Consórcio Mexicano de Pesquisa em Câncer Colorretal (MEX-CCRC): Etiologia, Diagnóstico/Prognóstico e Terapias Inovadoras Parte 2

4.2.2. Um papel para a resposta imune durante o CRC

Como a resposta imune foi proposta como uma marca emergente do câncer [34], a ênfase foi colocada em seu papel durante algumas patologias oncológicas, quando a imunoterapia se desenvolveu sobre alguns reguladores negativos da ativação imune (pontos de controle imunológicos) expressos no microambiente tumoral. função [35].

A ativação imune refere-se à resposta do sistema imunológico a estímulos externos, e a imunidade refere-se à resistência do sistema imunológico humano. Existe uma relação inseparável entre os dois.

Em circunstâncias normais, o sistema imunológico do corpo responderá a fatores exógenos, como vírus e bactérias que entram no corpo, protegendo assim o corpo contra infecções. Porém, em algumas pessoas, a resposta do sistema imunológico não é oportuna ou forte o suficiente, o que fará com que o organismo não consiga resistir à invasão da doença, que é a manifestação da diminuição da imunidade.

Existem muitas maneiras de melhorar a imunidade, entre as quais estão intimamente relacionadas à ativação imune. Estudos descobriram que bons hábitos de vida, uma dieta razoável e exercícios físicos adequados podem promover a ativação do sistema imunológico, melhorando assim a imunidade do corpo.

Em primeiro lugar, o ajuste dos hábitos de vida é a chave para melhorar a imunidade. Manter bons hábitos e mentalidade de trabalho e descanso pode reduzir o desequilíbrio do sistema endócrino do corpo, promover a capacidade de autodefesa do corpo contra doenças e aumentar a ativação do sistema imunológico.

Em segundo lugar, uma dieta razoável é outro fator importante para melhorar a imunidade. Uma dieta equilibrada pode garantir as necessidades do corpo para vários nutrientes, aumentando assim a resistência do corpo. Ao mesmo tempo, a ingestão moderada de alimentos ricos em nutrientes antioxidantes, como vitamina C e vitamina E, também pode ajudar a promover a ativação do sistema imunológico.

Finalmente, o exercício físico é um dos meios importantes para melhorar a imunidade. O exercício adequado pode promover a circulação sanguínea, aumentar a atividade das células imunológicas e aumentar a resistência do corpo a doenças.

Portanto, a relação entre ativação imune e imunidade é muito próxima. Devemos fortalecer a auto-imunidade através da alimentação, hábitos de vida, exercício físico, etc., para prevenir a ocorrência de doenças e manter corpo e mente sãos. Desse ponto de vista, precisamos melhorar nossa imunidade. Cistanche pode melhorar significativamente a imunidade porque os polissacarídeos na carne podem regular a resposta imune do sistema imunológico humano, melhorar a capacidade de estresse das células imunes e aumentar a imunidade das células imunes. Efeito bactericida.

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Como Consórcio, estamos interessados ​​em investigar o papel da resposta imune no CRC; para tanto, utilizamos o modelo CAC murino.

4.2.3. O fator inibidor da migração de macrófagos (MIF) é um regulador crucial da iniciação do CRC

Numerosos estudos se concentraram em compreender como o tecido inflamado se torna maligno. Entre outras hipóteses, foi sugerido que a natureza das células imunes infiltrantes e os fatores solúveis que elas secretam, como citocinas e quimiocinas, são fatores críticos que podem modificar as células adjacentes ao microambiente inflamatório [36].

Em processos inflamatórios crônicos, como as DIIs, o fator inibidor da migração de macrófagos (MIF) pró-inflamatório é significativamente superexpresso e seus níveis são restaurados ao longo do desenvolvimento dessa patologia [37]. Essa produção aumentada de MIF levou à proposta de que essa citocina desempenha um papel crucial na promoção da progressão do CAC [38].

