Mecanismos de neuroplasticidade e degeneração cerebral: estratégias de proteção durante o processo de envelhecimento, parte 2

Durante o processo de necrose, a função mitocondrial se altera, diminuindo a produção de ATP e, consequentemente, inibindo a bomba Na+/K+-ATPase, causando inchaço celular devido ao aumento de íons sódio no citoplasma celular (Lalaoui et al., 2015). ).

As mitocôndrias são um dos órgãos importantes das células. Sua principal função é fornecer a energia ATP exigida pelas células. Eles também estão envolvidos na regulação do ciclo de vida celular, metabolismo e morte celular. Além disso, as pesquisas mais recentes mostram que existe uma estreita ligação entre mitocôndrias e memória.

Primeiro, as mitocôndrias podem afetar a atividade metabólica dos neurônios. Um grande número de neurônios pode usar a energia ATP fornecida pelas mitocôndrias para manter a transmissão normal do sinal. O processo de memória requer uma grande quantidade de síntese protéica, o que requer um grande fornecimento de energia. Se os neurônios estiverem hiperativos, as mitocôndrias produzirão mais ATP para atender às necessidades de atividade, mas se o fornecimento de ATP for insuficiente, poderá afetar a geração e manutenção da memória.

Em segundo lugar, as alterações na função mitocondrial também podem afetar a formação da memória. Por exemplo, se a função mitocondrial estiver danificada ou em declínio, o seu fornecimento de energia diminui, o que afectará a actividade metabólica normal dos neurónios, levando à morte neuronal ou outras anomalias, que prejudicarão a memória. Alguns estudos demonstraram que alguns medicamentos ou mudanças no estilo de vida que mantêm a saúde e a função mitocondrial podem aumentar o fornecimento de energia às mitocôndrias cerebrais, aumentar a atividade metabólica dos neurônios e, assim, melhorar a memória.

Finalmente, as mitocôndrias também estão envolvidas no processo de transdução de sinal, que também está intimamente relacionado ao processo de formação e regulação da memória. As mitocôndrias podem regular a ativação e inibição de algumas vias de sinalização, o que tem um impacto importante na síntese e metabolismo protéico e também pode afetar o processo de aprendizagem e memória. Portanto, manter o funcionamento normal das mitocôndrias é essencial para a formação e manutenção da memória.

Em resumo, as mitocôndrias são órgãos importantes para manter as atividades fisiológicas normais do corpo humano. A sua função normal ajuda a manter atividades metabólicas neuronais eficientes, promovendo assim a geração e manutenção da memória. Preste atenção à manutenção de bons hábitos de vida, dieta, exercícios e tratamento medicamentoso, que podem melhorar a função mitocondrial e ajudar a prevenir e melhorar problemas de memória. Percebe-se que precisamos melhorar a memória, e Cistanche pode melhorar significativamente a memória porque Cistanche tem efeitos antioxidantes, antiinflamatórios e antienvelhecimento, que podem ajudar a reduzir as reações oxidativas e inflamatórias no cérebro, protegendo assim a saúde do sistema nervoso. Além disso, Cistanche também pode promover o crescimento e a reparação das células nervosas, melhorando assim a conectividade e a função das redes neurais. Esses efeitos podem ajudar a melhorar a memória, a capacidade de aprendizagem e a velocidade de pensamento, e também podem prevenir a ocorrência de disfunções cognitivas e doenças neurodegenerativas.

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Há também um aumento de cálcio no citosol que desencadeia a ativação de fosfolipases e proteases, aumentando as ERO, o que induz a ruptura da membrana plasmática e a ativação de mais proteases, provocando o extravasamento do conteúdo da célula (deAlmagro e Vucic, 2015) . A necrose sempre foi considerada uma morte celular involuntária resultante de um insulto físico-químico.

No entanto, evidências genéticas recentes e o advento da inibição farmacológica do processo revelaram a existência de diversas vias de regulação da necrose. Isso resultou em diferentes formas de morte celular (de Almagro e Vucic, 2015; Fan et al., 2017).

