Mecanismos de neuroplasticidade e degeneração cerebral: estratégias de proteção durante o processo de envelhecimento, parte 1

Resumo

O envelhecimento é um processo dinâmico e progressivo que começa na concepção e continua até a morte. Esse processo diminui a homeostase e as alterações morfológicas, bioquímicas e psicológicas, aumentando a vulnerabilidade do indivíduo a diversas doenças.

À medida que envelhecemos, a nossa memória muda, o que é inevitável. No entanto, existem algumas coisas que podemos fazer para nos ajudar a manter uma memória saudável e retardar o envelhecimento.

Primeiro, é essencial manter-se saudável. Praticar mais exercícios pode melhorar a circulação sanguínea, aumentar o oxigênio e os nutrientes para o cérebro e melhorar a memória. Deveríamos fazer mais exercícios aeróbicos, como caminhada rápida e natação, que ajudam a manter uma boa saúde. Ao mesmo tempo, também precisamos estar atentos aos nossos hábitos alimentares. Comer mais frutas e vegetais frescos e reduzir a ingestão de açúcar e gordura pode melhorar a memória.

Em segundo lugar, precisamos manter o nosso cérebro ativo. Isso pode ser alcançado lendo mais, aprendendo e explorando coisas novas. Aprender continuamente novos conhecimentos e habilidades pode estimular a rede neural do cérebro, ajudar a melhorar a memória e aumentar a inteligência. Além disso, também podemos participar de algumas atividades sociais, como esportes coletivos, danças sociais e voluntariado, que podem estimular nosso cérebro e melhorar nossa memória.

Finalmente, assumir ativamente os desafios e as pressões da vida também pode ajudar a melhorar a nossa memória. O estresse adequado pode nos ajudar a manter o foco e a concentração, melhorando assim a nossa memória. Precisamos aceitar os desafios e pressões da vida e aprender a adaptá-los e superá-los.

Em resumo, não precisamos nos preocupar em perder a memória com o envelhecimento. Podemos retardar o envelhecimento e melhorar a nossa memória mantendo-nos saudáveis, mantendo o nosso cérebro ativo e respondendo aos desafios e ao stress. Vamos aproveitar a vida de forma positiva e manter a mente aberta para que nossas memórias sejam mais saudáveis ​​e fortes. Pode-se ver que precisamos melhorar a nossa memória, e Cistanche pode melhorar significativamente a memória porque Cistanche é uma medicina tradicional chinesa com muitos efeitos únicos, um dos quais é melhorar a memória. O efeito do Cistanche vem dos vários ingredientes ativos que contém, incluindo ácido tânico, polissacarídeos, glicosídeos flavonóides, etc.

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O crescimento do número de pessoas idosas tem aumentado a prevalência de doenças crónico-degenerativas, de comprometimento do sistema nervoso central e de demências, como a doença de Alzheimer, cujo principal factor de risco é a idade, levando a um aumento do número de indivíduos que necessitam de apoio diário para atividades de vida.

Algumas teorias sobre o envelhecimento sugerem que ele é causado pelo aumento da senescência celular e de espécies reativas de oxigênio, o que leva à inflamação, oxidação, danos à membrana celular e, consequentemente, morte neuronal.

Além disso, mutações mitocondriais, que são geradas ao longo do processo de envelhecimento, podem levar a alterações na produção de energia, deficiências no transporte de elétrons e indução de apoptose, que podem resultar em diminuição da função.

Além disso, o aumento da senescência celular e a liberação de citocinas pró-inflamatórias podem causar danos irreversíveis às células neuronais. Relatórios recentes apontam para a importância de mudar o estilo de vida, aumentando o exercício físico, melhorando a nutrição e o enriquecimento ambiental para ativar mecanismos de defesa neuroprotetores.

Portanto, esta revisão tem como objetivo abordar as informações mais recentes sobre os diferentes mecanismos relacionados à neuroplasticidade e à morte neuronal e fornecer estratégias que possam melhorar a neuroproteção e diminuir a neurodegeneração causada pelo envelhecimento e pelos estressores ambientais.

Palavras-chave: senescência celular; sinalização celular; colinérgico; ambiente enriquecido; potenciação a longo prazo; neurodegeneração; neurogênese; neuroinflamatório; morte neuronal; neuroproteção; neurotrofina.

