Intervenções metabólicas na imunidade tumoral: foco em inibidores de via dupla

Resumo simples:

A reprogramação metabólica é uma das alterações metabólicas mais significativas das células tumorais e do sistema imunológico. Além disso, as vias de sinalização relacionadas ao metabolismo, como as fosfoinositídeos 3-quinases (PI3Ks), o alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR), podem induzir o crescimento, a proliferação e a angiogênese de células tumorais. Portanto, a inibição dessas vias metabólicas pode ser considerada uma estratégia terapêutica potencial em malignidades humanas. Por outro lado, de acordo com estudos anteriores, a inibição farmacológica de vias metabólicas utilizando inibidores de via dupla pode inibir consideravelmente o crescimento e progressão tumoral, mais do que suprimir cada via separadamente. Esta revisão tem como objetivo resumir as mais recentes intervenções metabólicas por inibidores de dupla via e discutir as conquistas e limitações desta tática terapêutica.

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Abstrato:

O metabolismo dos tumores e das células imunológicas no microambiente tumoral (TME) pode afetar o destino do câncer e as respostas imunológicas. A reprogramação metabólica pode ocorrer após a ativação de vias de sinalização relacionadas ao metabolismo, como as fosfoinositídeos 3-quinases (PI3Ks) e o alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR). Além disso, vários metabólitos imunossupressores derivados de tumores após a reprogramação metabólica também afetam as respostas imunes antitumorais. As evidências mostram que a intervenção nas vias metabólicas dos tumores ou nas células do sistema imunológico pode ser uma opção de tratamento atraente e nova para o câncer. Por exemplo, a administração de inibidores de várias vias de sinalização, como fosfoinositídeo 3-quinases (PI3Ks), pode melhorar as respostas imunes antitumorais mediadas por células T. No entanto, os inibidores de via dupla podem suprimir significativamente mais o crescimento do tumor do que inibir cada via separadamente. Esta revisão discute as mais recentes intervenções metabólicas por inibidores de dupla via, bem como as vantagens e desvantagens desta abordagem terapêutica.

Palavras-chave:

intervenção metabólica; inibidor duplo; reprogramação metabólica; terapia contra o câncer

1. Introdução

Os processos metabólicos transformam nutrientes em moléculas denominadas metabólitos por meio de uma complexa rede de reações bioquímicas, gerando energia, equivalentes redox e macromoléculas, como RNA, DNA, proteínas e lipídios essenciais para as funções e sobrevivência celular [1,2]. A glicólise citosólica sob condições anaeróbicas e a fosforilação oxidativa mitocondrial sob condições aeróbicas são fontes de energia para células normais, respectivamente [3]. Em contraste, de acordo com o "efeito Warburg", as células cancerígenas desejam obter energia através da glicólise citosólica do que da fosforilação oxidativa, mesmo sob condições aeróbicas [4,5]. Após a ativação da glicólise, as células tumorais glicolíticas produzem lactato, que é considerado um combustível energético para as células tumorais oxidativas. Os transportadores de monocarboxilato (MCTs) catalisam o transporte de lactato e outros monocarboxilatos ligados a prótons através das membranas celulares [6] (Figura 1). A justificativa para essa tendência das células tumorais é a sua proliferação incontrolável e a necessidade de um fornecimento rápido de ATP, acessível apenas via glicólise [7,8]. Por outro lado, várias vias principais do metabolismo podem ser desreguladas nas células tumorais [1]. De acordo com o conhecimento disponível, as respostas imunes estão associadas a mudanças significativas no metabolismo dos tecidos, como esgotamento de nutrientes, consumo de oxigênio e geração de intermediários reativos de oxigênio e nitrogênio [9–11].

Figura 1. O efeito Warburg. A maioria das células tumorais produz energia, principalmente através da glicólise no citosol, produzindo ácido láctico mesmo na presença de oxigênio. Os MCTs catalisam o transporte ligado a prótons do lactato produzido através das membranas celulares. Por outro lado, as células normais utilizam a fosforilação oxidativa nas mitocôndrias para produzir energia em condições aeróbicas.

Além disso, no TME, numerosos metabólitos podem afetar a diferenciação e a função efetora das células imunológicas [12]. Porém, no TME, sempre há uma competição acirrada entre células imunes e tumorais para consumir nutrientes, e as células tumorais geralmente vencem essa competição devido ao seu poder proliferativo e características agressivas [13]. Correspondentemente, as intervenções metabólicas podem ser uma abordagem terapêutica potencial para o tratamento de doenças malignas. Foi revelado que várias vias de sinalização, como proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK), proteína quinase ativada por AMP (AMPK), alvo de rapamicina em mamíferos (mTOR), fator induzível por hipóxia 1-alfa (HIF{ {6}} ), PI3K/AKT, Ras e receptor de insulina estão envolvidos no metabolismo celular. Curiosamente, essas vias e a regulação cruzada podem afetar o crescimento do tumor e a imunidade mediada por células T [14,15]. A este respeito, vários estudos mostraram que a intervenção farmacológica utilizando vários inibidores destas vias poderia determinar a aptidão metabólica das células T e a persistência destas células imunitárias [16]. Por exemplo, análogos do sirolimus, como os inibidores de mTOR, estão agora sendo estudados em ensaios clínicos de fase II e III porque a disfunção de sinalização de mTOR induz a proliferação celular e tem sido associada a várias malignidades humanas [17]. Porém, apesar dos benefícios desse método terapêutico, o uso desses inibidores pode causar reações adversas como nefrotoxicidade e aumento do risco de infecções, exigindo monitoramento cuidadoso do tratamento [18]. O PI3K é um mediador essencial do crescimento, proliferação e sobrevivência de células tumorais porque o PI3K alfa superativado (PI3KA) após mutações tumorais é crítico para os sinais a jusante do receptor de tirosina. Estes dados indicam que a administração de inibidores seletivos de PI3KA pode ser um agente terapêutico atraente no tratamento do câncer. O mTOR é uma quinase a jusante PI3K essencial no crescimento e metabolismo celular. Portanto, a inibição do mTOR é benéfica em ambientes clínicos para vários tipos de câncer [19].

Além disso, os inibidores de via dupla poderiam ser mais eficientes do que controlar as vias metabólicas separadamente. A inibição simultânea da glicólise e da fosforilação oxidativa, bem como PI3K/AKT/mTOR e outras vias e moléculas envolvidas com inibidores duplos, mostrou que esta estratégia é eficaz na maioria dos casos e ajuda a prevenir o crescimento e desenvolvimento do tumor [20–23 ]. No entanto, esta resposta ao tratamento pode ser diferente em diferentes tipos de cancro. Esta revisão resumiu o metabolismo das células tumorais e do sistema imunológico e seus efeitos mútuos. Além disso, são discutidas as vias de sinalização críticas envolvidas no metabolismo das células tumorais e imunes, as intervenções terapêuticas relacionadas com inibidores duplos, mas não a inibição dupla das vias metabólicas com regimes combinados, e as vantagens e desvantagens desses inibidores duplos.

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2. Metabolismo de células tumorais e imunológicas

2.1. Células Tumorais

Devido à alta taxa de proliferação de células tumorais, independentemente de a condição ser aeróbica ou anaeróbica, a glicólise citosólica é o método preferido de fornecer ATP para o seu crescimento [24]. Os pesquisadores demonstraram que as células tumorais geram piruvato sob condições hipóxicas através da via da glicólise, produzindo ácido láctico pela piruvato quinase tipo M2 em vez de entrar na fosforilação oxidativa mitocondrial e na formação de acetil CoA [25]. As células tumorais também geram macromoléculas biológicas para se replicarem usando o metabolismo da serina e a via das pentoses fosfato (PPP) [26,27]. As condições ambientais e a concentração de nutrientes para as células tumorais determinam qual caminho e quais macromoléculas elas utilizam para encontrar as condições ideais para seu crescimento e desenvolvimento. Portanto, além de decompor a glicose, as células tumorais podem utilizar outras macromoléculas, como aminoácidos, lipídios e ácidos graxos, para produzir energia e crescer [28–30].