Há evidências de que o MIF atua como uma quimiocina que facilita o recrutamento de células imunes para o local do tumor. Por exemplo, camundongos Mif knockout (Mif−/−) implantados com a linha celular derivada de CRC CT-26 desenvolveram tumores menores do que os camundongos de tipo selvagem. Notavelmente, embora o camundongo não tivesse MIF, as células CT-26 implantadas poderiam produzir grandes quantidades de MIF.

A presença de MIF foi associada ao aumento do recrutamento de células T CD8+ para o local do tumor, estabelecendo assim um papel regulador para o MIF no tráfico de células T [39]. Esses achados estão de acordo com o que é observado em pacientes com CCR: aqueles com maiores concentrações de MIF no tecido conjuntivo têm taxas de sobrevida superiores a cinco anos e sobrevida significativamente melhor do que aqueles pacientes com níveis reduzidos de MIF [40].

Nosso trabalho original descobriu que camundongos fêmeas Mif-/- com CAC induzido quimicamente (sem implantação de células tumorais) desenvolveram mais tumores de cólon. No entanto, encontramos frequências mais baixas de macrófagos recrutados para tumores epiteliais intestinais do que em camundongos selvagens.

Esses resultados sustentam que o MIF desempenha um papel no controle do desenvolvimento inicial de CAC, atraindo macrófagos para o tumor, que é uma condição que pode favorecer a resposta antitumoral inicial (Figura 2c) [41].

Achados em que MIF parece controlar o desenvolvimento de CAC e achados em que MIF pode promover malignidade e metástase parecem contraditórios. No entanto, essa discrepância poderia ser resolvida se essas observações fossem confirmadas e estendidas em diferentes estágios do desenvolvimento do CAC, indicando se o papel do MIF difere de acordo com a progressão temporal da tumorigênese.

Sugerimos que o MIF poderia suprimir o desenvolvimento de CAC no início de seu desenvolvimento, embora esteja envolvido em malignidade e metástase se o CAC já estiver estabelecido. O papel do MIF na promoção do CAC já foi revisto [42]. Portanto, propomos um papel duplo para o MIF durante o desenvolvimento do CAC e, atualmente, estamos trabalhando para testar essa hipótese.

4.2.4. Um papel para a sinalização STAT (transdutor de sinal e ativador de transcrição) na iniciação e progressão do CRC

As citocinas facilitam a comunicação entre células imunes, células cancerígenas e células estromais não transformadas dentro do microambiente tumoral. Um papel fundamental para o transdutor de sinal e ativador de proteínas de transcrição (STAT) no início da transformação maligna e estabelecimento do tumor foi relatado em modelos experimentais e pacientes com câncer [43].

Os níveis tumorais de STAT6 fosforilado (p-STAT6) têm sido frequentemente detectados no cólon de pacientes com DII clinicamente detectável, e o p-STAT6 tumoral se correlaciona positivamente com o estágio clínico e mau prognóstico do CCR humano [44]. A ativação da via de sinalização STAT6 é crítica para o recrutamento de células imunes e desempenha um papel central na iniciação e progressão do tumor. A inibição da função STAT6 em colite ou células tumorais pode apresentar uma nova estratégia para o tratamento de CRC [45].

Em um modelo murino de carcinogênese de colite, camundongos com deficiência de STAT6-(Stat6−/−) exibiram menos tumores e menos agressivos, o que foi associado a uma diminuição na mobilização de monócitos inflamatórios (CD11b mais Ly6Chi) e granulócitos (CD11b mais Ly6G mais) em comparação com animais do tipo selvagem. Além disso, a ausência de STAT6 também prejudicou os níveis de expressão das citocinas inflamatórias IL-17A e TNF- [46].

Notavelmente, relatamos pela primeira vez que STAT6 é crítico para a indução de células T reguladoras (Tregs) (CD4 mais CD25 mais Foxp3 mais), que são capazes de suprimir a resposta antitumoral mediada por células T CD4+/CD8+ e controlar os estágios iniciais do CAC [47].

Demonstramos a importância do equilíbrio de citocinas pró-inflamatórias no controle do desenvolvimento de CRC usando camundongos nocaute para STAT1 (STAT1−/−)—a via de sinalização para várias citocinas pró-inflamatórias—no modelo AOM/DSS de CAC, observando que favoreceu dano intestinal rápido e extenso e aumento da proliferação celular, levando ao aparecimento precoce de tumores [48].