Introdução

Uma das questões mais cruciais dentro da neurociência é sobre a compreensão dos eventos celulares e moleculares envolvidos na morte neuronal após lesões agudas, como hipóxia, isquemia, crises epileptogênicas e hipoglicemia, e em eventos crônicos, como distúrbios neurocognitivos importantes. , a esclerose lateral amiotrófica (Rybakowski et al., 2018) e a doença de Parkinson são patologias caracterizadas pela destruição reversível de determinados neurónios e pela perda progressiva e incapacitante de determinadas funções do sistema nervoso (Fan et al., 2017) e são as principais causas de demência.

As doenças neurodegenerativas são causadas por interações genéticas (mutação de genes associados a doenças) e ambientais (incluindo os efeitos do envelhecimento e do estilo de vida) (Herrero e Morelli, 2017).

Esses distúrbios compartilham características comuns, como disfunção sináptica, excitotoxicidade, agregação de proteínas mal dobradas, produção de espécies oxidativas reativas (ROS), disfunção mitocondrial, desregulação do cálcio intracelular e perda celular (Fan et al., 2017).

Funções celulares interrompidas, juntamente com danos acumulados no DNA e estresse oxidativo induzido pelo envelhecimento, superam gradualmente os sistemas de defesa, incluindo o sistema de controle de qualidade de proteínas (por exemplo, ubiquitinação e autofagia) e outros, resultando no aumento da morte celular (apoptose) (Hollville et al., 2019).

É provável que múltiplas vias estejam envolvidas na morte celular como parte do processador natural do envelhecimento devido à presença de doenças neurodegenerativas. A morte celular pode ocorrer por estímulos da própria célula ou de fatores tóxicos que ativam as vias de morte celular que incluem excitotoxicidade, estresse oxidativo e liberação de fenótipos secretados associados à senescência (SASPs).

Embora todos estes eventos possam ocorrer como parte do processo de envelhecimento, é agora claro que o estilo de vida pode desencadear mecanismos de defesa que podem alterar o curso do envelhecimento. Estes incluem atividade física de lazer (Andel et al., 2016), ingestão alimentar adequada baseada em dietas hipocalóricas (Wahl et al., 2016), estimulação ambiental (Balthazar et al., 2018) e o nível de reserva cognitiva adquirido através da educação formal. (Soldan et al., 2017; Balduino et al., 2020).

A maioria dessas estratégias provou ser eficaz na construção de uma reserva cerebral para retardar ou prevenir o desenvolvimento de vários tipos de demência em idosos.

Nesta revisão, descrevemos os mecanismos relacionados à neuroplasticidade e à neurodegeneração e o papel da senescência celular nos processos degenerativos e na morte celular. Discutimos também a eficácia de diversas estratégias que podem criar proteção cerebral e aumentar a qualidade de vida na velhice.

Estratégia de pesquisa e critérios de seleção

A busca por referências bibliográficas foi realizada na USNational Library of Medicine of the National Institutesof Health (PubMed.gov). Referências entre 2015 e 2019 foram utilizadas preferencialmente, a menos que fossem necessárias informações clássicas. As palavras-chave utilizadas como critérios de busca foram: neuroplasticidade, neurodegeneração, neuroproteção e envelhecimento cerebral.

Neuroplasticidade e sobrevivência celular

A neuroplasticidade é a capacidade do cérebro de mudar continuamente ao longo da vida de um indivíduo e pode ser observada em vários níveis, estando os comportamentos adaptativos e a aprendizagem e a memória no topo da hierarquia, ligando as mudanças estruturais à funcionalidade.

A base desta pirâmide é formada por moléculas e suas interações, composta por sinapses, circuitos neuronais e diferentes níveis de ligação (Figura 1). As sinapses são locais especializados entre células neuronais que representam a principal estrutura envolvida na neurotransmissão química no sistema nervoso.

Um princípio elementar da neuroplasticidade são as mudanças morfológicas das conexões sinápticas que são constantemente renovadas ou recriadas, sendo o equilíbrio desses processos fortemente dependente da atividade neuronal (Jasey e Ward, 2019).