Uma dessas formas, a necroptose, por exemplo, é a principal forma de morte celular programada relatada como envolvida em doenças neurológicas, e seu inibidor, a necrostatina 1, demonstrou ter efeitos benéficos em doenças degenerativas, como a doença de Huntington e a esclerose lateral amiotrófica ( Ofengeim et al.,2015).

Recentemente Liang et al. (2019) relataram que a necrostatina 1 desempenhou um papel na dor neuropática e observaram ainda que esta pequena molécula diminuiu a neuroinflamação e a morte celular necrótica.

Além disso, também foi demonstrado que a administração intravenosa de necrostatina 1 reduziu os agregados amilóides e mitigou a morte celular relacionada à patologia da doença de Alzheimer (Yang et al., 2019). Assim, os inibidores de Nec-1 enecrose demonstram potencial terapêutico para doenças neurodegenerativas e dor crônica.

Apoptose

As células apoptóticas apresentam características morfológicas específicas, como condensação da cromatina, fragmentação do DNA, perda de adesão ao tecido adjacente e estruturas especializadas, como microvilosidades (Lalaoui et al., 2015). Durante o processo apoptótico ocorre a formação de vacúolos citoplasmáticos, o que significa que a célula perde líquido e se divide em pequenos fragmentos, chamados de corpos apoptóticos (Hollville et al., 2019).

Esses corpos são fagocitados por macrófagos e células vizinhas, sem produzir inflamação. A remoção de corpos apoptóticos é mediada pela fosfatidilserina presente na membrana plasmática (Lalaoui et al., 2015).

Durante o processo apoptótico, a fosfatidilserina é expressa na membrana e reconhecida pelos receptores das células fagocíticas. A apoptose pode ser desencadeada por uma via extrínseca através da ativação de receptores de morte, localizados na membrana celular ou por via intrínseca (ou mitocondrial), causada por estresse intracelular (Vringer e Tait, 2019).

Estudos em C. elegans sugeriram que ced-4 ativa ced-3 e caspase-9 compondo um aparelho de morte celular, enquanto, em humanos, ced-4 possui uma protease apoptótica homóloga- fator ativador 1 (Apaf1), que se liga à caspase e promove a ativação do processo apoptótico induzido pela caspase (Ellis e Horvitz, 1986; Suzanne e Steller, 2013).

Apaf-1 é um complexo conhecido como apoptossomo e sua formação requer a presença do citocromo c, liberado pelas mitocôndrias por meio de estimulação apoptótica. Uma vez formado o apoptossomo, a caspase-9cliva e estimula a clivagem de outras caspases, como caspase-7 e caspase-3 (Hollville et al., 2019).

O nível de Apaf-1 é elevado nas células mitóticas, mas diminui após a diferenciação neuronal, mantendo a baixa concentração nos neurônios pós-mitóticos jovens. Relatórios recentes mostraram que o nível de Apaf1 está aumentado em lesões cerebrais ou na presença de danos no DNA e hipóxia (Gao et al., 2019; Hollville et al., 2019).

A autorregulação de caspases e a inativação de proteínas são mecanismos cruciais para a manutenção do citoesqueleto celular, reparo do DNA, transdução de sinais e controle do ciclo celular (Lalaoui et al., 2015). Neste processo de morte celular, a ativação do gene theced-9 leva à expressão de uma proteína semelhante ao Bcl-2, um inibidor da morte celular, e tem uma influência importante no desenvolvimento e progresso deste processo (Edlich , 2018).

Alguns membros desta família são inibidores da apoptose (por exemplo, Bcl-2, Bcl-xL e Mcl1), enquanto outros são ativadores ou promotores da morte celular (por exemplo, Bax e Bak).

Esses membros são homólogos, diferentes apenas na extensão do gene para Bcl-2 (Edlich, 2018). O equilíbrio entre as classes pró e antiapoptóticas é determinante na manutenção da viabilidade de uma célula (Hollville et al., 2019).