Esses achados foram associados à desregulação do recrutamento de células mielóides pela IL 17, o que levou ao aumento do recrutamento de neutrófilos e, consequentemente, a um microambiente inflamatório exacerbado (Figura 2b) [49]. Assim, as vias de sinalização STAT1 e STAT6 podem constituir alvos viáveis ​​para intervenção terapêutica durante as fases iniciais do CCR.

Nossos estudos enfatizaram que as respostas associadas às células T são críticas na biologia do CRC. Embora o microambiente tumoral influencie as funções das células T, há evidências crescentes de que os microorganismos residentes modulam a imunidade do hospedeiro no CRC. Por exemplo, a composição da microbiota intestinal influencia as frequências das células da lâmina própria, como Tregs [50] e células T helper (Th) 17 [51].

Alterações nas frequências das células Tregs e Th17 podem promover a carcinogênese [52]. Em consonância com esses achados, foi demonstrado que a expressão da molécula associada às células T de classe I (CRTAM) nas células T intraepiteliais e da lâmina própria é essencial para manter a homeostase da microbiota intestinal, bem como a resposta imune Th17 durante a inflamação (Figura 3a) [53]. Além disso, o bloqueio triplo de EGFR (receptor do fator de crescimento epidérmico), MEK (proteína quinase ativada por mitógeno) e PD-L1 induz a superexpressão de CRTAM e tem atividade antitumoral [54].

Os mecanismos precisos pelos quais a interação entre o sistema imunológico e a microbiota do hospedeiro contribuem para o desenvolvimento do CCR não são totalmente compreendidos; portanto, estudar os mecanismos celulares e moleculares que estão por trás do desenvolvimento dessa patologia é de extrema importância.

4.2.5. Imunossupressão no Modelo CAC

Estudos anteriores sugeriram que as células Treg induzem um ambiente promotor de tumor durante o CRC, pois amostras clínicas de sangue ou tumores mostraram níveis aumentados de Treg. Alguns experimentos desenvolvidos em camundongos CAC e polipose adenomatosa coli (APC) Min sugeriram que a ablação de células Treg pode induzir uma resposta antitumoral; no entanto, uma resposta imune hiperinflamatória exacerbada se desenvolveu em ambos os casos [35,55]. Esses relatórios sugerem que tanto o tempo quanto o tipo de alvo para a depleção de células Treg são essenciais para induzir proteção em um modelo CAC murino.

Detectamos pela primeira vez que as células Treg têm um perfil supressivo aumentado durante o CAC, superexpressando Tim3, PD1, CD127 e CD25. Também descobrimos que as células Treg isoladas de camundongos CAC crônicos mostraram capacidade supressiva aumentada em relação às células T-CD4 plus e T-CD8 plus. Finalmente, durante as etapas iniciais do desenvolvimento do modelo CAC, usamos um anticorpo monoclonal anti-CD25 para depleção de células Treg, provando que esta metodologia reduziu principalmente as células Treg, mas não as células T ativadas. Quando as células Treg foram temporariamente esgotadas, houve uma redução no desenvolvimento do tumor de cólon (Figura 3c) [56].

Além disso, também propusemos que durante o CCR, existem subpopulações de células T reguladoras que poderiam gerar um prognóstico favorável para o desenvolvimento do CCR, dependendo da co-expressão de diferentes marcadores de superfície, intracelulares e intranucleares, tanto no tumor quanto em a corrente sanguínea [57]. É necessário analisar o papel das células Treg durante o desenvolvimento completo do CCR para melhor definir sua importância neste tipo de câncer.