Curiosamente, quando a concentração de glicose ou glutamina é baixa (privação de nutrientes), as células tumorais induzem c-Myc a promover a sua sobrevivência através da regulação da expressão de enzimas metabólicas na via de síntese de serina, incluindo fosfoglicerato desidrogenase (PHGDH), fosfoserina aminotransferase 1 (PSAT1). ), fosfosserina fosfatase (PSPH), ativando a síntese de novo de serina e preservando a homeostase redox [31]. Além disso, sob condições de deficiência de nutrientes, as células tumorais são capazes de usar acetoacetato para produzir acetil-CoA e ácidos graxos, que garantem a sua sobrevivência [32–34]. A decomposição de corpos cetônicos pelas células tumorais também gera metabólitos que podem entrar no ciclo do ácido tricarboxílico (TCA), fornecendo ATP para sua sobrevivência [30]. Parada do ciclo celular, autofagia, anoikis e entose são quatro formas de sobrevivência independente de ancoragem (35). Recentemente, uma investigação relatou que as células tumorais priorizam o metabolismo energético do TCA derivado da glutamina em vez da glicólise para apoiar o ATP e suprimir o estresse oxidativo aumentado, interagindo com a cisteína, preservando uma sobrevivência independente de ancoragem [36]. Estas descobertas indicam que, dependendo das diferentes condições que regem o TME, as células tumorais podem fornecer de forma inteligente a energia necessária através da reprogramação metabólica e da utilização de diferentes vias para prolongar a sua sobrevivência.

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2.2. Células Imunológicas

Em geral, o consumo de energia nas células do sistema imunológico é diferente nos estados ativos e inativos. Além disso, tal como as células cancerígenas, as células imunitárias também utilizam as vias metabólicas mencionadas na secção anterior [37]. Diferentes padrões metabólicos podem afetar a diferenciação das células imunológicas. Estudos anteriores demonstraram que macrófagos M1, neutrófilos ativados e óxido nítrico sintase indutível (iNOS)--células dendríticas expressas (DCs) usam principalmente glicólise para seu fornecimento de energia [38]. No estado de repouso, as DCs preferem utilizar a fosforilação oxidativa para fornecimento de energia, mas a ativação dessas células está associada ao aumento da glicólise e às alterações do metabolismo lipídico, afetando sua função [39,40]. Além disso, os neutrófilos usam as vias da pentose fosfato e da glicólise aeróbica, e a glicólise está envolvida na regulação de várias funções dos neutrófilos, como quimiotaxia e explosão respiratória [41].

As células T desempenham um papel único na defesa antitumoral entre as células do sistema imunológico e, de acordo com os vários sinais do microambiente, seus fenótipos são metabolicamente diferentes de outras células do sistema imunológico. Evidências demonstraram que o padrão metabólico de células T virgens e de memória está em um modo básico de ingestão de nutrientes, a taxa de glicólise está diminuída, a proliferação está em um estado mínimo e o fornecimento de ATP depende principalmente da fosforilação oxidativa [42]. Em condições patológicas como o câncer, as células T virgens têm que se diferenciar em células T efetoras para se defenderem contra as células tumorais, que requerem alterações metabólicas e aumento da proliferação. Essas alterações metabólicas intensificam a absorção de nutrientes e a taxa de glicólise e aumentam a síntese de macromoléculas essenciais, como nucleotídeos, proteínas e lipídios. Simultaneamente a essas alterações metabólicas, o consumo de oxigênio mitocondrial é condensado, induzindo uma proliferação de células T efetoras [2].

Em contraste, as células T reguladoras (Tregs) e os macrófagos M2 usam principalmente a fosforilação oxidativa da oxidação de ácidos graxos (FAO) para fornecer a energia necessária [43]. As células B são outras células do sistema imunológico envolvidas na imunidade umeral. Foi relatado que as células B ativadas preferem usar a glicólise. No entanto, após a ativação das células B pelo lipopolissacarídeo (LPS) ou outros antígenos, o metabolismo mitocondrial e a glicólise são estimulados nessas células [44,45]. Recentemente, foi revelado que a regulação positiva do oncogene c-Myc e o aumento da glicólise são críticos para a geração de células B reguladoras funcionais (Bregs) (46).

2.3. Competição Nutricional entre Células Tumorais e Células do Sistema Imunológico

Um desafio significativo para as respostas imunes antitumorais é a competição entre células tumorais e células imunológicas para absorver glicose, aminoácidos, ácidos graxos, fatores de crescimento e outros metabólitos no TME. A expressão de transportadores relacionados na superfície dessas células também pode influenciar o destino dos tumores e a resposta do sistema imunológico [13]. O nutriente mais crítico consumido e absorvido pelas células tumorais é a glicose, que também serve como uma substância energética essencial para a diferenciação, ativação e função de células imunes infiltradas no TME, como linfócitos infiltrantes de tumor (TILs) [47–49 ]. A captação competitiva de glicose pelas células tumorais para suprimir a função dos TILs é um dos mecanismos de escape tumoral e imunossupressor do câncer (50). Além disso, o aumento das atividades glicolíticas das células tumorais e dos metabólitos gerados, como o lactato, pode suprimir o consumo de glicose pelos TILs, sua exaustão e danos às suas funções [51,52]. Além disso, a heterogenicidade do tumor, a alta acidez, a hipóxia e as altas concentrações de lactato e ERO no TME estimulam o escape imunológico e o desenvolvimento do câncer (52). Consequentemente, direcionar várias vias metabólicas envolvidas que afetam as respostas antitumorais mediadas por células T poderia ser uma abordagem potencial para superar os efeitos destrutivos da competição metabólica entre células imunes e tumorais (53) (Figura 2).

Figura 2. Competição metabólica entre células cancerígenas e células imunológicas no TME. Existe uma competição entre células tumorais e células imunológicas para absorver glicose, aminoácidos, ácidos graxos, fatores de crescimento e outros metabólitos no TME. O nutriente mais crítico consumido e absorvido pelas células tumorais é a glicose, que também serve como substância energética essencial para a diferenciação, ativação e função de células imunes infiltradas no TME, como os TILs. Captação competitiva de glicose pelas células tumorais para suprimir a função dos TILs. O aumento das atividades glicolíticas das células tumorais e dos metabólitos gerados, como o lactato, pode suprimir o consumo de glicose pelos TILs e sua exaustão

3. As vias metabólicas mais importantes no câncer e nas intervenções terapêuticas

3.1. Caminho PI3K/AKT/mTOR

PI3K é conhecido como um grupo de lipídios quinases relacionadas à membrana plasmática. Essas quinases compreendem as subunidades p55 (reguladora), p110 (catalítica) e p85 (reguladora) [54]. PI3K é categorizado nas classes PI3KI, PI3KII e PI3KIII com base em várias estruturas e substratos (55). A subunidade reguladora p85 pode ligar e integrar sinais da proteína quinase C (PKC), receptores ligados à tirosina quinase, receptores hormonais, proteína tirosina fosfatase 1 contendo o domínio Src de homologia 2 (SHP1), Src, Ras, Rac e Rho mutados, ativando a subunidade catalítica p110 e outras moléculas a jusante [56]. A estabilização da subunidade p110 depende da sua dimerização com a subunidade p85. Como estímulos extracelulares, hormônios, citocinas e fatores de crescimento ativam o PI3K em condições normais e fisiológicas (57). PI3K ativado induz a fosforilação de fosfatidilinositol 4,5-bifosfato para produzir fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato (PIP3), estimulando quinases a jusante, como AKT e 3-proteína quinase dependente de fosfoinositídeo -1 (PDK1) e induzindo o crescimento celular e as vias de sobrevivência celular [58,59]. Foi revelado que a fosfatase e o homólogo da tensina (PTEN) regulam a via PI3K através da desfosforilação de PIP3 em PIP2, inibindo a ativação da quinase a jusante (56).

Um dos principais efetores de sinalização PI3K a jusante é o mTOR, uma proteína quinase serina/treonina que regula o crescimento, a proliferação e o metabolismo celular [60,61]. Com base no conhecimento disponível, o complexo mTOR 1 (mTORC1) e o complexo mTOR 2 (mTORC2) são duas estruturas de mTOR. Esses complexos têm funções diferentes; por exemplo, o mTORC1 induz o anabolismo celular, promovendo a síntese de ácidos nucleicos e proteínas, ao mesmo tempo que previne processos mediados pelo catabolismo celular, como a autofagia. Por outro lado, o mTORC2 induz a captação de glutamina através da ativação de AGC quinases, resultando na regulação dos transportadores de superfície celular de glutamina (60). Além disso, o mTORC1 induz a síntese de glutamina regulando positivamente a glutamato desidrogenase (GDH) e suprimindo a sirtuína 4 (SIRT4), que é responsável pela inibição do GDH [62,63]. Como a glicólise aeróbica é uma marca registrada das células tumorais, o nitrogênio e o carbono são fornecidos pela glutamina para facilitar os processos anabólicos e o crescimento celular [64]. Em células tumorais, foi demonstrado que a via mTOR é responsável por estimular a tumorigênese, induzindo a expressão de moléculas inibitórias, como o ligante de morte celular programada-1 (PDL-1), e suprimindo respostas imunes anticancerígenas [65].