Membros das famílias Bcl-2 estão presentes nas mitocôndrias (via intrínseca), a organela que controla a morte celular (Cui e Placzek, 2018). Quando ativados, os proapoptoticoligômeros Bax e Bak são acoplados à membrana da mitocôndria (Cui e Placzek, 2018).

A formação dos oligômeros faz com que o citocromo c seja liberado através de poros no espaço intramembranar (permeabilização da membrana externa mitocondrial) ou interação com outras proteínas de membrana (Vringer e Tait, 2019). Juntamente com Apaf-1 e pró-caspase-9, o citocromo c forma o apoptossomo, que ativa a cascata de apoptose.

Portanto, a ativação de Bax ou Bak resulta na formação do apoptossomo que desencadeia a morte celular pela ação das caspases (Pohl et al., 2018). A caspase é inativada por uma família de proteínas inibidoras de apoptose ou inibidores de apoptose (Lalaoui et al., 2015). Essas proteínas atuam inibindo a atividade das caspases ou por ubiquitinação, degradando proteassomas (Hollville et al., 2019).

Durante a liberação do citocromo c pelas mitocôndrias, também são liberadas outras proteínas denominadas Smac/Diablo e Omi/Htr2, que estimulam a ativação de caspases interagindo com inibidores de apoptose e tornando-os inativos (Paul et al., 2018). Outro fator capaz de induzir a apoptose é o fator de transcrição p53.

As proteínas quinases CHK e ATM, ativadas por danos no DNA, fosforilam e estabilizam a p53 (em certos pontos do ciclo celular) (Akhter et al., 2015). O aumento do p53 ativa seu fator transcricional que induz a apoptose porque está acoplado a membros da família de proteínas pró-apoptóticas, como Bim, Puma, Noxa, Hrk/Dp5, Bad, Bid e Bmf (conhecido por induzir indiretamente a permeabilidade da membrana mitocondrial ao estimular o pró -proteínas apoptóticas Bax e Bad) (Akhter et al., 2015; Hollville et al., 2019).

O P53 pode regular tanto a morte celular quanto o ciclo celular, dependendo do nível que é induzido pelo dano ao DNA (Hollville et al., 2019). Por outro lado e para contrabalançar esses processos, as células possuem vias de sobrevivência, uma das quais é mediada pela enzima PI3K, ativado pela proteína tirosina quinase ou por ação em um receptor acoplado à proteína G (Zhong, 2016).

A PI3-fosforilada quinase atua no fosfolipídio da membrana PIP2 (fosfatidilinositol 4,5-bifosfato) para formar PIP3 (fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato), que ativa a proteína quinase AKT (Rai et al ., 2019).

Esta proteína pode fosforilar várias proteínas celulares para a sobrevivência celular, incluindo Bad (família Bcl pró-apoptótica -2). A fosforilação de Bad por Akt cria um sítio de ligação para o acompanhante que deixa Bad em uma forma inativa, inibindo a apoptose e promovendo a sobrevivência celular (Rai et al., 2019).

Além da Akt, outras proteínas quinases atuam sobre Bad deixando-o inativo, como Ras (Zhong, 2016).

Outro tipo de via que induz a morte neuronal é a via extrínseca, que é conhecida por ter receptores de morte. Esses receptores têm TNF e ligantes indutores de apoptose relacionados ao TNF como seus ligantes e TNFR-1 e FAS/CD95 como receptores.

O TNF, ligante indutor de apoptose relacionado ao TNF ou receptores FAS estão localizados na parte citosólica e são estimulados por seus ligantes. Quando ativados, os receptores formam clusters no trímero, ligando-se ao domínio de morte associado à proteína adaptadora Fas, que é encontrado no citoplasma (Yi et al., 2018).

Essa proteína se liga a caspases intracelulares, como a pró-caspase-8no caso do receptor Fas, resultando na formação de um complexo denominado complexo de sinalização indutor de morte (Siegmundet al., 2017).

Este complexo resultará na autoclavagem e ativação das demais caspases, o que pode ter um efeito disruptivo, como interferir na via mitocondrial, ou continuar a ativação das demais caspases e causar morte neuronal (Siegmund et al., 2017).