Figura 3. Fatores do estilo de vida que reduzem o risco de CCR. (a) Dietas que incluem frutas, sementes e grãos integrais como a dieta mediterrânea melhoram a microbiota intestinal, aumentando a população de bactérias anti-inflamatórias (seta verde). CRTAM, um receptor lELS, é vital para manter a homeostase no cólon. Este microbioma saudável reduz o risco de DII. (b) Vários compostos naturais, como extratos de C. procera ou inibidores de STAT6, podem reduzir a inflamação causada pela DII. D. hansenitextract diminui o dano oxidativo causado pela colite. (c) A inibição de Tregs aumenta a resposta do sistema imune por linfócitos de células T, e os produtos excretados-secretados de T. crnssiceps modulam vários. vias que levam à diminuição da inflamação (seta verde). (d) Como resultado, o desenvolvimento do tumor diminui. Criado com BioRender.com, acessado em 27 de junho de 2022.

Em outra abordagem, utilizando camundongos geneticamente modificados sem um dos receptores mestres para a polarização da resposta imune anti-inflamatória, como a cadeia do receptor da interleucina 4 (IL4R ), observamos uma resposta pró-inflamatória aumentada e sustentada, resultando em redução da carga tumoral [58].

Para demonstrar se os macrófagos têm um papel nessa proteção, esgotamos exclusivamente o receptor IL-4R em macrófagos, que exibem apenas um perfil clássico M1. Observamos que a polarização total para o perfil M1 em macrófagos induz aumento da tumorigênese do cólon (Figura 2c) [58]. Esses resultados sugerem fortemente que uma resposta imune equilibrada é necessária para induzir proteção, com a coexistência de respostas pró-inflamatórias e anti-inflamatórias.

4.3. Desenvolvimento de Novas Terapias

4.3.1. Terapias Químicas

Embora o CCR seja curável quando diagnosticado precocemente, a maioria dos pacientes recebe seus diagnósticos em estágios avançados. Assim, os tratamentos em estágios avançados envolvem quimioterapia com efeitos adversos graves. Dada a gravidade da quimioterapia, há um interesse crescente no desenvolvimento de novos compostos para tratar o CCR que podem ser menos agressivos com os pacientes [59,60]. Nos últimos anos, vários estudos se concentraram no metabolismo e na autofagia no câncer para desenvolver tratamentos eficientes e específicos que limitassem os efeitos colaterais graves e, consequentemente, melhorassem o prognóstico do paciente [61].

4.3.2. Medicina Tradicional Mexicana: Cyrtocarpa procera

Como mencionado acima, a inflamação faz parte da resposta imune, que pode danificar o tecido saudável, mas quando é adequadamente regulada, é benéfica para o hospedeiro. No entanto, a inflamação crônica é agora reconhecida como aumentando significativamente o risco de câncer. Portanto, estratégias focadas na redução da inflamação crônica podem prevenir ou retardar o aparecimento do câncer [62]. Por exemplo, em um modelo murino de colite crônica, a administração do extrato metanólico de Cyrtocarpa procera (C. procera), uma planta usada na medicina tradicional mexicana, diminuiu os sintomas clínicos associados à colite, bem como os níveis de inflamação crônica [ 63].

Além de C. procera, várias plantas tradicionalmente usadas mostraram atividade citotóxica em linhagens celulares de CRC humano in vitro (Figura 3b) [61]. Em outro estudo, o tratamento in vivo com o extrato celular da levedura Debaryomyces hansenii reduziu efetivamente o dano oxidativo causado pela colite induzida quimicamente em amostras de fígado murino (Figura 3b) [64]. Essas descobertas abrem caminho para a exploração contínua de novas terapias baseadas em produtos naturais e para a identificação e isolamento das moléculas mais eficazes.

4.3.3. Reposicionamento de Medicamentos

Recentemente, o número de novos medicamentos submetidos a testes pré-clínicos caiu, incentivando o reaproveitamento de medicamentos [65]. Por exemplo, a metformina, a droga mais comum usada para tratar diabetes tipo 2, foi usada experimentalmente em combinação com drogas anticancerígenas padrão, como doxorrubicina e oxamato de sódio – terapia tripla, Tt – para tratar CAC. Essa terapia tripla melhorou o benefício individual ou único de cada medicamento, pois, quando combinados, inibiu significativamente o crescimento do tumor de cólon e citocinas pró e anti-inflamatórias, mesmo em estágios avançados de tumorigênese associada à colite (Figura 4a) [66].