A mudança dependente da atividade nas sinapses é um dos pontos principais do conceito de neuroplasticidade e das teorias de aprendizagem e memória baseadas na criação de engramas induzida pela experiência, marcas físicas de mudanças na estrutura sináptica (Jasey e Ward, 2019). Eventos importantes para a preservação cognitiva, como como a consolidação da memória pode ser atribuída a processos celulares e moleculares que permitem ao neurônio mudar sua resposta a um determinado estímulo.

Esse fenômeno está diretamente relacionado à maior eficácia sináptica por meio de uma alteração eletrofisiológica denominada potenciação de longo prazo (LTP), capaz de consolidar alterações morfológicas e funcionais nas sinapses durante um longo período, acompanhada de alterações na transcrição gênica e na síntese proteica (Petsophonsakul et al., 2017).

Os eventos moleculares envolvidos na neuroplasticidade podem ser divididos em estruturais (neurogênese e formação da espinha dendrítica) e funcionais (alterações na liberação de mediadores químicos, sensibilidade do receptor e ativação de mecanismos pós-sinápticos) (Kulik et al., 2019).Um mecanismo importante no processo de neuroplasticidade estrutural é a neurogênese do hipocampo.

Esse fenômeno é composto por quatro fases distintas: proliferação, migração, diferenciação e maturação (Kempermann et al., 2018). O precursor celular encontrado no hipocampo, especialmente na zona subgranular do giro denteado (Volianskis et al., 2015), é um tipo de astrócito que expressa marcadores importantes de proliferação celular, como proteína ácida glial fibrilar, antígeno nuclear de células em proliferação e nestina (Kempermannet al., 2018).

Após o processo de divisão celular, a maioria das células sofre apoptose ou é fagocitada pela microglia (Li e Barres, 2018). Os neuroblastos sobreviventes param de expressar proteínas relacionadas à proliferação celular e começam a expressar proteínas estruturais, como a duplacortina; a partir desse momento, a associação da expressão da duplacortina, proteína nuclear neuronal, calretinina e calbindina caracteriza o processo de diferenciação celular (Kempermann et al., 2015).

Esses neurônios recém-gerados amadurecem na região granular do giro denteado e são neurônios glutamatérgicos excitatórios. A neurogênese dessas células é regulada pelos níveis de neurotrofina, como o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF). Portanto, estímulos que interferem na produção e atividade do BDNF também influenciam a neurogênese do hipocampo adulto (Zhang et al., 2018).

Essas mudanças dinâmicas no complexo estrutural sináptico são fortemente reguladas pela interação entre o terminal pré-sináptico, a região pós-sináptica e os astrócitos, conhecidas como sinapses tripartidas. Os processos astrócitos perisinápticos desempenham um papel importante na estabilização e maturação das espinhas dendríticas, influenciando a dinâmica da neuroplasticidade (Haroon et al., 2017; Li e Barres, 2018).

Os astrócitos expressam receptores metabotrópicos e ionotrópicos, que podem ser ativados pela liberação de neurotransmissores (noradrenalina, acetilcolina e glutamato). Desta forma, os astrócitos podem mudar, permitindo-lhes detectar e modular a força da atividade sináptica (Verkhratsky e Nedergaard, 2018).

O aumento dos níveis de Ca2+ dentro dos astrócitos depende da atividade neuronal e dá origem à liberação de vários gliotransmissores (ATP e glutamato) na sinapse, oferecendo múltiplas maneiras de controlar a atividade sináptica (Rusakov, 2015; Bazargani e Attwell, 2016).

Além disso, os astrócitos são ricos em transportadores de glutamato, glicina e ácido -aminobutírico, que são utilizados para retirá-los da fenda sináptica e, por meio de enzimas, convertê-los em precursores e depois, em terminais pré-sinápticos, reconvertê-los em transmissores ativos.

Assim, os astrócitos contribuem para a neuroproteção, pois mantêm baixos os níveis de glutamato extra-sináptico para prevenir a excitotoxicidade.