Excitotoxicidade

A excitotoxicidade é mediada pela exacerbação dos efeitos dos neurotransmissores excitatórios, como o glutamato. Esse processo inicia-se com a ativação do receptor ionotrópico de membrana AMPA pelo glutamato, que permite a entrada de íons sódio, levando à despolarização da membrana (Gonçalves Ribeiro et al., 2019).

A mudança nesse potencial leva à ativação das bombas Na+/K+-ATPase e Na+/Ca+-ATPase, que trocam íons das células com o meio extracelular. Além disso, essa despolarização desloca o átomo de magnésio de entrada que bloqueia o receptor NMDA, permitindo a entrada de cálcio na célula (Gonçalves-Ribeiro et al., 2019).

Concomitantemente, a ativação do receptor de glutamato aumenta o IP3, responsável por abrir os canais para o cálcio no retículo endoplasmático, liberando seu estoque de cálcio (Cyprian e Fulton, 2019).

O cálcio também entra na célula após a despolarização do canal de cálcio dependente de voltagem. Assim, através de vários mecanismos, o glutamato induz aumento do cálcio intracelular (Gonçalves-Ribeiro et al., 2019).

O cálcio, por sua vez, ativa uma série de proteínas, como a nitricóxido sintetase, responsável pela formação do NO, neurotransmissor gasoso que atua como sinalizador celular e, em excesso, pode desencadear danos celulares pela produção de radicais livres, principalmente quando associado a oxigênio (Thorntonet al., 2017). O cálcio pode ser usado como um sinal de alterações fisiológicas ou patológicas em uma célula porque sua concentração no citosol é geralmente baixa em comparação com aquela encontrada no líquido extracelular e no lúmen do retículo citoplasmático.

Três tipos de canais de cálcio podem mediar essa sinalização: canais de cálcio dependentes de voltagem, canais de liberação de cálcio{1}}ativados por IP e receptores de rianodina (Lin et al., 2017).

IP3 estimula a liberação de cálcio do retículo endoplasmático, um processo conhecido como liberação de cálcio induzida por cálcio. Porém, este estímulo é inibido quando a concentração iônica é suficientemente elevada (Gonçalves-Ribeiro et al.,2019).

A frequência da oscilação do cálcio reflete a força do estímulo extracelular e pode produzir uma resposta celular dependente da frequência. Além disso, proteínas de ligação ao cálcio, como a calmodulina, estão presentes no citosol das células cerebrais e no músculo liso.

Quando a calmodulina é ativada, ela responde cooperativamente ao aumento da concentração iônica, servindo também como subunidade reguladora (Prentice et al., 2015).

Estresse oxidativo

Outro processo que pode desencadear a morte celular é o estresse oxidativo, estado em que a produção de agentes oxidantes excede as capacidades antioxidantes. A defesa antioxidante pode ser separada em enzimática e não enzimática.

Os principais antioxidantes não enzimáticos são glutationa, vitamina E e ascorbato; e os principais antioxidantes enzimáticos são superóxido dismutase, catalase e glutationa peroxidase (Zhao et al., 2016). O estresse oxidativo gera oxidação de constituintes celulares, como lipídios, proteínas e DNA, levando à morte celular. Todos os organismos vivos podem ser danificados pela oxidação.

Em geral, os tecidos nervosos são mais suscetíveis a esse tipo de dano devido ao alto fluxo de cálcio pelos neurônios; à presença de aminoácidos excitatórios, principalmente glutamato; além da alta taxa de consumo de oxigênio molecular e deficiência nas defesas antioxidantes quando comparado a outros tecidos (Nakamura et al., 2019).

Os radicais livres são espécies que possuem elétrons desemparelhados e, portanto, reagem facilmente com outras moléculas. São considerados os principais causadores dos processos de envelhecimento generalizado e do declínio das funções orgânicas (Nakamura et al., 2019), sendo responsáveis ​​pelo envelhecimento físico e mental. No cérebro, atuam de forma mais intensa e precoce, levando a problemas que vão desde leve perda de memória até doenças neurodegenerativas (Wu et al., 2019).