Uma abordagem diferente de nosso grupo usando a substância natural e atóxica trimetilglicina, também conhecida como betaína, foi avaliada como um anti-inflamatório e adjuvante não convencional com um inibidor da fosforilação de STAT6 (AS1517499). Essa terapia combinada melhorou o efeito do 5-FU em estágios avançados de CAC, reduzindo o número de tumores no cólon por indução de apoptose (Figura 4b) e diminuindo os níveis de proteínas relacionadas à malignidade em células tumorais em estágios avançados , como IL-10, TGF- , IL-17A, SNAIL e translocação de -catenina redutora para o núcleo.

Essa terapia combinada promove uma resposta mais significativa ao 5-FU do que as terapias individuais [67]. Juntos, esses resultados mostram que inibir a inflamação de maneira controlada pode ajudar a combater a tumorigênese associada à colite.

4.3.4. Segmentação de microRNAs (miRNAs)

MicroRNAs (miRNAs) são RNAs curtos de fita simples entre 18 e 25 nucleotídeos de comprimento que participam de processos biológicos por meio da regulação negativa de transcritos de mRNA, que têm papéis essenciais em diferentes funções, como o câncer [68]. Devido à sua relevante participação nesta patologia, é crescente o interesse em compreender o impacto dos miRNAs no desenvolvimento do câncer.

Por exemplo, a administração in vitro de Tt induz a apoptose e autofagia pela regulação negativa de miR-26a na linha celular de câncer colorretal humano HCT116 (Figura 4a) [69]; além disso, o miR-26a atua como um regulador negativo do gene supressor de tumor Rb1 e promove a proliferação celular, o metabolismo e a migração no CRC [70]. Portanto, miR-26a pode ser um biomarcador para esta doença [71].

Por outro lado, esta combinação de drogas diminui a expressão de miR-106a nas células CRC, resultando na indução de autofagia e subsequente apoptose [72]. Mesmo a infecção com Entamoeba histolytica desencadeia a apoptose das células epiteliais do cólon induzindo miR-643, que inibe a proteína antiapoptótica XIAP [73]. Em consonância com isso, o silenciamento de SOX9 potencializa o efeito pró-apoptótico gerado pela inibição de BCL21 em linhagens celulares de CRC pouco diferenciadas [14]. Esta descoberta demonstra um papel para miRNAs no controle do desenvolvimento do tumor e apoptose nas células do cólon.

As citocinas pró-inflamatórias ativam as vias de proliferação e migração celular, estabelecendo uma ligação entre a inflamação e a progressão do CCR [74]. Várias linhas de evidência demonstram que os miRNAs regulam vias envolvidas na sinalização de citocinas; desta forma, a desregulação do miRNA tem um papel significativo no desenvolvimento de patologias como IBD e CRC [75]. Em consonância com isso, recentemente, usando um banco de dados, encontramos alguns miRNAs expressos diferencialmente em tecido de cólon saudável e inflamado, onde miR-30b-5p e miR3065-5p se correlacionaram com diminuição geral sobrevivência.

Além disso, em um modelo CAC, encontramos expressão diferencial de miR21-5p, miR30b-5p, miR215-5p, mir3,065-5p e miR{{ 6}}p (Figura 2d) em tumores em comparação com tecido de cólon inflamado ou saudável. Essas descobertas sugerem miR-30b-5p e miR-3065-5p como biomarcadores prognósticos de CRC.

4.3.5. Terapia de Bloqueio Metabólico: Autofagia

A autofagia é um processo intracelular que entrega macromoléculas citoplasmáticas, proteínas agregadas, organelas danificadas ou patógenos para digestão em lisossomos, gerando nucleotídeos únicos, aminoácidos, açúcares, ácidos graxos e ATP para reutilização no citosol [76]. Esse processo degradativo pode sustentar o metabolismo celular e a sobrevivência durante o estresse e preservar a qualidade e a quantidade de proteínas e organelas, ao mesmo tempo em que elimina as organelas e proteínas danificadas [77]. Portanto, a autofagia pode prevenir o câncer e a inflamação. No CAC, a autofagia reduz o excesso de ROS produzidos durante as respostas inflamatórias, aumenta a defesa antibacteriana e diminui a permeabilidade do tecido epitelial intestinal, inibindo assim a colite e o início do CRC [78].