Em algumas malignidades humanas, são relatadas mutações no gene mTOR porque essas malignidades podem ativar constitutivamente o mTOR. De acordo com os conjuntos de dados de sequenciamento do genoma do tumor, foram identificadas trinta e três mutações mTOR envolvidas no câncer. As mutações descobertas são categorizadas em seis regiões distintas na metade C-terminal do mTOR. Eles são responsáveis ​​por dificultar as interações entre mTOR e proteína de interação mTOR contendo o domínio DEP (DEPTOR) (inibidor endógeno de mTOR), hiperativando a via mTOR (66). Outras mutações também estão relacionadas aos componentes específicos do mTORC1 e mTORC2-e aos elementos upstream, incluindo oncogenes e supressores de tumor [67,68]. Além disso, várias mutações mediadas por câncer são relatadas na via PI3K, a montante de mTORC1 e mTORC2 (69). Por exemplo, mutações em PIK3CA, que codifica a subunidade catalítica p110 PI3K, foram relatadas em várias doenças malignas humanas, como câncer de próstata, mama, endométrio, cólon e trato aerodigestivo superior (70).

Conforme discutido, as células cancerígenas requerem reprogramação metabólica para facilitar a sua proliferação, crescimento, funções biológicas e sobrevivência. Neste contexto, o mTOR desempenha um papel regulador no metabolismo celular através da regulação positiva da expressão da proteína ribossômica S6 quinase beta -1 (S6K1) e da proteína 1 de ligação ao fator de iniciação da tradução eucariótica 4E (eIF4E) (4E-BP1) [71 ]. Além disso, a proliferação e o crescimento de células tumorais são apoiados pelo aumento do metabolismo da glicose por mTOR, regulando positivamente o transportador 1 (GlUT1), HIF1- e c-MYC, resultando no aumento de enzimas glicolíticas, como a enolase (ENO), fosfofrutoquinase (PFK) e fosfoglucoisomerase (PGI) [72–74]. A sinalização de mTORC1 e mTORC2 induz a captação de ácidos graxos e a lipogênese para apoiar a proliferação de células tumorais (74). Esses complexos induzem a proteína 1 de ligação ao elemento regulador de esterol (SREBP -1) e o receptor ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR), que estão envolvidos na promoção da expressão de enzimas associadas à homeostase de lipídios e colesterol, como o transportador de ácidos graxos CD36, acetil-CoA carboxilase 1 (ACC1), ATP citrato liase (ACLY) e ácido graxo sintase (FASN) [75–77]. Foi revelado que a inibição do companheiro insensível à rapamicina do alvo da rapamicina em mamíferos (RICTOR) como um componente mTORC2, bem como a inibição de mTORC1, mTORC2 e PI3K, poderia interromper notavelmente a progressão do câncer de pâncreas e prolongar a sobrevivência no final -estágio do tumor [78]. Além disso, a superexpressão de RICTOR está associada a metástases linfonodais, progressão tumoral e mau prognóstico (79). O emprego de inibidores de quinase ou o uso de knockdown de RICTOR são outras abordagens terapêuticas na terapia de câncer direcionada ao mTORC2-, levando à supressão do crescimento, migração e metástase de células tumorais [80,81]. No câncer colorretal (CRC), a deficiência de RICTOR pode diminuir significativamente o nível de pAktSer473 e reduzir a proliferação e o crescimento de células CRC [82]. A hiperativação da AKT é outra consequência da regulação positiva do RICTOR, progredindo células tumorais e diminuindo a sobrevida global. No câncer de mama positivo para receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (EGFR2), a eficácia dos inibidores de tirosina quinase HER2 / EGFR, como o lapatinibe, aumenta após o knockdown do RICTOR ou usando inibidores de quinase (68).

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De acordo com as evidências disponíveis, regula os componentes do sistema imunológico, incluindo o metabolismo das células imunes, diferenciação, ativação, função efetora e homeostase na imunidade inata e adaptativa [83]. Além disso, a ativação de PI3K/AKT/mTORC1 é essencial para o desenvolvimento de células T CD4+ e CD{4}} efetoras de reprogramação metabólica [84,85]. Após a interação do receptor de células T (TCR) e os antígenos apresentados, sinais a jusante enviados por TCR, moléculas coestimulatórias em sinapses imunológicas, bem como sinais mediados por citocinas recebidos por mTORC1 e mTORC2 e seus complexos regulam as vias do receptor imunológico , fatores de transcrição, migração e reprogramação metabólica. Além disso, os sinais mTOR estão envolvidos na determinação do destino das células T e qual fenótipo será formado nelas e seguirá em direção às células T de memória, reguladoras ou efetoras (85). A este respeito, uma investigação demonstrou que as células T com deficiência de Rheb não conseguiam diferenciar-se em T helper 1 (Th1) e Th17 e gerar respostas imunitárias relacionadas. Em contraste, essas células T tendem a se diferenciar em Th2 [86]. Curiosamente, o direcionamento dos sinais mTORC2 através do knockdown de RICTOR nas células T impede a sua diferenciação em Th2 e aumenta a diferenciação em células Th1 e Th17. Além disso, a geração de Tregs depende da deleção seletiva dos sinais mTORC1 e mTORC2, independentemente da existência do fator de crescimento transformador exógeno beta (TGF-) [86]. Portanto, a rapamicina, como inibidor de mTOR, pode reprimir a ativação e proliferação de células T [87]. Um estudo experimental mostrou que a manipulação metabólica de células T virgens e TILs durante sua expansão in vitro usando o inibidor de Akt VIII poderia induzir a diferenciação de células T em células T de memória com atividade antitumoral adequada após reinfusão dessas células T em camundongos imunodeficientes com múltiplas mieloma [88].

As intervenções metabólicas utilizando agentes farmacêuticos podem afetar a aptidão metabólica e a persistência das células T [16]. Uma investigação sobre células T do receptor de antígeno quimérico específico (CAR) CD33- mostrou que o tratamento dessas células modificadas com LY294002, um inibidor de PI3K, in vitro levou a uma menor diferenciação dessas células em formas efetoras de vida mais curta com antitumoral aprimorado atividade e persistência em ratos. A inibição de PI3K/AKT/mTOR também foi associada ao aumento do fluxo glicolítico após a ativação das células CAR-T (89). Nessas células CAR-T, o uso de vários domínios coestimulatórios, como CD28 ou 4-1BB, pode afetar o metabolismo e a persistência das células T. Por exemplo, 4-1BB poderia induzir biogênese mitocondrial, fosforilação oxidativa e diferenciação em células T de memória, juntamente com mais persistência in vivo de células T, enquanto o emprego de CD28 foi associado ao aumento da glicólise e diferenciação efetora de células T [90 ]. Estas descobertas demonstram que as intervenções metabólicas podem estar relacionadas com a melhoria da eficácia da terapia celular no cancro; porém, devido à alteração metabólica das células T, é possível alterar a função e o fenótipo, e esse tipo de intervenção necessita de mais estudos.

