Metilxantinas e doenças neurodegenerativas: uma atualização, parte 2

Para a eficiência da cafeína, a sua distribuição no cérebro é altamente importante. É importante mencionar que os transportadores de cassetes de ligação ao ATP (ABC) no cérebro podem ser afetados e, portanto, podem ter um impacto na distribuição da metilxantina no cérebro sob condições patológicas [38].

ATP (trifosfato de adenosina) é uma substância importante nas células. É a principal forma de reserva de energia nas células. Porém, além de desempenhar o papel de reserva de energia nas células, o ATP também desempenha um papel importante na memória.

Existem muitas caixas de ligação de ATP na membrana neuronal, que podem ser ligadas à condução nervosa, à plasticidade sináptica e à formação de memória, regulando canais iônicos, receptores e vias de transdução de sinal.

Estudos demonstraram que a regulação das caixas de ligação do ATP pode afetar a formação de potenciação de longo prazo (LTP) e depressão de longo prazo (LTD). LTP e LTD são duas formas importantes de plasticidade sináptica no cérebro. O LTP fortalece a conexão entre as sinapses neuronais, fortalecendo assim a transmissão de informações entre os neurônios; enquanto LTD enfraquece a conexão sináptica e regula a transmissão do sinal entre os neurônios, afetando assim a cognição e a memória de aprendizagem.

Além de seu papel nos neurônios, o ATP também desempenha um papel importante nas células gliais. As células gliais e os neurônios juntos constituem o sistema nervoso. Eles têm papéis insubstituíveis na formação de sinapses, no metabolismo neuronal e na regulação da transmissão de sinais entre os neurônios. O ATP pode participar na formação da memória nas células gliais, regulando a concentração de íons cálcio, promovendo a saúde das sinapses neuronais e mantendo o estado metabólico dos neurônios.

Portanto, podemos ver que a relação entre a caixa de ligação do ATP e a memória é inseparável. Uma boa regulação da caixa de ligação do ATP pode promover a plasticidade sináptica e fortalecer a formação da memória e a capacidade cognitiva. Manter um estilo de vida saudável, incluindo um relógio biológico regular, exercícios adequados e dieta alimentar, também pode manter a saúde dos neurônios e das células gliais, regulando o papel da caixa de ligação do ATP. Portanto, devemos nos concentrar em manter uma boa saúde para promover a melhoria da nossa capacidade de memória e nível cognitivo. Percebe-se que precisamos melhorar a memória, e o Cistanche pode melhorar significativamente a memória porque o Cistanche também pode regular o equilíbrio dos neurotransmissores, como aumentar os níveis de acetilcolina e fatores de crescimento, que são muito importantes para a memória e o aprendizado. Além disso, Cistanche também pode melhorar o fluxo sanguíneo e promover o fornecimento de oxigênio, o que pode garantir que o cérebro obtenha nutrição e energia suficientes, melhorando assim a vitalidade e a resistência do cérebro.

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Além disso, foi demonstrado que a cafeína pode inibir ABCC4 e ABCC5 com afinidades de magnitude semelhante à do receptor de adenosina e, assim, pode diminuir o seu efluxo do cérebro [39].

O potencial antiinflamatório e antioxidante da cafeína foi analisado por colegas de Badshahand em um estudo em animais usando estresse oxidativo e neuroinflamação induzidos por lipopolissacarídeos (LPS).

O LPS foi identificado como um ligante do receptor Toll-like 4 (TLR-4), expresso principalmente no sistema nervoso central. A ativação do TLR-4 leva à produção de citocinas pró-inflamatórias, principais mediadores do processo neuroinflamatório [40].

Os autores relataram níveis de expressão regulados positivamente do fator nuclear eritróide-2-fator 2 relacionado e da enzima hemeoxigenase 1, dois reguladores antioxidantes endógenos, e níveis de expressão significativamente regulados negativamente do receptor toll-like 4, fator nuclear de fósforo kappaB e fósforo-c-jun n- quinase terminal no modelo de camundongo injetado com LPS tratado com 30 mg/kg/dia de cafeína por via intraperitoneal durante quatro semanas.