No entanto, embora a autofagia possa favorecer a supressão tumoral reduzindo os componentes celulares danificados, ela também pode promover sua progressão regulando a homeostase das células-tronco cancerígenas [77]. Além disso, foi relatado que as células-tronco do câncer contribuem para o desenvolvimento do câncer, aumentando o suprimento de sangue para o tumor ou favorecendo a resistência aos tratamentos; anteriormente, esses mecanismos foram extensivamente revisados ​​para cânceres gastrointestinais [79].

Notavelmente, no CRC, foi proposto que a autofagia é um dos fatores críticos que promovem a resistência aos medicamentos, limitando a eficácia do tratamento [80]. Assim, as descobertas acima levaram à busca de novas terapias ou ao reposicionamento das terapias existentes que visam a autofagia. Nos últimos anos, várias drogas, como aspirina, cloroquina, seus derivados e niclosamida, demonstraram propriedades anticancerígenas, inibindo a via da -catenina, a autofagia ou ambas. Esses tratamentos e outros que visam esses mecanismos são detalhados em outro lugar [81].

4.3.6. Produtos excretados-secretados de helmintos

Além dos fatores de risco associados aos hábitos de vida, estima-se que 25% dos cânceres estejam relacionados à inflamação crônica. Assim, uma forte associação entre inflamação crônica e câncer tem sido principalmente reconhecida [82]. Por exemplo, nas DII, o desenvolvimento de CCR é uma das principais causas de mortalidade [83], destacando a importância de entender o envolvimento da inflamação no microambiente tumoral, o que levou a propor terapias anti-inflamatórias associadas a terapias de longa duração. respostas antitumorais [84].

O processo inflamatório pode ser um mecanismo que permite a eliminação de algumas células protumorais danificadas. No entanto, como observado na DII, a inflamação crônica promove a tumorigênese do cólon [45]. Em casos de inflamação crônica, foi proposto que tratamentos anti-inflamatórios poderiam reduzir o risco de desenvolver alguns tipos de câncer. Consequentemente, novas terapias biológicas focam na modulação de mediadores inflamatórios [85].

Estudos recentes examinaram a capacidade dos helmintos de modular respostas inflamatórias exacerbadas [86]. No entanto, o papel das infecções por helmintos ou seus produtos no desenvolvimento do câncer colorretal é controverso. Atualmente, não há certeza de como a imunomodulação helmíntica afeta a incidência e a progressão do CCR. Vários compostos derivados de helmintos têm potencial anti-inflamatório, embora algumas infecções por helmintos intestinais possam piorar o desenvolvimento de CAC [87]. Pelo menos dois relatos indicaram que a colonização intestinal de Heligmosomoides polygyrus [88] ou infecção crônica por Trichuris muris [89] poderia favorecer o CAC experimental. Em contraste, a pré-infecção viva com o helminto Taenia crassiceps diminuiu o número de tumores de cólon e, consequentemente, atrasou o desenvolvimento do câncer em um modelo semelhante de CAC em camundongos [90].

Além disso, evidências recentes de experimentos in vitro usando antígenos derivados de H. polygyrus diminuíram significativamente a proliferação de linhagens celulares derivadas de CRC murino e humano, o que foi associado ao aumento da expressão de p53 e p21 [91]. Em consonância com isso, nosso grupo de pesquisa foi o pioneiro em demonstrar que os produtos excretados-secretados de T. crassiceps (TcES), em vez de uma infecção completa, reduziam a tumorigênese do cólon in vivo como uma terapia administrada nos estágios iniciais do CAC (Figura 4b ). Este efeito parece ser mediado pela supressão das vias de sinalização STAT3 e NF-κB, que desencadeiam sinais pró-inflamatórios e protumorais [92]. Algumas dessas características benéficas dos helmintos já foram discutidas em detalhes [93]. Essas observações fornecem evidências de que novas estratégias terapêuticas para combater o CRC são necessárias.

