PD), Huntington (HD) e doença lobar frontotemporal (FID). Além disso, as células microgliais mudam com o envelhecimento, que é um dos principais fatores de risco para o desenvolvimento de neurodegeneração relacionada à idade. mudanças que podem causar no microambiente neural.

O envelhecimento produz a característica comum de alta heterogeneidade na microglia, que também é um fenótipo comum de diferentes doenças neurodegenerativas 39]. Além disso, o padrão de expressão do gene microglial muda com o envelhecimento e condições neurodegenerativas (50). As principais mudanças fenotípicas no envelhecimento da microglia são o aumento do volume do soma, uma retração nos processos e uma perda na distribuição uniforme do tecido (51). Além disso, a ativação microglial diminui com a idade , reduzindo a atividade sensorial e prejudicando o contato sináptico (6) Este processo de ativação microglial de envelhecimento é distinto da ativação clássica e é referido como distrofia microglial; a ativação anômala é mais provável de ser sensível. cent em vez de um fenótipo clássico (52,53 Além disso, um novo fenótipo de micróglia foi definido - micróglia escura - caracterizada por citoplasma e nucleoplasma condensados ​​de elétrons densos, remodelação da cromatina nuclear e altos níveis de atividade de remoção sináptica e estresse oxidativo [54,55]. não foram observados apenas em populações microgliais associadas ao estresse crônico ou doenças como a DA, mas também na microglia em cérebros que envelhecem normalmente [54]. Embora o conhecimento dessas alterações estruturais moleculares ainda seja incipiente, já foi estabelecido que a micróglia envelhecida é altamente granular e apresenta uma aparência escura incomum em preparações imuno-histológicas. Outra alteração fenotípica na micróglia envelhecida é a digestão lisossômica defeituosa. Esse defeito favorece em grande parte o acúmulo de material indigerível composto de lipofuscina e outros pigmentos autofluorescentes [56,57]. Portanto, o uso de imunofluorescência ou citometria de fluxo tornou-se familiar entre os pesquisadores para distinguir entre micróglia normal e envelhecida. Acredita-se que o acúmulo de tais pigmentos autofluorescentes e lipofuscina seja um subproduto de mecanismos de eliminação prejudicados e supostamente tenha uma relação direta com várias doenças neurodegenerativas, incluindo DA [58,59].

As alterações microgliais com a idade não seguem um processo específico, mas mudam ao longo da vida; depois de atingir uma certa idade, os impactos do limiar aparecerão. A análise transcriptômica da região do córtex frontal de cérebros saudáveis ​​post-mortem em uma ampla faixa etária (de jovens adolescentes a pessoas com mais de 80 anos) mostrou que marcadores de genes microgliais se reúnem em um módulo transcricional em uma rede de co-expressão gênica [60], e esse padrão de expressão se correlaciona negativamente com a idade. Outro estudo revelou que os genes que codificam os receptores de superfície microglia para crosstalk neuronal e/ou microglial são particularmente afetados. Vários fatores de transcrição expressos no cérebro, incluindo RUNX1, IRF8, PU.1 e TAL1, são os principais reguladores da modulação microglial dependente da idade [39]. Isso levanta a questão de quão importante é identificar a modulação genética dependente da idade na idade adulta para entender a patologia da doença neurodegenerativa. A identificação no início das alterações genéticas na meia-idade ou no final da meia-idade pode se correlacionar com várias iniciações de neurodegeneração crônica e, portanto, pode ajudar a retardar a progressão da doença.

Herba Cistanche

A eficácia do Extrato de Cistanche na melhoria da memória

Cistanche é uma erva medicinal tradicional chinesa que tem sido usada há séculos para tratar várias condições de saúde, incluindo problemas de memória. Os pesquisadores estão cada vez mais interessados ​​no potencial do extrato de Cistanche como um remédio natural para o declínio cognitivo e perda de memória, pois há evidências crescentes que sugerem que a erva pode oferecer vários benefícios para a saúde do cérebro.

Um dos principais componentes do extrato de Cistanche é o equinacosídeo, que demonstrou ter efeitos neuroprotetores, o que significa que ajuda a proteger as células cerebrais dos danos causados ​​pelo estresse oxidativo e pela inflamação. Além disso, o equinacosídeo pode aumentar a produção de fatores de crescimento nervoso, essenciais para o crescimento e a sobrevivência dos neurônios no cérebro.

Vários estudos investigaram a eficácia do extrato de Cistanche na melhoria da função da memória, com resultados promissores. Um estudo publicado no Journal of Ethnopharmacology descobriu que o tratamento com extrato de Cistanche melhorou o desempenho da memória em ratos com comprometimento cognitivo induzido por escopolamina. Os pesquisadores concluíram que o extrato de Cistanche pode ser um potencial agente terapêutico para a prevenção e tratamento de déficits de memória.

Outro estudo publicado na revista Nutrients examinou os efeitos do extrato de Cistanche na função cognitiva em adultos jovens saudáveis. Os participantes que tomaram o extrato de Cistanche experimentaram melhorias na atenção, memória de trabalho e tempo de reação em comparação com aqueles que tomaram um placebo. Os pesquisadores sugeriram que o extrato de Cistanche pode ser um suplemento útil para indivíduos que buscam melhorar a função cognitiva.

Apesar dessas descobertas promissoras, são necessárias mais pesquisas para entender completamente os benefícios potenciais do extrato de Cistanche para melhorar a memória. Também é importante observar que, embora o extrato de Cistanche pareça seguro, ele pode ter interações com certos medicamentos e não deve ser tomado sem primeiro consultar um profissional de saúde.

Suplementos Cistanche

Em resumo, embora sejam necessários mais estudos, a pesquisa atual sugere que o extrato de Cistanche pode ter o potencial de melhorar a função da memória. Suas propriedades neuroprotetoras, juntamente com sua capacidade de promover fatores de crescimento nervoso, o tornam um remédio natural promissor para o declínio cognitivo e a perda de memória. No entanto, os indivíduos interessados ​​em tomar o extrato de Cistanche devem primeiro consultar seu médico para garantir o uso seguro e adequado.

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