Conseqüentemente, este estudo foi capaz de mostrar, usando Western blot, estudos de imunofluorescência e ensaios bioquímicos, que a cafeína previne o estresse oxidativo induzido por LPS no cérebro do camundongo e suprime simultaneamente os mediadores inflamatórios [41].

Os mesmos autores mostraram em um segundo estudo utilizando modelos in vitro (células HT-22 e BV-2) e in vivo (camundongos B57BL/6N), reduzindo os efeitos da cafeína sobre espécies reativas de oxigênio, peroxidação lipídica e inflamação mediadores.

Déficits cognitivos induzidos por cádmio, perda neuronal ou disfunção sináptica foram resgatados pela cafeína em seu modelo de camundongo. Em nível molecular, os efeitos neuroprotetores da cafeína são exercidos por meio da regulação do fator nuclear -2 eritróide -2 e do fator nuclear κB [42]. Além disso, a neuroinflamação e A podem causar morte neuronal ao ativar o sistema complemento.

O impacto potencial da morte neuronal mediada pelo complemento e pela proteína C reativa (PCR) na DA já foi discutido na literatura anterior. Fischer e colegas relataram níveis aumentados do componente do complemento 1q (C1q) no córtex frontal de pacientes que sofrem de DA [43].

Em pacientes humanos com DA/AVC, foi relatada uma co-localização de PCR monomérica (mCRP) com placas A, fibrilas semelhantes a tau e substrato do receptor de insulina 1 (IRS-1)/neurônios positivos para Phospho-Tau, e os autores sugeriram O mCRP pode ser responsável por promover demência após isquemia [44].

É importante ressaltar que foi demonstrado que o consumo de café pode reduzir os níveis de PCR e, portanto, reduzir a inflamação, o que foi analisado em uma meta-análise dose-resposta incluindo onze estudos e 61.047 participantes. A análise dos três estudos com os maiores tamanhos amostrais mostra uma associação estatisticamente significativa entre os níveis de café e PCR.

No entanto, ao combinar todos os estudos, não foram encontradas associações significativas numa meta-análise dose-resposta, indicando uma necessidade adicional de investigar estas associações inconsistentes [24]. Em linha com os efeitos ligeiramente anti-inflamatórios relatados do café, Rodas e colegas mostraram no seu estudo recente que a ingestão de cafeína é um preditor negativo de PCR.

Eles analisaram o efeito da ingestão regular de cafeína em 244 participantes saudáveis ​​com idades entre 18 e 55 anos [25]. Recentemente, outro mecanismo adicional pelo qual a cafeína pode exercer seus potenciais benefícios terapêuticos na DA foi sugerido por Zhao e colegas [45]. Na presença de cafeína, descobriu-se que a sinalização Wnt estava regulada positivamente.

A cafeína pode se ligar e inibir a atividade de notum, uma hidrolase que inibe a sinalização Wnt por meio da delipidação enzimática de ligantes Wnt. A restauração da sinalização Wnt é discutida como benéfica nas patologias da DA, uma vez que esta via é essencial para a diferenciação neuronal, o desenvolvimento, a neurogênese adulta e a manutenção das células-tronco neurais.

Curiosamente, apenas a cafeína, mas não seus metabólitos desmetilados paraxantina, teobromina ou teofilina, exerce essa propriedade inibitória. Usando análise de estrutura, os autores conseguiram mostrar que a cafeína se liga à bolsa enzimática e se sobrepõe à posição do substrato lipídico palmitoleico natural do notum [45].

A potência inibitória relativamente baixa da cafeína (IC{0}} µM) indica que em adultos que consomem quantidades moderadas de três ou quatro xícaras de café por dia, resultando em concentrações plasmáticas de cerca de 15 µM [46], a inibição fisiológica do notum parece improvável. Porém, no caso do uso da cafeína como medicamento terapêutico, foram obtidos níveis plasmáticos de 150 µM [47].

Além disso, discute-se que a cafeína em concentrações fisiológicas medeia os seus efeitos neuroprotetores através das suas interações inibitórias com os receptores de adenosina e, assim, aumenta a concentração de adenosina, conhecida por ter propriedades neuromoduladoras.