Disfunção mitocondrial

O declínio cognitivo também está associado a alterações no metabolismo energético do cérebro. Evidências mostram que a disfunção mitocondrial está presente em doenças neurodegenerativas, pois causa diminuição na produção de ATP, com aproximadamente 90% da produção de ATP ocorrendo nas mitocôndrias. Além disso, a disfunção mitocondrial resulta no mau funcionamento de enzimas na cadeia de transporte de elétrons, aumento da geração de ERO e redução do DNA mitocondrial (mtDNA) (Wu et al., 2019).

Além do metabolismo energético, as mitocôndrias também desempenham um papel fundamental na regulação das vias apoptóticas, como afirmado acima, mantendo o potencial redox e a homeostase do cálcio intracelular. Defeitos na dinâmica mitocondrial e no controle de qualidade mitocondrial, bem como no transporte e distribuição mitocondrial nos compartimentos sinápticos, têm sido implicados no envelhecimento cerebral (Raefsky e Mattson, 2017).

O transporte das mitocôndrias é essencial para a sobrevivência dos neurônios dada a necessidade de sua correta distribuição em regiões onde há maior necessidade de ATP e cálcio, como a sinapse (Ashrafi et al., 2020).

Na membrana mitocondrial interna, existem quatro complexos enzimáticos, chamados I, II, III e IV, que estão envolvidos no transporte de elétrons e na fosforilação oxidativa (Ashrafi et al., 2020). Além disso, as mitocôndrias estão organizadas numa rede dinâmica através de ciclos contínuos de fusão e fissão, essenciais para a homeostase mitocondrial e adaptação às necessidades celulares (Islam, 2017).

A fissão permite a formação de novas mitocôndrias que se reintegrarão à rede mitocondrial após a fusão, mas também eliminar organelas disfuncionais por processos de mitofagia, permitindo assim o controle de qualidade (Islam, 2017).

Mudanças na dinâmica mitocondrial de fissão e fusão anormal interferem diretamente na função mitocondrial, promovendo aumento da produção de espécies reativas de oxigênio e diminuição de enzimas antioxidantes, como a superóxido dismutase 2 (Bhatti et al., 2017; Islam, 2017).

Estudos realizados em modelos animais mostraram uma diminuição de cerca de 25% no conteúdo de mtDNA entre 6 e 26 meses de idade (Picca et al., 2013). Porém, neste estudo de Picca et al. (2013), foi observado aumento no nível do fator de transcrição mitocondrial A (TFAM), codificado pelo núcleo, e translocado para a mitocôndria, onde regula a transcrição e replicação do mtDNA.

Embora o TFAM tenha aumentado em animais mais velhos, talvez como resposta compensatória, foi observada uma diminuição na associação entre TFAM e mtDNA, apoiando a associação entre disfunção mitocondrial e envelhecimento.

Como já mencionado, a quantidade de ATP produzida interfere diretamente na plasticidade sináptica, uma vez que a formação e transmissão das sinapses requerem uma alta demanda energética gerada pelas mitocôndrias encontradas nos terminais axonais e dendritos neuronais dos terminais pré e pós-sinápticos.

Nos terminais pré-sinápticos, o ATP produzido é usado para impulsionar o transporte, a liberação e a endocitose da vesícula sináptica e para regular os fluxos iônicos. Nos terminais pós-sinápticos, são essenciais para a preservação da transmissão sináptica (Chrysostomou et al., 2016; Ashrafi et al., 2020).

Sabe-se que o Ca2+ está envolvido na ativação de muitos processos metabólicos e na regulação das funções musculares e nervosas (Ashrafi et al., 2020). Além disso, o gradiente eletroquímico formado entre os compartimentos intra e extracelular permite a transdução de sinais bioquímicos no interior das células (Ashrafi et al., 2020).

As mitocôndrias têm a função de tamponar íons Ca2+, mantendo a polaridade neuronal em neurônios pré-sinápticos após a liberação de sinapses e em neurônios pós-sinápticos após serem despolarizados pela atividade do glutamato, prevenindo a morte neuronal por excesso de Ca intracelular2+ e auxiliando na promoção de adaptações estruturais de espinhas dendríticas (Raefsky e Mattson, 2017).