3.2. Caminho AMPK

A AMPK é considerada uma molécula crucial na regulação da homeostase energética celular, monitorando os níveis de AMP, ADP e ATP. A AMPK compreende três subunidades: subunidades (catalíticas) e subunidades (regulatórias) e várias isoformas específicas de tecidos/organismos, incluindo 1, 2, 1, 2, 1, 2, 3 (91). Os íons de cálcio intracelulares através da proteína quinase quinase 2 dependente de cálcio / calmodulina (CAMKK2) e nucleotídeos de adenina podem ativar a via da AMPK (92). Em condições de estresse, incluindo hipóxia, baixas concentrações de glicose e isquemia associada à depleção de ATP, a via da AMPK também é ativada. Esta ativação é regulada pelo AMP/ADP/ATP celular que se liga competitivamente à subunidade. Essas ocorrências podem estimular a fosforilação de Thr172 na subunidade através da quinase hepática B1 supressora de tumor (LKB1) ou suprimir a fosforilação de Thr172 através da desfosforilação da subunidade por fosfatases [93,94]. A AMPK também pode ser suprimida pela frutose 1,6-bifosfato (FBP), um metabólito da glicose [91]. A ativação da AMPK pode induzir a autofagia e a oxidação de ácidos graxos para fornecer e recarregar o ATP intracelular (95). Como a gliconeogênese, a síntese de proteínas e lipídios consomem ATP, a AMPK regula negativamente os processos biossintéticos para preservar o ATP e controlar o metabolismo energético, ativando as células do sistema imunológico (96). Essas descobertas indicam que a via da AMPK controla o equilíbrio entre as respostas imunológicas e o metabolismo energético [2]. Por outro lado, a ativação da AMPK inibe várias vias de sinalização imunológica envolvidas na proliferação e ativação de células imunossupressoras, como células supressoras derivadas de mieloides (MDSCs) (96). Consequentemente, a via da AMPK, como regulador metabólico, pode desempenhar um papel antitumoral no cancro. Em contrapartida, outros estudos mostraram que a ativação da AMPK poderia estar associada à supressão de vias pró-inflamatórias, como o NFκB, e à diferenciação de macrófagos do fenótipo M1 para o M2, aumentando a expressão de citocinas anti-inflamatórias, como a IL -10 [97,98]. A ativação da via AMPK através do controle do metabolismo energético está envolvida na diferenciação das células T, afetando a função dessas células imunológicas [2].

3.3. Caminho da adenosina

Após lesão tecidual ou TME hipóxica, os níveis de nucleosídeo adenosina são significativamente amplificados e se ligam ao receptor de adenosina 2A (A2AR) nas superfícies celulares, inibindo as respostas imunes antitumorais mediadas por células T citotóxicas/células natural killer (NK). CD73 e CD39 regulam a produção de adenosina através do catabolismo de ATP. CD39 converte ATP em AMP e CD73 converte AMP em adenosina [99]. Células imunossupressoras, como Tregs, podem expressar CD39 e a ativação da via A2AR nessas células imunológicas leva à regulação negativa de mediadores inflamatórios e à regulação positiva de mediadores antiinflamatórios, como IL-10, resultando na desfosforilação do transdutor e ativador de sinal da transcrição 5 (STAT5), inibindo a via do NFκB e reduzindo os sinais mediados por IL-2R nas células T. Tregs geram adenosina através da coexpressão de CD39/CD73, ativando a via da adenosina e superexpressando o receptor de prostaglandina E2 (PGE2), receptores EP2 (EP2R) na superfície das células T respondedoras. Além disso, a atividade da adenilato ciclase aumentou após a ativação da via da adenosina, levando ao aumento do AMPc e promovendo respostas imunossupressoras [100].

4. Inibidores de via dupla

Até agora, numerosos estudos foram realizados sobre inibidores da via metabólica na terapia do câncer, e resultados relativamente satisfatórios foram alcançados. No entanto, existe também uma teoria de que a utilização de inibidores de via dupla aumenta a eficácia da terapia do câncer. Esta seção discute as propriedades desses inibidores duplos e as consequências de seu uso no tratamento do câncer (Tabela 1). A estrutura química e a fórmula molecular dos inibidores duais também são mostradas na Tabela 2.

Tabela 1. Lista dos inibidores de via dupla mais importantes

Tabela 1. Cont.

Tabela 1. Cont.

Tabela 2. Estrutura química dos inibidores de via dupla

Tabela 2. Cont.

Tabela 2. Cont.

4.1. Inibidores duplos PI3K/AKT/mTOR

PI3K e mTOR pertencem à família das quinases relacionadas à fosfatidilinositol 3-quinase (PIKKs). De acordo com as semelhanças estruturais e funcionais de PI3K e mTOR, bem como estudos sobre inibidores de mTOR, os pesquisadores sintetizaram inibidores com funções duplas, suprimindo tanto PI3K quanto mTOR (143).

4.1.1. Dactolisibe

O dactolisibe (BEZ235) é uma imidazoquinolina direcionada ao PI3K e ao mTOR, com atividade antitumoral robusta. O dactolisibe suprime a quinase PI3K e a quinase mTOR na via da quinase PI3K/AKT/mTOR, induzindo a apoptose de células tumorais e inibindo o crescimento em células cancerígenas com alta expressão de PI3K/mTOR. Além de causar crescimento, proliferação e sobrevivência de células tumorais, a via PI3K/mTOR também desempenha um papel crucial em tornar o tumor resistente a terapias convencionais, como radioterapia e quimioterapia (101).

Foi investigado em células de câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) com vários status de EGFR se a co-inibição de PI3K e mTOR melhoraria os resultados terapêuticos. Este estudo relatou que o BEZ235 reprimiu o crescimento do tumor in vitro e in vivo através da promoção da parada do ciclo celular na fase G1 e da redução da expressão da ciclina D1/D3. Além disso, o BEZ235 promoveu sinergicamente a apoptose mediada pela cisplatina em células NSCLC, aumentando ou persistindo o dano ao DNA. Esses dados indicam que a inibição dupla de PI3K / mTOR pelo BEZ235 pode ser um potencial agente anticancerígeno que induz a eficácia da terapia direcionada ou quimioterapia (102).

Uma investigação sobre células do linfoma de células do manto (MCL) mostrou que, comparado com everolimus (um inibidor de mTOR) ou NVP-BKM120 (um inibidor de PI3K), o BEZ235 poderia ser mais potente na supressão da via PI3K/Akt/mTOR. Além disso, o BEZ235 pode inibir a angiogênese, migração e invasão de células tumorais. Além disso, foi revelado que a interleucina-4 (IL-4) e a via IL-6/transdutor de sinal e ativador da transcrição 3 (STAT3) estão envolvidas na quimiorresistência. Em relação ao papel da IL-6 na indução da quimiorresistência, foi revelado que a expansão de células-tronco mediada por IL-6-e a transição epitelial-mesenquimal (EMT) poderiam estar envolvidas neste obstáculo. Mecanisticamente, a IL-6 induz a regulação positiva de mediadores associados multirresistentes, como MDR1 e glutationa S transferase pi (GSTpi). Além disso, a IL-6 protege as células tumorais dos efeitos citotóxicos associados ao paclitaxel e à cisplatina, regulando negativamente a caspase3 (Cas3) e regulando positivamente proteínas antiapoptóticas, como inibidores de apoptose ligados ao X (XIAP), linfoma de células B 2 (Bcl -2) e linfoma de células B extra grande (Bcl-xL) em células cancerígenas resistentes. Além disso, a IL-6 pode induzir a ativação da via PI3K/AKT em células tumorais resistentes (144). Não há indicação clara do mecanismo exato pelo qual a IL-4 contribui para a quimiorresistência em tumores; no entanto, as evidências demonstram que, semelhante à IL-6, a IL-4 pode regular os principais fatores antiapoptóticos que podem ter efeitos funcionais na quimiorresistência (145).

Ao contrário do Everolimus e do NVP-BKM120, o BEZ235 pode inibir os sinais dessas citocinas, melhorando a eficácia da quimioterapia [103]. Estas descobertas indicam que os inibidores de via dupla podem ser mais eficazes do que a inibição de via única, inibindo a via PI3K/Akt/mTOR em múltiplos níveis. A combinação de BEZ235 com dexametasona na leucemia linfoblástica aguda (LLA) mostrou que, juntamente com a inibição da via PI3K/AKT/mTOR, os efeitos antileucêmicos da dexametasona foram melhorados in vitro e in vivo. AKT1 é responsável por reprimir a apoptose de células tumorais induzida por dexametasona. Portanto, o BEZ235, ao inibir a AKT e regular negativamente a leucemia de células mieloides -1 (MCL -1), pode induzir vias apoptóticas mediadas por dexametasona em células malignas (104). Um ensaio clínico de fase Ib de escalonamento de dose demonstrou que a combinação de everolimus e BEZ235 (por via oral em doses crescentes de 200, 400 e 800 mg/dia mais everolimus a 2,5 mg/dia em ciclos de 28-dias) e este regime terapêutico foi associada a baixa eficácia e tolerância. A característica notável da administração do BEZ235 foi que a sua administração oral não poderia ser uma opção adequada para tratamento devido à baixa biodisponibilidade e toxicidade gastrointestinal. Em contraste, a administração sistêmica deste inibidor pode ter melhor eficácia de maneira dose-dependente [146]. Outra fase I/Ib, multicêntrica e aberta, através da administração de diferentes doses de BEZ235 a pacientes com câncer de mama HER2+, mostrou que o efeito dessa droga foi parcialmente observado em apenas 13% dos pacientes. Efeitos colaterais, incluindo náusea, diarréia e vômito, foram relatados em pacientes. Além disso, o BEZ235 mostrou maior variabilidade e efeito em doses superiores a 100 mg, embora doses elevadas estivessem associadas à toxicidade gastrointestinal [105].