Nabbi-Schroeter e colegas investigaram a influência do consumo prolongado de cafeína (30 mg/kg/dia durante 84 dias na água potável) no receptor de adenosina A1 (A1AR) usando tomografia por emissão de pósitrons em pequenos animais e o radioligante altamente seletivo[18F] CPFPX no cérebro de ratos Sprague-Dawley.

A dose de cafeína selecionada neste estudo corresponde ao consumo humano de quatro a cinco xícaras de café por dia, que é uma ingestão diária comum em países industrializados.

Os autores não relataram nenhuma regulação persistente de A1ARs funcionalmente disponíveis in vivo sob suas condições experimentais de ingestão crônica de cafeína e, com base nisso, excluíram esse mecanismo como base molecular para mediar os efeitos neuroprotetores relatados para essa xantina metilada (48). Em relação ao A1AR, Mendiola-Precoma e colegas relataram em seu estudo - examinando os efeitos de uma dieta rica em colesterol nos processos cognitivos em um modelo de rato - que o metabólito da cafeína teobromina foi capaz de restaurar os níveis do receptor A1, que foram reduzidos como consequência de a dieta.

Além disso, a teobromina apresentou neuroproteção profilática contra danos às funções cognitivas e aos níveis de A quando 30 mg/L foram adicionados à água potável. Os autores sugerem que o efeito redutor de A poderia ser mediado pelas capacidades antioxidantes e antiinflamatórias da teobromina por meio da diminuição dos níveis de SOD1 e NFκB [49].

Além disso, análogos de isonucleotídeos de teobromina foram sintetizados e avaliados como compostos ativos na inibição de colinesterases, uma vez que sua baixa citotoxicidade os torna interessantes como moléculas terapêuticas para DA [50].

Recentemente, Ciaramelli e colegas relataram teobromina e catequinas como os componentes químicos do cacau que impedem a agregação e toxicidade do peptídeo A.

Eles analisaram o conteúdo do cacau Lavado em relação às suas propriedades antiamiloidogênicas usando espectroscopia de RMN, cromatografia preparativa de fase reversa, microscopia de força atômica e ensaios bioquímicos e celulares em uma linha celular de neuroblastoma humano SH-SY5Y, que é comumente usada para elucidar mecanismos subjacentes em relação a d.C. [51].

Recentemente, foi relatado que as metilxantinas influenciam a expressão de genes ligados a vias envolvidas em processos como estresse oxidativo, homeostase lipídica, transdução de sinal, regulação transcricional e função neuronal, todos conhecidos por serem influenciados na fisiopatologia da DA, por Janitschke e colegas.

Em seu estudo de perfil em uma linhagem celular de neuroblastoma humano, eles descobriram que a cafeína mostra efeitos diferentes ou inversos na regulação genética em comparação com outras metilxantinas analisadas, teobromina, teofilina, pentoxifilina e propentofilina (52).

Em consonância com o resultado dos estudos acima mencionados, resumidos na Figura 1 e na Tabela 2, foram detectadas diferenças significativas entre as metilxantinas individuais, complicando ainda mais a previsão dos efeitos neuroprotetores de outras metilxantinas, referindo-se à cafeína.

3. Doença de Parkinson

3.1. Estudos Epidemiológicos e Clínicos

A doença de Parkinson (DP) é uma das doenças neurodegenerativas mais comuns, caracterizada pela perda de neurônios dopaminérgicos na substância negra e acúmulo de agregados de proteínas sinucleínas mal dobrados nos corpos de Lewy.

Os principais sintomas da DP são bradicinesia ou acinesia com tremor de repouso, instabilidade postural ou rigor. Além disso, os pacientes que sofrem de DP apresentam uma ampla gama de sintomas não motores que diferem em sintomas de estágio inicial e tardio, por exemplo, obstipação e demência. Apesar da etiologia desconhecida da DP, muitos fatores de risco, como idade, sexo masculino, fatores ambientais, inflamação intestinal e genética, são descritos [53,54].

Além dos fatores de risco conhecidos, discute-se que a nutrição pode estar associada ao aumento (produtos lácteos) ou diminuição (fitoquímicos, ácidos graxos ômega -3, chá) ou à progressão da DP [55]. Vários estudos epidemiológicos já podem demonstrar uma associação inversa entre o consumo de café e a DP e, assim, sugerir uma ligação à cafeína e, consequentemente, às metilxantinas, como antagonistas dos receptores A2A [56–58].