Nesse aspecto, a literatura mostra que os astrócitos podem secretar muitas citocinas e quimiocinas, como interleucina 1 (IL-1), IL6, ligante do motivo quimiocina CXC-1, IL-8, fator nuclear-kappaB , proteína 10 induzida por interferon, fator de necrose tumoral, quimiocina ligante de motivo CC, proteína 1 alfa inflamatória de macrófagos, fator inibitório de migração de macrófagos e fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos, causando infiltração de leucócitos circulantes no cérebro e levando a uma doença crônica processo inflamatório, que pode ser causado pela atividade perivascular da microglia (Lian e Zheng, 2016; Liebner et al., 2018). A ativação constante das células gliais que leva à inflamação pode ser uma resposta neurotóxica que pode estar intimamente associada à progressão de doenças neurodegenerativas (Osborn et al., 2016; Kawano et al., 2017).

Assim, em resposta a várias formas de insultos, incluindo isquemia, trauma e doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer, os astrócitos sofrem extensas alterações celulares e moleculares, levando a alterações funcionais para modular ativamente a plasticidade sináptica.

Dentre as alterações moleculares funcionais, dois sistemas se destacam: o glutamatérgico e o colinérgico. No sistema glutamatérgico, os receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) são mediadores essenciais da plasticidade sináptica dependente de atividade que estão envolvidos em funções cognitivas como aprendizagem e memória (Volianskis et al., 2015).

O receptor NMDA possui estrutura di ou tri-heteromérica e deve ser composto por duas subunidades GluN1 associadas a subunidades GluN2 ou uma mistura de GluN2 e GluN3.

No hipocampo, há predomínio da estrutura heteromérica com subunidades GluN1-N2A e GluN1-N2B. Como cada subunidade GluN2 confere capacidades únicas de transferência de propriedades de sinalização, tem havido intensa especulação de que a composição da subunidade NMDAR resulta em LTP ou depressão de longo prazo (LTD).

Na doença de Alzheimer, sabe-se que altas densidades de placas -amilóides no hipocampo induzem aumento na substituição de subunidades NMDA Glu-N2A por Glu-N2B (viacalpaínas) facilitando a ligação do receptor ao SAP-102, que apresenta alta mobilidade para regiões extra-sinápticas ( Parsons e Raymond, 2014; Zhang et al., 2016).

Assim, em vez de NMDA-R2B ser internalizado por endocitose para reciclagem, ele se difundirá mais intensamente lateralmente para o sítio extra-sináptico, que é um importante centro de vias de sinalização, levando à morte neuronal apoptótica (via caspase-3) (Parsons e Raymond , 2014; Zhang et al., 2016; Além disso, a literatura mostra que a proteína de ancoragem PSD-95 se liga às proteínas do citoesqueleto implicadas na conectividade sináptica, bem como controla a arquitetura e a morfologia das sinapses (de Wilde et al., 2016); portanto, é fundamental para a estabilização sináptica e a regulação do tráfego de receptores, desde o recrutamento de receptores do sítio extra-sináptico para a zona ativa até a modificação de proteínas de sinalização intracelular.

A importância do sistema colinérgico para modulação e indução de LTP é relatada em estudos anteriores mostrando que em neurônios pré-sinápticos o receptor colinérgico 7 induz a síntese e liberação dos neurotransmissores envolvidos na formação de LTP, como o glutamato, conforme discutido acima (Lozada et al., 2012; Haam e Yakel, 2017) (Figura 2).

Nos neurônios pós-sinápticos, o mesmo receptor atua na via da proteína quinase dependente de Ca2+/calmodulina, onde a permeabilidade ao Ca2+ derivada da membrana leva à ativação da proteína quinase A e conseqüente fosforilação de CREB, que é responsável por regular a síntese proteica necessário para estabilizar as mudanças sinápticas que são desencadeadas durante a aprendizagem (Figura 2).

Sua atividade é regulada pela fosforilação, principalmente em Ser133, através de diversas proteínas, entre elas a CAMKIV, que atua como efetora da calmodulina e induz um aumento na liberação de diferentes proteínas, como o BDNF maduro, que após interação com seu receptor específico, receptor de tropomiosina quinase B no membrana pós-sináptica, desempenha suas principais funções sobre o crescimento e diferenciação de novos neurônios e maturação e refinamento da ramificação dendrítica (Beeri e Sonnen, 2016; Haamand Yakel, 2017).