Por outro lado, pacientes com tumores neuroendócrinos pancreáticos avançados (pNET) foram tratados com everolimus oral 10 mg uma vez ao dia ou BEZ 235 400 mg oral duas vezes ao dia em um esquema de dosagem contínua. Os resultados mostraram que a mediana da sobrevida livre de progressão (SLP) no grupo tratado com BEZ235- foi de 8,2 meses versus 10,8 meses em pacientes tratados com everolimo. Os efeitos adversos mais frequentes em pacientes com BEZ235 foram diarreia, estomatite e náusea. Estes resultados mostram que o BEZ235 não pode ser mais eficaz que o everolimus, pelo menos em termos de PFS. Por outro lado, os efeitos colaterais deste inibidor duplo são maiores que os do everolimus. No entanto, esta resposta ao tratamento pode mudar em cancros e pacientes com diferentes condições [147].

cistanche tubulosa – melhora o sistema imunológico

4.1.2. Gedatolisibe

Gedatolisibe (PKI{{0}}) é um inibidor duplo direcionado às quinases PI3K e mTOR na via de sinalização PI3K/mTOR, com potencial atividade antitumoral. Evidências demonstraram que após a administração intravenosa de gedatolisibe, ele inibe as quinases mTOR e PI3K, induzindo apoptose e suprimindo o crescimento de células tumorais que superexpressam PI3K/mTOR. Além disso, o gedatolisib pode aumentar a radiosensibilidade e a quimiossensibilidade, inibindo as vias PI3K/AKT/mTOR para diminuir os mecanismos de reparação de danos no ADN [106]. Recentemente, uma investigação relatou que a combinação de PKI-587 com Cofetuzumab Pelidotin, um conjugado anticorpo-medicamento baseado em auristatina direcionado à proteína tirosina quinase 7 (PTK7) em pacientes com câncer de mama triplo-negativo metastático (TNBC) foi associado a atividade clínica promissora, PFS mediana de dois meses e toxicidade moderada (anorexia, náusea, mucosite e fadiga) [107]. PKI-587 pode aumentar a radiossensibilização. Um estudo mostrou que o dano ao DNA foi aumentado em modelos de xenoenxerto de carcinoma hepatocelular (HCC) SK-Hep1, combinando radiação ionizante com PKI-587, e a parada do ciclo celular G0/G1, bem como a apoptose, foram induzidas em células tumorais . Conseqüentemente, a repressão das vias de reparo de danos PI3K/AKT/mTOR e do DNA pela PKI -587 pode estimular a radiossensibilização das células HCC (108). O prognóstico em pacientes com LLA de células T (LLA-T) é ruim. Alterações na via de sinalização PI3K/mTOR são responsáveis ​​pela recidiva e falha do tratamento porque a via PI3K/mTOR é superativada em pacientes com LLA-T recidivantes. Este estudo demonstrou que a PKI-587 inibiu a proliferação da linhagem celular T-ALL e a formação de colônias através da supressão seletiva da via PI3K/mTOR sem perturbar a via da proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK) in vitro e in vivo. Além disso, a PKI -587 reduz a carga e a progressão do tumor, aumentando as taxas de sobrevivência em modelos de xenoenxerto de camundongos imunodeficientes, sem causar perda de peso nos camundongos tratados com o inibidor (109). Parece que a PKI-587 pode ser uma opção adequada para o tratamento de doenças malignas humanas. No entanto, a terapia combinada usando PKI-587 pode aumentar a eficácia do tratamento criando respostas sinérgicas.

4.1.3. Voxtalisibe

Voxtalisibe (SAR245409) é um poderoso inibidor de PI3Ks classe I, mTORC1 e mTORC2 (148). Foi relatado que o voxtalisibe poderia suprimir a fosforilação do PI3K e controlar a incorporação do efetor mTOR nas células cancerígenas (149). Num ensaio clínico de fase Ib em doentes com tumores malignos avançados, foram administrados 90 mg de pimasertib (um inibidor MEK1/2) e 70 mg de voxtalisib, e os resultados mostraram que este regime de combinação não foi bem tolerado e não teve um efeito significativo na sobrevida de pacientes com tumor sólido avançado. Os eventos adversos mais comumente observados neste estudo foram diarréia, náusea e fadiga [110]. Parece que a tolerância ao medicamento do paciente depende da dose e do esquema de voxtalisibe. Um ensaio clínico de fase I administrou uma combinação de voxtalisibe com temozolomida, com ou sem radioterapia, a pacientes com glioma de alto grau. Os resultados mostraram que as doses máximas toleradas (DMT) de voxtalisibe em combinação com temozolomida foram de 90 mg uma vez ao dia e 40 mg duas vezes ao dia. Os eventos adversos mais frequentemente experimentados neste estudo foram náusea, fadiga, trombocitopenia, diarréia e linfopenia. Este estudo mostrou que o voxtalisib, combinado com temozolomida com ou sem radioterapia, poderia tratar eficazmente gliomas de alto grau com segurança aceitável [111]. 

4.1.4. Bimiralisibe

O bimiralisibe (PQR309) é conhecido como um antagonista PI3K/mTOR pan-classe I que reprime vigorosamente o PI3K e o mTOR. De acordo com os experimentos bioquímicos, o bimiralisibe tem menos influência sobre o PI3K e não pode inibir notavelmente outras proteínas quinases (150). Foi revelado que a via PI3K/mTOR está envolvida em vários tipos de linfoma. Portanto, a inibição farmacológica desta via pode beneficiar pacientes com linfoma.

Um modelo de linfoma pré-clínico demonstrou que o bimiralisibe apresentou atividade antilinfoma in vitro sozinho ou combinado com outros medicamentos anticâncer, como panobinostat, venetoclax, lenalidomida, ibrutinibe, ARV-825, rituximabe e marizomibe. Este estudo demonstrou que o bimiralisibe pode induzir a expressão de HRK, YPEL3 e TP63, enquanto a expressão gênica de HSPA8 e HSPA1B, CCDC86, PAK1IP1 e MIR155HG foi regulada negativamente após o tratamento (112). Um estudo de fase I aberto, com escalonamento de dose, avaliou os efeitos anticancerígenos e a segurança do bimiralisibe (dose de 10 a 150 mg) em pacientes com tumores sólidos avançados. Os resultados mostraram que a resposta parcial foi detectável após a terapia com bimiralisibe em um paciente com malignidade metastática do timo.

Além disso, o volume da doença foi reduzido para um quarto num paciente com cancro nasossinusal, e um paciente com cancro da glândula de Bartholin de células claras apresentou doença estável durante mais de dezasseis semanas. O MTD e a dose recomendada de bimiralisibe na fase 2 foram considerados 80 mg por via oral uma vez ao dia. A análise de biópsias tumorais revelou que o bimiralisibe exerce seus efeitos antitumorais regulando negativamente a fosfoproteína da via PI3K. Além disso, eventos adversos comuns, incluindo hiperglicemia, fadiga, náusea, constipação, diarréia, erupção cutânea, vômito e anorexia, foram detectados em cerca de 30% dos pacientes [113]. Curiosamente, o bimiralisib pode atravessar eficazmente a barreira cérebro-sangue (BHE) em comparação com o BEZ235 e o voxtalisib [112,114]. Esta característica do bimiralisibe pode facilitar sua entrega ao tecido tumoral em tumores cerebrais e melhorar a eficácia do tratamento.