5. Observações Finais

Nossos achados revelam que distúrbios da microbiota, obesidade, consumo oral de aditivos alimentares e desregulação da sinalização STAT1/6 podem ser componentes etiológicos do desenvolvimento do CCR. Também descobrimos que a citocina MIF, miR26a, um painel de miRNAs associados à regulação inflamatória e biópsias líquidas que detectam mutações precoces podem ser potenciais biomarcadores de diagnóstico e prognóstico de CCR.

Entre as terapias inovadoras, sugerimos C. procera, uma planta usada na medicina tradicional mexicana, a inibição de STAT6 em combinação com um agente quimioterápico padrão, o uso de trimetilglicina e os produtos excretados-secretados de helmintos como possíveis terapias adjuvantes alternativas, dado sua capacidade de regular negativamente a inflamação. Ao todo, tem contribuído para ampliar o conhecimento sobre a gênese e desenvolvimento dessa patologia crítica. Além disso, esta intensa pesquisa também contribuiu para o treinamento e formação de jovens cientistas para a obtenção de diferentes títulos como bacharelado, mestrado e doutorado, contribuindo assim para o desenvolvimento do pessoal científico no México.

6. Direções Futuras

O conhecimento básico que geramos como Mex-CCRC nos levou a propor mais dois objetivos em nosso projeto: primeiro, traduzir alguns dos achados dos ensaios pré-clínicos em estudos piloto em pacientes mexicanos com CRC (Figura 5) e, segundo, procurar oportunidades de interagir com outras organizações interessadas na prevenção e cura do CRC.

Além disso, a incidência de CCR em nosso país está aumentando, como no resto do mundo, mas com diferenças essenciais em (a) sexo, (b) geografia e (c) acesso a planos de saúde. Identificamos isso como uma oportunidade para alimentar ou aumentar novos alvos de pesquisa, estratégias de diagnóstico e prognóstico e terapias inovadoras.

Contribuições do autor:

Conceitualização, AA-M. e MR-S.; investigação, AA-M., IJ-A. e MR-S.; recursos, AA-M., IJ-A. e MR-S.; redação—preparação do rascunho original, F.A.-M., IJ-A., YIC, LIT e MR-S.; redação—revisão e edição, F.A.-M., LEA-R., LA-L., F.A.-M., YIC, NLD-B., VG-C., EBG-C., IJ -A., SL-C., MGM-R., JEO, AP-L., CP-P., JLR, YS-P., LIT, FV-P., OV-C. e MR-S.; visualização, F.A.-M., IJ-A., YIC, LIT e MR-S.; supervisão, AA-M., YIC e MR-S.; administração de projetos, YIC e MR-S.; aquisição de financiamento, MR-S. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.

Financiamento:

Este trabalho foi parcialmente financiado pelo Conselho Nacional de Ciência e Tecnologia do México (CONACYT), número de bolsa (A1-S-10463) e pelo Programa de Apoio a Projetos de Pesquisa e Inovação Tecnológica (PAPIIT) -UNAM, número da concessão (IN-217021 e IN-212722). AA-M. é aluno de doutorado do Programa de Doctorado en Ciencias Biomédicas, Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM) e recebeu a bolsa CONACYT 1082892.

Declaração do Conselho de Revisão Institucional:

Não aplicável.

Declaração de Consentimento Informado:

Não aplicável.

Declaração de Disponibilidade de Dados:

O compartilhamento de dados não é aplicável. Nenhum dado novo foi criado ou analisado neste estudo.

Agradecimentos:

Queremos agradecer às pessoas que estão direta ou indiretamente envolvidas no projeto, incluindo alunos de graduação e pós-graduação, técnicos, e todos que tornam possível o desenvolvimento deste consórcio.

Conflitos de interesse:

Os autores declaram não haver conflito de interesses.

Referências

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