Porém, em algumas situações há um aumento exagerado na concentração intracelular desse íon, e a exposição prolongada das células a altas concentrações de Ca2+ pode causar danos ao ativar diversas vias que indicam morte celular (Ashrafi et al., 2020). Nos neurônios, a bioenergética mitocondrial e o estresse oxidativo, juntamente com o transporte mitocondrial de Ca2+, formam uma rede intimamente conectada (Raefsky e Mattson, 2017).

A geração deficiente de ATP na célula pode causar falha na atividade da bomba de Ca2+ na membrana plasmática e no retículo endoplasmático com sobrecarga de Ca2+. Por sua vez, o estresse oxidativo pode restringir a capacidade da mitocôndria de gerar ATP.

Além disso, a captação de Ca2+ pela célula e seu transporte para a mitocôndria pode sobrecarregar o circuito mitocondrial de prótons, o que pode levar à transição da permeabilidade mitocondrial e à morte neuronal induzida pela crise energética (Raefsky e Mattson, 2017).

Vale ressaltar que a biogênese mitocondrial é um processo complexo que envolve os genomas nuclear e mitocondrial, resultando em aumento da massa mitocondrial em resposta ao aumento da necessidade energética.

O coativador do PPAR tipo 1 (PGC1) desempenha um papel central na regulação da biogênese mitocondrial e na resposta ao estresse oxidativo (Grimm e Eckert, 2017). No núcleo, interage com os fatores de transcrição respiratória nuclear tipo 1 e 2, induzindo a expressão de genes mitocondriais codificados pelo núcleo.

Nas mitocôndrias coativas, transcrição após interação com TFAM. A atividade do PGC1 é regulada por sensores metabólicos, como quinase ativada por adenosinamonofosfato e sirtuínas (SIRTs) (Grimmand Eckert, 2017).

As sirtuínas são histonas desacetilases com papel crucial na regulação das vias celulares envolvidas na longevidade. A regulação da atividade da SIRT pela nicotinamida e pelo dinucleotídeo oxidadoadenina (NAD+) destaca seu papel na homeostase metabólica, particularmente SIRT1 e SIRT3 (Egea et al., 2015).

A SIRT1, com localização citosólica e nuclear, é expressa no cérebro, particularmente em regiões alvo de alterações neurodegenerativas relacionadas ao envelhecimento, como o córtex pré-frontal, o hipocampo e os gânglios da base, portanto, a diminuição da atividade da SIRT1, documentada no cérebro dos animais, tem sido associada a alterações na plasticidade neuronal e declínio cognitivo (Egea et al., 2015).

SIRT3, com localização mitocondrial, regula o metabolismo energético e a função mitocondrial, desacetilando enzimas de vias metabólicas, como o ciclo do ácido tricarboxílico, fosforilação oxidativa e -oxidação (Ansari et al., 2017).

Ao desacetilar e ativar a enzima antioxidante superóxido dismutase, a SIRT3 tem ação protetora em condições de estresse oxidativo (Ansari et al., 2017). Assim, o aumento da expressão de SIRT3 protege as células neuronais do dano oxidativo induzido pela ativação da microglia e da apoptose dependente de mitocôndrias (Jiang et al., 2017).

A avaliação neuropatológica do cérebro de pacientes com Alzheimer mostrou uma diminuição significativa na expressão e conteúdo de SIRT3 no córtex cerebral, que foi relacionada a uma diminuição na expressão de genes mitocondriais, uma diminuição no consumo de oxigênio e um aumento na formação de ERO (Lee et al., 2018). ).

Todas essas alterações produzidas pela disfunção mitocondrial geram um ambiente de estresse oxidativo e neuroinflamação no envelhecimento, alterando o fenótipo neurotrófico dos astrócitos para um cenário em que há interrupção do suporte metabólico fornecido pelos astrócitos aos neurônios, essencial para a função cognitiva 8 (Tsai et al., 2016) .

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