4.1.5. Paxalisibe

Paxalisibe (GDC-0084) é conhecido como um inibidor duplo de penetração cerebral oral seletivo e potente de PI3K e mTOR quinase. Paxalisibe foi desenvolvido exclusivamente para o tratamento de tumores cerebrais, como glioma progressivo ou recorrente, porque pode cruzar eficientemente a BBB para melhorar a entrega do medicamento ao cérebro. Estudos experimentais demonstraram que a paralisia pode inibir o crescimento de células tumorais de uma forma dependente da dose [115–117]. Com base no conhecimento disponível, a via PI3K/Akt/mTOR está superativada devido às mutações PIK3CA em até 70% das metástases cerebrais em pacientes com câncer de mama. Um estudo pré-clínico mostrou que a paralisia reduziu significativamente a viabilidade celular e a fosforilação da AKT e da quinase p70 S6. Além disso, a apoptose de células metastáticas cerebrais de câncer de mama mutante PIK3CA aumentou após o tratamento em linhas de maneira dependente da dose (118). Portanto, o uso da paralisia pode ser eficaz em cânceres cerebrais e cânceres metastáticos cerebrais. No entanto, este inibidor duplo pode ser eficaz em outras doenças malignas, como o carcinoma espinocelular cutâneo (cSCC). Neste contexto uma investigação relatou que o tratamento da paralisia em doses nanomole reprimiu potencialmente a proliferação e sobrevivência de linhas celulares SCC-13 SCL-1 e A431 bem como células primárias humanas cSCC através da indução de apoptose e parada do ciclo celular nas células cSCC. Curiosamente, além do seu efeito mais letal nas células tumorais do que outros inibidores da via PI3K-Akt-mTOR, a paralisia não era tóxica para as células normais da pele, incluindo queratinócitos e fibroblastos [119]. O mecanismo de ação da paralisia é inibir a fosforilação de componentes fundamentais da via PI3K-Akt-mTOR, como Akt, S6, p85 e S6K1. Além disso, a paralisia dificulta a ativação de DNA-PKcs em células cSCC (119).

4.1.6. Omipalisibe

Omipalisib (GSK2126458) é um inibidor oral duplo de PI3K/mTOR que suprime o crescimento e a progressão das células cancerígenas [151]. Foi revelado que o tratamento com omipalisibe pode prevenir a formação de colônias de células-tronco cancerígenas e induzir a morte celular autofágica porque a clonogenicidade depende da sinalização do fator básico de crescimento de fibroblastos (bFGF) e do fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF -1) via AKT e as vias ERK e o omipalisibe em combinação com um inibidor de ERK, como MEK162, podem suprimir a formação de colônias (121). O efeito antiproliferativo do omipalisib nas linhas celulares de LMA foi explorado e revelou que o omipalisib poderia induzir consideravelmente a paragem do ciclo celular G0/G1 nas linhas celulares OCI-AML3 HL60 e THP1. Conforme discutido, o omipalisib regula negativamente a fosforilação de mTOR, AKT, 4E-BP1 e S6K. Além disso, a análise de enriquecimento da via metabólica mostrou que os metabolitos relacionados com o metabolismo dos aminoácidos diminuíram notavelmente após o tratamento com omipalisib. Além disso, após o tratamento das células OCI-AML3 com omipalisib, a expressão de vários genes essenciais, incluindo PHGDH, PSPH, PSAT1, MTHFD1/2 e SHMT1/2, na via de síntese de glicina e serina, foi significativamente regulada negativamente nestas células . Devido aos níveis de energia, a biossíntese e as funções das mitocôndrias provavelmente poderiam ser afetadas pelo omipalisibe (122). Além disso, estudos em modelos de camundongos mostraram que a administração oral de 0,2 ou 1 mg/kg de omipalisibe poderia reduzir notavelmente o crescimento do tumor sem alteração aparente no peso corporal dos animais tratados [123].

4.1.7. SF1126

SF1126 é um pró-fármaco LY294002 conjugado com RGD com alta solubilidade e propriedades antiangiogênicas que podem se ligar a integrinas específicas no TME (152). Portanto, a administração de SF1126 aumenta a entrega ao TME e à vasculatura tumoral. Estudos recentes mostraram que este composto pode inibir as vias PI3K/AKT/mTOR e proteína 4 contendo bromodomínio (BRD4) em células cancerígenas [124,125]. Um estudo tratou linhas celulares de CRC, bem como células primárias de câncer de cólon humano isoladas de tumores humanos com SF1126, e os resultados mostraram que esta droga poderia inibir o crescimento de células tumorais e induzir a apoptose. O SF1126 também pode levar à parada do ciclo celular nas células cancerígenas (124). Outro estudo relatou que o tratamento com SF1126 revoga a estabilização do HIF -2 em linhagens de células RCC com mutação VHL sob condições normóxicas e hipóxicas. Além disso, a administração subcutânea de SF1126 a camundongos xenoenxertados com CCR inibiu notavelmente a angiogênese, o crescimento e a progressão do tumor. O SF1126 também pode suprimir a migração de células tumorais mediada pela integrina e bloquear a conversão da pequena GTPase 1 (Rac1) da família guanosina induzida pela integrina (GDP) -Rac para seu estado ativo (126).

4.1.8. PF-04691502

PF-04691502 é outro inibidor duplo de PI3K/mTOR que pode reprimir o crescimento e a progressão do tumor através da indução de apoptose. PF-04691502 também melhora a radiossensibilidade de várias malignidades humanas (127). Foi relatado que o PF-04691502 poderia inibir o crescimento, proliferação, migração e invasão de células cancerígenas da bexiga. Além disso, pode aumentar a apoptose dessas células tumorais através da via intrínseca. PF-04691502 reduz a expressão da via PI3K/Akt/mTOR e da leucemia mieloide 1 (MCL-1) ​​em células de câncer de bexiga. Tal como acontece com vários dos inibidores duplos discutidos, o PF-04691502 também pode aumentar a eficácia da quimioterapia e aumentar a sensibilidade das células tumorais à radioterapia [128]. Os tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos em estágio avançado (GEP-NETs) estão associados a um mau prognóstico, apesar da radioterapia e da quimioterapia. O tratamento de linhagens celulares NET (QGP-1 e BON) com PF-04691502 regulou negativamente a expressão de pAKT por até 72 horas do que no grupo controle. Surpreendentemente, o tratamento simultâneo com PF-04691502 e radioterapia não aumentou a apoptose em células NET, enquanto a adição de PF-04691502 48 h após a radioterapia induziu consideravelmente a apoptose em comparação com a radioterapia ou a terapia com PF-04691502 isoladamente [129] . Esses resultados indicam que a combinação de radiação e PF-04691502 pode ser uma abordagem terapêutica nova e potencial para o tratamento de TNEs [153].

Em pacientes com linfomas de células T (CTCLs) e síndrome de Sézary (SS), a superativação da via PI3K/AKT/mTOR é demonstrável. Portanto, o bloqueio desta via significa uma potencial opção terapêutica contra os CTCL cutâneos [130]. O tratamento com PF-04691502 suprimiu o crescimento das linhas celulares CTCL e das células tumorais derivadas de pacientes com SS. O PF-04691502 induziu as cascatas apoptóticas e a parada das células G1 no ciclo celular das linhagens celulares CTCL, enquanto, em pacientes com SS, sua ação foi principalmente devida à indução de forte apoptose. Notavelmente, PF-04691502 apenas doadores saudáveis ​​levemente afetados obtiveram células T.

Além disso, o PF{{0}} suprimiu o recrutamento e migração de células relacionadas ao CXCL12-em todos os grupos estudados. Após o tratamento, juntamente com o aumento da sobrevida, foi revelado que o volume do tumor foi reduzido de 936 mm3 no grupo controle para 400 mm3 nos camundongos tratados. Além disso, o peso do tumor diminuiu de 0,56 g nos controles para 0,2 g nos camundongos tratados [153].

4.1.9. Samotolisibe

O samotolisibe (LY3023414) é um inibidor de quinase dupla disponível por via oral da classe I PI3K e mTOR (131). Estudos pré-clínicos mostraram que a combinação de samotolisib com prexasertib, um inibidor do checkpoint quinase 1 (samotolisib 200 mg por via oral duas vezes por dia mais prexasertib 105 mg/m2 por via intravenosa a cada 14 dias), pode ter atividade anticancerígena em modelos pré-clínicos e valor preliminar em pacientes gravemente pré-tratados; no entanto, a combinação clínica foi acompanhada de toxicidade, o que deve ser considerado em ensaios futuros [131]. Um estudo de fase Ib/II, duplo-cego, controlado por placebo, combinou samotolisibe com enzalutamida (um medicamento antiandrogênico não esteróide usado para tratar câncer de próstata) em pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração. Este estudo mostrou que a combinação de samotolisibe com enzalutamida foi bem tolerada e melhorou significativamente a PFS nos pacientes estudados [132]. As evidências demonstraram que fadiga, náuseas, vómitos e diarreia foram os acontecimentos adversos mais frequentes após o tratamento com samotolisib [133]. Na displasia anal e no câncer anal, a inibição da via PI3K/AKT/mTOR é uma abordagem prática. Em camundongos K14E6/E7 tratados com samotolisibe tópico, o carcinoma de células escamosas foi inibido após 15 semanas do início do tratamento de maneira dependente do sexo (apenas camundongos machos) [134].