Esses estímulos conectam proteínas do citoesqueleto, como os complexos integrina-actina, aos dendritos pós-sinápticos, e mudanças nesse sistema modificam a densidade das espículas dendríticas (Lei et al., 2016; Kulik et al., 2019).

Assim, o contato entre axônios e dendritos é aumentado e leva a alterações morfológicas e/ou de neurotransmissão nas sinapses. O receptor nicotínico colinérgico alfa7 desempenha papéis importantes na neuroplasticidade, neuroproteção e recuperação de memória em condições saudáveis ​​e de doença. Recentemente, nosso grupo de pesquisa mostrou que o antagonismo farmacológico do receptor impediu a recuperação da memória em camundongos submetidos a um modelo experimental de neurodegeneração seguido de treinamento de atenção, como estratégia para recuperação da memória (TellesLongui et al., 2019).

A ativação do receptor 7 leva a um aumento na fosforilação da proteína quinase Akt, pois o receptor é capaz de ativar a fosfoinositídeo3-quinase (PI3K) através da Janus quinase 2, resultando na inativação da glicogênio sintase quinase 3 e no aumento Bcl-2, levando à neuroproteção. A ativação da via PI3K/Akt também pode ocorrer através da ligação das neurotrofinas BDNF e NGF aos seus respectivos receptores.

A fosforilação e ativação de Akt permitem a sobrevivência celular, a inibição da proteína Bad pró-apoptótica e a ativação do inibidor da quinase ĸĸB, inibindo a formação de NF-ĸB (Lee, 2015).

A participação do BDNF na neuroplasticidade é particularmente importante tanto nas alterações estruturais quanto na função sináptica (Sasi et al., 2017; Kowianski et al., 2018), onde o BDNF regula positivamente a síntese de proteínas envolvidas nas alterações sinápticas (Leal et al., 2015). Outra evidência da importância do BDNF é vista na presença desta neurotrofina em neurônios glutamatérgicos pré-sinápticos (Sasi etal., 2017).

O BDNF influencia o processo de neurogênese no giro denteado que forma preferencialmente neurônios glutamatérgicos (Leal et al., 2015; Haam e Yakel, 2017), destacando ainda mais seu papel na neuroplasticidade estrutural e funcional.

Além do importante papel que o BDNF desempenha na neuroplasticidade, outras neurotrofinas também contribuem modulando esse processo. Um exemplo é o fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1), que é capaz de modular os receptores glutamatérgicos (Dyer et al., 2016).

Este fator de crescimento interfere na viabilidade do receptor AMPA, promovendo a endocitose mediada por clatrina e tornando o IGF-1 um importante modulador LTD. Além disso, o IGF-1 parece aumentar a eficiência das sinapses glutamatérgicas regulando o Ca{{4 dependente de voltagem). }} canais (Dyer et al., 2016; Herrera et al., 2019).

O IGF-1também está envolvido na ativação da via PI3K/Akt, desencadeando uma cascata intracelular capaz de promover a sobrevivência celular e a neuroproteção (Bianchi et al., 2017; Wrigley et al., 2017).Finalmente, o IGF-1 aumenta Expressão do receptor TRKB, tornando-o mais prontamente disponível para ligação ao BDNF (Li et al., 2013).

Mecanismos de NeurodegeneraçãoNecrose

A morte celular por necrose é caracterizada por um processo patológico, pois quando ativada estimula a ação do sistema imunológico. Esse tipo de morte pode ser desencadeado em condições extremas, como hipóxia, isquemia, intoxicação, abuso de drogas e reações autoimunes de células vizinhas (Vanden Berghe et al., 2014; Zhang et al., 2017).

A membrana plasmática é danificada, o que causa perda de proteção celular, aumento do volume citoplasmático e mitocondrial e extravasamento do conteúdo intra e extracelular (Lalaoui et al., 2015).

Essa alteração na constituição da célula gera uma resposta inflamatória, com ativação de fatores do sistema imunológico como linfócitos, macrófagos, ILS e fatores de transcrição (TNF) (Zhang et al., 2017).

Além disso, a ativação desse sistema também afeta as células vizinhas e o meio ambiente, podendo desencadear a morte da cadeia.

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