Estudos recentes confirmaram esta associação (para uma visão geral, ver Tabela 3). Bakshi et al. encontraram uma ingestão significativamente menor de cafeína, determinada por meio de um questionário, em pacientes com DP idiopática em comparação com um grupo de controle da coorte do HarvardBiomarkers Study com 369 casos de DP e 197 controles saudáveis ​​[59]. Em um estudo de Fujimaki et al., os autores investigaram o soro de 108 pacientes com DP por cromatografia líquida-espectrometria de massa (LC-MS) em comparação com 31 participantes saudáveis ​​de mesma idade e encontraram níveis séricos significativamente reduzidos não apenas de cafeína, mas também de seus produtos a jusante, como teofilina, teobromina e paraxantina [60].

Crotty et al. demonstraram resultados semelhantes em um estudo metabolômico recente mostrando uma concentração significativamente mais baixa de cafeína no plasma e no LCR (71% menor) e seus produtos de degradação, por exemplo, paraxantina e teofilina (57%, 56% menor), em pacientes com DP versus grupo controle medido via LC- EM.

A análise de subgrupo de portadores da mutação LRRK2, uma mutação no gene repetido da quinase 2 rico em leucina (conhecido por um risco aumentado de DP esporádica) [61], revelou uma diminuição ainda maior do nível de cafeína plasmática em 76% para portadores da mutação LRRK2 da DP em comparação para portadores saudáveis ​​de LRRK2 [62].

Ohmichi et al. encontraram resultados semelhantes para o análogo da metilxantina teofilina e confirmaram uma concentração plasmática significativamente menor em pacientes com DP versus um grupo de controle de mesma idade [63].

Uma metanálise recente de Hong et al., que incluiu 13 estudos no total, mostrou que, para indivíduos saudáveis, o consumo de cafeína resulta em um risco significativamente menor de desenvolver sintomas específicos da DP (HR=0,797, IC 95%: 0.748–0.849, p < {{10}}.001, I2: ~ 15,41%, 9/13 estudos). Além disso, foi encontrada uma desaceleração significativa da progressão da DP entre indivíduos com DP em estágio inicial com maior consumo de cafeína (HR=0,834, IC 95%=0,707–0,984, p=0,03 , I2: ~39,7%, 4/13 estudos) [64].

Outro interessante estudo recente, realizado por Maclagan et al., utilizou uma abordagem computacional para classificar 620 medicamentos com capacidade de inibir a agregação de -sinucleína.

Examinaram associações entre os 15 principais medicamentos num estudo de validação de caso-controlo, utilizando bases de dados administrativas de saúde. Seus modelos de regressão logística descobriram que pacientes expostos a metilxantinas, especialmente a pentoxifilina sintética (PTX) e a teofilina de ocorrência natural, estavam associados a menores chances de ocorrência de DP.

Além disso, durações mais longas de administração de PTX revelaram uma tendência à resposta à dose [65]. Uma metilxantina modificada, a istradefilina (ISD), tem sido usada para diminuir os "episódios off" diários, um estado em que os sintomas recorrem quando o efeito da L-DOPA enfraquece, em pacientes com DP. O ISD foi aprovado primeiro no Japão em maio de 2013 e pela FDA nos EUA em 2019 [66].

Uma meta-análise incluindo seis estudos revelou que o tratamento com ISD 40 mg/dia diminuiu a duração dos "episódios off" e melhorou os sintomas motores dos pacientes com DP. Efeitos semelhantes podem ser encontrados com 20 mg/dia. O tratamento ISD não revelou efeito significativo sobre os efeitos adversos. Em resumo, a meta-análise mostrou que ISD 20 mg e 40 mg melhoraram a escala unificada de classificação III da doença de Parkinson (UPDRS) [67].

3.2. Estudos Animais/Vias Moleculares

Estudos mais antigos já demonstraram os efeitos neuroprotetores da cafeína em modelos de ratos PD [68]. Em linha com estes resultados encorajadores anteriores, Luan et al. demonstraram que o tratamento crônico com cafeína reduziu o efeito de fibrilas de sinucleína humana A53T injetadas intra-estriatal em camundongos [69]. A cafeína foi administrada sete dias antes da injeção e aplicada por 120 dias em concentrações de ~0,4–2 mg/L.