4.1.10. PWT33597

PWT33597 é outro inibidor duplo de quinase que, com base em ensaios bioquímicos, reprime PI3K alfa e mTOR. O perfil PWT33597 mostrou pouca ou nenhuma reatividade cruzada com proteínas quinases, incluindo tirosina quinases ou serina/treonina [19]. O tratamento de PI3K alfa mutacionalmente ativado em células tumorais HCT116 e NCI-H460 com PWT33597 mostrou que esta droga poderia inibir proteínas da via mTOR e PI3K. Além disso, o PWT33597 exibiu propriedades farmacocinéticas promissoras em vários modelos de xenoenxerto tumoral através de uma reserva duradoura de sinalização da via PI3K e mTOR [19]. Vários medicamentos que inibem o mTORC1 (rapalogs) estão aprovados para o tratamento do carcinoma de células renais avançado (CCR) [154]. Contudo, a eficácia destes medicamentos é limitada a um subconjunto específico de pacientes e não é duradoura. Propõe-se administrar PWT33597 a modelos de xenoenxerto renal nos quais as inibições de mTORC1 e mTORC2 e a inibição de PI3K podem aumentar a eficácia do tratamento, visando diretamente vários nós de sinalização, incluindo os receptores do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFRs). O PWT33597 foi testado em xenoenxertos BVS-/-, PTEN-/- em comparação com a rapamicina como um inibidor de mTORC1 e o sorafenib, um inibidor de VEGFR/RAF. Os resultados mostraram que, apesar das propriedades inibidoras do crescimento tumoral do sorafenibe e da rapamicina (64%), o PWT33597 teve um efeito inibidor do crescimento muito maior (93%). O PWT33597 foi mais eficiente que a paralisia (um inibidor pan-PI3K) na inibição do crescimento tumoral, reduzindo significativamente o peso e o tamanho do tumor. Além disso, o PWT33597 aumenta a caspase 3 clivada (um indicador apoptótico) (135).

4.1.11. Apitolisibe

Apitolisibe (GDC-0980) é um novo inibidor duplo PI3K/mTOR. O tratamento com apitolisib reduziu fortemente a fosforilação de AKT e mTOR e diminuiu o crescimento em duas linhas celulares de colangiocarcinoma (CCA), SNU1196 e SNU478. O apitolisib também melhorou os efeitos dos agentes quimioterápicos, como a cisplatina ou a gemcitabina, in vitro e aumentou a clivagem da PARP. Além disso, a combinação de apitolisibe com quimioterapia em um modelo de xenoenxerto de CCA em camundongos diminuiu a formação de colônias pelas células SNU1196 e SNU478 e inibiu o crescimento de células tumorais (136). Sinais PI3K/AKT/mTOR desregulados são responsáveis ​​pela tumorigênese através da indução do crescimento tumoral, metástase e resistência a terapias antitumorais no glioblastoma. Portanto, este eixo poderia ser um alvo terapêutico atraente para manipulação farmacológica. Linhas celulares de glioblastoma multiforme (GBM) (A-172 e U-118-MG) foram tratadas com apitolisibe, e o tratamento foi associado a citotoxicidade e apoptose dependentes do tempo e da dose. O mecanismo de ação do apitolisibe é provavelmente a regulação negativa da expressão da proteína quinase do retículo endoplasmático semelhante ao RNA (PERK), bloqueando seu efeito inibitório na síntese protéica, intensificando a tradução e induzindo a apoptose (137). Em contraste, um ensaio randomizado aberto de fase II relatou que, devido a eventos adversos, como hiperglicemia e erupção cutânea, o apitolisib não conseguiu tratar eficazmente o CCR metastático, em comparação com o everolimus [155]. Provavelmente, o efeito deste inibidor pode ser diferente em diferentes tipos de câncer.

4.2. Outros potenciais inibidores duplos

Uma abordagem terapêutica do cancro consiste na inibição dupla de vias metabólicas críticas, como a glicólise e a fosforilação oxidativa, que quebra a plasticidade metabólica das células cancerígenas e limita o fornecimento de energia fornecido [156,157]. A este respeito, uma enzima artificial baseada em aptâmero foi projetada e construída por nitreto de carbono grafítico dopado com pontos de carbono modificados com aptâmero de arginina (AptCCN) para inibir a glicólise e a fosforilação oxidativa simultaneamente. A adaptação é capaz de capturar arginina intracelular e converter arginina em óxido nítrico (NO) por meio de oxidação sob irradiação de luz vermelha. As evidências mostraram que a depleção da arginina e o estresse do NO suprimem a glicólise e a fosforilação oxidativa, bloqueando o fornecimento de energia e induzindo a apoptose das células tumorais (138). Foi demonstrado que numerosas células tumorais aumentam a expressão da nicotinamida fosforibosiltransferase (NAMPT), que é essencial para o resgate do NAD+. Consequentemente, o emprego de inibidores NAMPT pode ser uma opção atraente para a terapia do câncer [158]. KPT-9274 é um inibidor/quinase 4 ativado por NAMPT/p21- duplo (PAK4)/inibidor que diminui a proporção NAD+/NADH em células cancerígenas, inibindo o crescimento tumoral em modelos de camundongos com sarcoma e RCC [139,159]. O KPT -9274 também induz respostas imunes antitumorais melhorando a apresentação do antígeno tumoral e aumentando as respostas de interferons (IFN) e IFN (139). GMX1778 é outro inibidor de NAMPT que foi utilizado em GMB murino por micropartículas. Um estudo em modelos GBM relatou que a combinação de inibidores de checkpoint imunológico com GMX1778 aumentou a sobrevivência dos animais tratados [160]. GMX1778 aumenta a expressão do ligante de morte celular programada-1 (PD-L1) por meio da depleção de NAD+ e induz o recrutamento de células imunes efetoras, como células T CD4+ e CD8+. A frequência de macrófagos M2-como células imunossupressoras também diminuiu após o tratamento com GMX1778.

Conforme discutido, as células tumorais são capazes de alterar o metabolismo da glicose desde a fosforilação oxidativa até a glicólise citoplasmática; piruvato desidrogenase quinases (PDKs) e lactato desidrogenase A (LDHA) são enzimas cruciais nesta ocorrência. Portanto, a inibição destas enzimas pode ser uma abordagem promissora na terapia do câncer. Uma investigação desenvolveu dois inibidores PDK/LDHA (20e e 20k) que poderiam diminuir a formação de lactato e aumentar o consumo de oxigênio nas células A549. Esses dados indicam que esses inibidores podem regular as vias metabólicas da glicose nas células cancerígenas (140). As topoisomerases tipo II são responsáveis ​​por alterar a topologia do DNA através da geração de quebras transitórias na fita dupla do DNA e são cruciais para células eucarióticas (161). Foi revelado que inibidores duplos de quinases e topoisomerases II poderiam ser uma abordagem terapêutica potencial na terapia do câncer. O desenvolvimento de inibidores duplos também pode ser uma estratégia valiosa e estimulante para superar a resistência a medicamentos direcionados à topoisomerase devido às semelhanças estruturais entre a topoisomerase II e outras proteínas, como a proteína de choque térmico 90 (Hsp90), que está envolvida nos mecanismos de reparo do DNA. 162].

A desmetilase 1A específica da lisina (K) (KDM1A) é uma amina oxidase dependente de flavina que está envolvida na desmetilação da lisina 3 e 4 nas caudas da histona 3 (H3K4 e H3K9) (163). As evidências mostraram que a regulação positiva do KDM1A está associada a vários distúrbios humanos, como o câncer, por meio da redução da metilação no H3K4 e H3K9. Além disso, a desmetilação de H3K4 e H3K9 leva à condensação da cromatina, suprimindo a transcrição de diversas regiões genéticas anticâncer, como DNA metiltransferase-1 (DNMT-1), p53, p21, fator de ligação GATA (GATA)-1 e GATA-2. Consequentemente, a inibição do KDM1A pode ser benéfica na supressão de tumores (141). Por outro lado, a espermina oxidase (SMOX) é uma amina oxidase que pode converter espermina e espermidina em espermidina e putrescina através da desaminação de aminopropil (164). A espermina e a espermidina estão envolvidas em funções celulares, como controle da expressão gênica, eliminação de espécies reativas de oxigênio (ROS), regulação do ciclo celular, manutenção da estrutura do DNA e síntese de proteínas (165). Curiosamente, o SMOX possui considerável homologia de sequência com o KDM1A, o que facilita o projeto de inibidores duplos para terapia do câncer (142). Nesse contexto, uma investigação relatou que análogos de 3,{35}diamino-1,2,4-triazol poderiam ser usados ​​para inibição dupla de KDM1A e SMOX para tratar câncer de pâncreas [141].