Eles encontraram uma inclusão significativamente diminuída de -sinucleína no corpo estriado dos camundongos tratados com cafeína. Além disso, a apoptose, a ativação microglial e a astrogliose foram significativamente reduzidas [69].

Um estudo semelhante utilizou 52 ratos com um grupo controle, um grupo modelo de DP - gerado pela injeção de 1,5 mg/kg de rotenona por via intraperitoneal (ip) por 45 dias - e dois grupos de cafeína. Um dos grupos de cafeína recebeu 30 mg/kg de cafeína ip além da rotenona administrada por 45 dias, enquanto o outro grupo foi tratado com cafeína após a indução da DP via rotenona.

O estudo revelou que o co-tratamento e o pós-tratamento com cafeína nos ratos intoxicados aumentaram a disfunção dos sintomas motores induzidos pela rotenona, recuperando os níveis de dopamina no mesencéfalo e no estriado. Além disso, a cafeína melhorou o efeito antioxidante, reduzindo a peroxidação lipídica induzida pela rotenona e a atividade da superóxido dismutase no corpo estriado e no mesencéfalo.

Além disso, os dados revelaram atividade reduzida do TNF induzida pela rotenona nos grupos de cafeína, indicando um efeito antiinflamatório da cafeína. A proteção e o tratamento com cafeína restauraram os parâmetros do teste de campo aberto, teste de suspensão do membro anterior e teste de tração para valores próximos do grupo de controle.

A investigação histopatológica revelou uma degeneração de neurônios e a presença de corpos de Lewy no grupo de DP induzida por terotenona, que foi prevenida em ambos os grupos de cafeína com um efeito mais proeminente no grupo protegido por cafeína [70]. Pardo et al. demonstraram em outro estudo com animais que a metilxantina teofilina, que ocorre naturalmente, pode reverter os sintomas motores em ratos.

Neste estudo, a teofilina reverteu a locomoção, a catalepsia e o movimento trêmulo da mandíbula (semelhante ao tremor parkinsoniano) induzido pela pimozida, um antagonista da dopamina D2 (71).

Em conclusão, estes estudos mostram uma ligação entre a cafeína e outras metilxantinas que actuam como antagonistas dos receptores A2A com uma diminuição do risco de DP e modificação da progressão, indicando que novos ligandos do receptor de adenosina podem ser alvos encorajadores no tratamento da DP. Em um estudo de Rohilla et al., foram analisados ​​​​derivados de xantina recém-sintetizados como antagonistas seletivos de AR.

A avaliação do efeito antiparkinsoniano no estudo foi realizada através da indução de catatonia em ratos com perfenazina. A maioria das xantinas reduziu significativamente a pontuação catatônica em comparação com o controle.

O efeito antiparkinsoniano mais potente foi encontrado para a metilxantina RB-531 (8-[3-(3-Cloropropxi)]-1,3-dipropil{{ 6}}metilxantina), mostrando uma resposta semelhante ao tratamento padrão L-DOPA [72]. Os estudos acima mencionados e seus resultados estão resumidos na Figura 2 e na Tabela 4.

4. Esclerose Múltipla

4.1. Estudos Epidemiológicos e Clínicos

A esclerose múltipla (EM) é uma doença autoimune do sistema nervoso central (SNC), onde o sistema imunológico prejudica a bainha de mielina que cobre as fibras nervosas.

Assim, a comunicação entre o SNC e o sistema nervoso periférico (SNP) é prejudicada, resultando em uma doença neurológica potencialmente incapacitante. A causa subjacente da EM não é clara, no entanto, estudos epidemiológicos demonstraram que baixos níveis séricos de vitamina D, tabagismo e infecções pelo vírus Epstein-Barr desempenham um papel no desenvolvimento da doença [73,74].

Ao contrário da DP ou DA, um estudo recente de Lu et al. não revelou nenhuma associação entre o consumo de café e o risco de EM [75] (ver Tabela 5). Tabela 5. Resumo de estudos clínicos recentes que investigam a relação entre metilxantinas e esclerose múltipla (EM). n: tamanho da amostra.

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