5. Vantagens e desvantagens dos inibidores de via dupla na terapia do câncer

As evidências demonstraram que os inibidores multialvo são uma ferramenta promissora para o tratamento de distúrbios complicados devido à redundância e robustez inerentes de numerosas redes e vias biológicas. Paralelamente, projetar inibidores multialvo é um desafio para os químicos medicinais [166] (Figura 3). Uma das vias metabólicas críticas que tem sido mais estudada é a via PI3K/AKT/mTOR, e inibidores duplos significativos foram projetados para inibir as quinases desta via. Existe uma alta prevalência de desregulação da via de sinalização PI3K/AKT/mTOR entre células cancerígenas [167–169]. Existem diferentes classes de inibidores PI3K/AKT/mTOR, incluindo inibidores mTOR, inibidores PI3K/AKT e inibidores duplos PI3K/AKT/mTOR. A justificativa para o desenvolvimento do inibidor PI3K/AKT/mTOR é a existência de um ciclo de feedback negativo de S6K1 porque a inibição durável de mTOR promove a ativação de PI3K/AKT (170).

Figura 3. Vantagens e desvantagens do uso de inibidores de via dupla na terapia do câncer

Os ensaios clínicos relataram que as toxicidades comuns dos inibidores PI3K/AKT/mTOR administrados foram erupção cutânea, eventos adversos gastrointestinais, fadiga e astenia. Prever a atividade dos inibidores PI3K/AKT/mTOR é outra limitação no desenvolvimento clínico destes inibidores duplos. No entanto, em alguns cancros humanos, como o cancro da mama, a mutação PIK3CA é considerada um biomarcador para prever a atividade da via PI3K/AKT/mTOR [171]. Além disso, as mutações PIK3CA mediadas pela via WNT/-catenina podem reduzir a sensibilidade das células tumorais ao inibidor duplo PI3K/mTOR (172).

Os ensaios clínicos relataram que as toxicidades comuns dos inibidores PI3K/AKT/mTOR administrados foram erupção cutânea, eventos adversos gastrointestinais, fadiga e astenia. Além disso, devido ao impacto da sinalização PI3K no metabolismo da glicose, a hiperglicemia também tem sido variável [173]. Contudo, outros acontecimentos adversos também podem ser notificados após a administração de inibidores de dupla via. A indução da acetilação de RICTOR pela glicose é outro desafio no direcionamento da via PI3K/AKT/mTOR porque leva à ativação de mTORC2 e à resistência terapêutica aos inibidores de PI3K/AKT. Nas células de glioblastoma, a superativação de mTORC2 após a acetilação RICTOR mediada por glicose promove a sinalização do receptor do fator de crescimento epidérmico vIII (EGFRvIII) (174). Além disso, foi demonstrado que a monoterapia com inibidores de mTOR, como a rapamicina, suprime as respostas imunes antitumorais através da inibição de células T CD 8+ efetoras, aumentando a frequência de Tregs e modulando células dendríticas e apresentação de antígenos (175). Portanto, determinar o papel exato da via mTOR no microambiente de diferentes tumores desempenha um papel essencial no sucesso do tratamento utilizando inibidores PI3K/AKT/mTOR. Por exemplo, foi recentemente afirmado que a inibição da via mTOR estimula significativamente a resposta imune antitumoral, aumentando a frequência de células T de memória CD 8+ de longa vida e melhorando a erradicação de células tumorais [16]. Além disso, a inibição da via PI3K/AKT/mTOR pode estar associada à redução do crescimento, proliferação, migração, invasão e sobrevivência de células tumorais. Por outro lado, os inibidores PI3K/AKT/mTOR podem melhorar a eficácia da imunovigilância tumoral, regulando negativamente as vias imunossupressoras e ativando respostas imunes antitumorais no TME.

Os transportadores de medicamentos do cassete de ligação ao ATP (ABC), incluindo ABCB1 e ABCG2, estão envolvidos na resistência a múltiplos medicamentos (176). Foi revelado que a superexpressão destes transportadores reduziu a eficácia dos inibidores duplos PI3K/AKT/mTOR, como o LY3023414, em células tumorais. Como o LY3023414 é um substrato para ABCB1 e ABCG2, esses transportadores, por sua função de efluxo de drogas, reduzem significativamente os níveis intracelulares de LY3023414 nas células tumorais (177). Além disso, alterações farmacocinéticas nos inibidores PI3K/AKT/mTOR devem ser observadas nas intervenções farmacológicas quando os medicamentos são prescritos em conjunto. Por exemplo, as interações medicamentosas entre estes inibidores, como o everolimus e o BEZ235, podem afetar os seus parâmetros farmacocinéticos no estado estacionário [146]. Percebe-se que o everolimus é um substrato da enzima CYP3A4, bem como das enzimas da glicoproteína P (um transportador de drogas). Este medicamento é altamente suscetível a quaisquer alterações no nível da enzima CYP3A [178]. Os achados relacionados ao metabolismo disponíveis demonstram que o BEZ235 pode modular a expressão e ativação do CYP3A4. Foi levantada a hipótese de que o everolimus e o BEZ235 poderiam interagir devido à sua absorção, metabolismo (propriedades farmacocinéticas) e vias farmacodinâmicas (179). A forma como os inibidores são metabolizados também é uma questão crítica na eficácia do tratamento. Alguns inibidores duplos PI3K/AKT/mTOR, como o PWT33597, são metabolizados mais lentamente in vivo e interagem menos com a enzima do citocromo P450, resultando em uma inibição duradoura da via PI3K/AKT/mTOR em tumores de xenoenxerto. No entanto, a administração de PWT33597 em camundongos pode ser acompanhada por aumentos transitórios nas concentrações plasmáticas de insulina [19]. Portanto, considerar os aspectos positivos e negativos de um medicamento é fundamental para gerenciar e aumentar o sucesso do tratamento do câncer com intervenção metabólica.

6. Observações Finais

A intervenção farmacológica em diferentes vias metabólicas pode levar a alterações fundamentais no metabolismo e na função patológica das células tumorais, afetando as respostas imunes no TME. Os inibidores duplos das vias metabólicas podem ter um efeito melhor na prevenção do crescimento e progressão das células tumorais devido à inibição simultânea de vias como a via PI3K/AKT/mTOR. No entanto, em alguns tipos de câncer, como os tumores neuroendócrinos pancreáticos avançados (pNET), o uso de inibidores de cada via separadamente teve um efeito melhor do que os inibidores duplos. Apesar das diversas vantagens, a administração de inibidores duplos apresenta múltiplos desafios e limitações. Por exemplo, a via mTOR pode por vezes desencadear respostas imunitárias antitumorais. Nestes casos, sua inibição pode estar associada à supressão do sistema imunológico, e essa questão pode depender inteiramente do tipo, sinal e estágio do tumor. Por exemplo, no melanoma, as vias PI3K/Akt, MyD88 e IKK poderiam estar envolvidas na ativação de mTORC1 mediada por IL-36 -, promovendo a ativação de células T CD8+ e induzindo respostas imunes antitumorais in vitro e in vivo [180]. Com base nos estudos disponíveis, parece que a combinação de inibidores duplos com outros agentes quimioterápicos (paclitaxel e cisplatina) ou outras terapias direcionadas, como trastuzumabe ou bloqueadores de checkpoint antiimunes (anti-PD-1 e anti-CTLA{{ 12}}), pode aumentar a eficácia do tratamento [105,181,182]. No entanto, toxicidades comuns, especialmente toxicidades gastrointestinais, e ajustes de dose de medicamentos, também são fatores essenciais que devem ser considerados na elaboração de um protocolo farmacológico utilizando monoterapia com inibidores duplos de vias metabólicas ou terapias combinadas.

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