A eficácia e o mecanismo do método tonificante do rim e do baço na prevenção e tratamento da mielossupressão induzida pela quimioterapia adjuvante do câncer colorretal Ⅳ

II. Progresso da pesquisa sobre a relação entre a flora intestinal e a ocorrência e desenvolvimento do câncer colorretal

Ointestinoé oprincipal habitat da flora humana, lar de mais de 1,000 espécie de microorganismos, o que é mais de 10 vezes o número de células somáticas [1]. O intestino de cada indivíduo possui pelo menos 160 espécies bacterianas principais [2]. Dentre eles, a grande maioria são Firmicutes e Bacteroidetes [3.4], que participam da absorção de nutrientes, metabolismo, imunidade e outras funções fisiológicas do hospedeiro. Sob condições fisiológicas, vários microrganismos formam um sistema microecológico de equilíbrio dinâmico através de relações simbióticas ou antagônicas, e o desequilíbrio da flora intestinal pode levar à ocorrência de diversas doenças e/ou promover o desenvolvimento de doenças [5].

NOVA ERVA PARAAQUECENDO O RIM E FORTALECENDO O BAÇO 

1 Flora intestinal e lesões pré-cancerosas

Em 1974, Morson [6] propôs a sequência de desenvolvimento "adenoma-câncer" e apontou que o tamanho do adenoma, a morfologia patológica e o grau de atipia celular são fatores importantes que afetam a carcinogênese. Atualmente, o adenoma tornou-se a lesão pré-cancerosa mais reconhecida e importante. Estudos descobriram que a incidência de desequilíbrio da flora intestinal em pacientes com adenoma colorretal aumenta significativamente: Shen et al. [7] usaram métodos de impressão digital e sequenciamento de clonagem para estudar o tecido normal da biópsia da mucosa retal e o tecido da biópsia da mucosa de pacientes com adenoma e descobriram que havia diferenças significativas na composição da flora anexa entre os dois: a abundância de Proteobacteria aumentou em pacientes com adenoma, enquanto a abundância de Bacteroidetes diminuiu. Sanapareddy et al. [8] estudaram as bactérias aderidas de tecidos de biópsia mucosa de pessoas normais e pacientes com adenoma colorretal. Os resultados mostraram que a abundância relativa de bactérias TM7, cianobactérias e Verrucomicrobia aumentou no grupo de observação; a abundância relativa de bactérias de 30 géneros, incluindo Aquabacterium, Helicobacter pylori e Lactococcus, aumentou, enquanto a abundância de Streptococcus diminuiu; este resultado foi confirmado pelo método qPCR. Além disso, um estudo de sequenciamento de 16S rRNA de amostras de fezes [9] descobriu inicialmente que em afro-americanos, a flora bacteriana dominante nas fezes de pacientes com pólipos intestinais e controles saudáveis ​​eram Firmicutes e Bacteroidetes, seguidas por Proteobacteria, mas a abundância relativa de Bacteroidetes em controles saudáveis ​​foi maior do que em pacientes com pólipos, e a abundância relativa de Firmicutes foi menor do que em pacientes com pólipos.

Além disso, a correlação entre alterações em bactérias específicas e a ocorrência e desenvolvimento de adenomas colorretais também foi estudada: estudos retrospectivos realizados na China continental[10] e em Taiwan[11 descobriram que o Helicobacter pylori é um dos fatores de alto risco para desenvolvimento colorretal. adenomas; esta conclusão foi confirmada numa meta-análise subsequente[12].

Pode-se observar que, no estágio da lesão pré-cancerosa, tanto as bactérias aderidas ao tecido da biópsia da mucosa intestinal quanto a flora das amostras de fezes são diferentes daquelas do grupo controle normal. Mudanças na flora já ocorreram nas lesões pré-cancerosas do reto colorretal.

2 Flora intestinal e câncer colorretal

Após a formação do adenoma, leva cerca de 10-15 anos para que ele se transforme em câncer[13]; e as alterações na flora intestinal que ocorreram durante o período do adenoma ainda existem após a formação do câncer[114], e novas alterações podem ocorrer, eventualmente mostrando características da flora intestinal exclusivas do câncer colorretal.

2.1 Mudanças na estrutura da flora intestinal

Zhang et al. [15] usaram um estudo de caso-controle pareado para estudar a relação entre antibióticos orais e o risco de câncer colorretal. Os resultados mostraram que o uso de antibióticos pode aumentar o risco de câncer de cólon, sendo que esse risco é maior após o uso de antibióticos antianaeróbios e no cólon proximal; antibióticos orais estão negativamente correlacionados com o risco de câncer retal. A heterogeneidade deste efeito sugere que a estrutura da flora intestinal está intimamente relacionada com o cancro colorrectal. Zhao Xiaofeng et al. [16] realizaram sequenciamento do gene 16s rRNA em amostras fecais de 13 pacientes com câncer colorretal e 8 controles saudáveis. Os resultados mostraram que a diversidade da flora intestinal em pacientes com câncer colorretal diminuiu e a complexidade da comunidade diminuiu. No nível do filo, os pacientes com câncer de cólon eram semelhantes aos controles saudáveis, com Firmicutes, Bacteroidetes e Proteobacteria como flora dominante, mas a abundância de Bacteroidetes aumentou, enquanto a abundância de Firmicutes e Proteobacteria diminuiu relativamente, e a magnitude da mudança foi diferente em diferentes sites primários. Huang Yu [14] usou o método de detecção do gene 16srDNA para estudar amostras de fezes de pacientes com câncer colorretal, pacientes com pólipos intestinais e pessoas normais. Os resultados da análise de diversidade alfa mostraram que o índice de Chaol do grupo com câncer colorretal e do grupo pólipo foi menor que o do grupo normal, mas a diferença não foi significativa; enquanto o índice de Shannon não apresentou diferença significativa entre os três grupos de amostras. Ao nível do filo, a abundância de Clostridium no género intestinal de pacientes com cancro colorrectal foi significativamente superior à do grupo normal, enquanto os Bacteroidetes e Proteobacteria não se alteraram. Wang Tingting17 estudou as características da flora intestinal de pacientes com câncer colorretal e voluntários saudáveis, e realizou sequenciamento do gene 16s rRNA em amostras de fezes. Os resultados mostraram que em ambos os grupos de amostras, a maior abundância de Firmicutes e Bacteroidetes eram ambas da flora dominante, seguidas por Proteobacteria e Actinobacteria; a abundância de Bacteroidetes nos intestinos de voluntários saudáveis ​​foi maior, enquanto a abundância de Proteobacteria nos intestinos de pacientes com câncer colorretal foi maior; os resultados do índice de diversidade mostraram que não houve diferença significativa na diversidade da flora entre as duas amostras.

Pode-se observar que alterações na estrutura da flora intestinal, como diminuição do índice de diversidade, alterações na proporção da flora dominante, diminuição da flora benéfica e aumento da flora nociva, estão todas associadas à ocorrência e desenvolvimento de câncer colorretal.

2.1 Mudanças na flora específica

Fusobacterium nucleatum (Fn): Fn é uma bactéria comensal que vive na cavidade oral humana e também é um patógeno oportunista. Está associado à ocorrência e desenvolvimento de câncer colorretal [18]. Um grande estudo de coorte [19] utilizou metagenômica para detectar a flora de amostras fecais. Os resultados mostraram que a abundância relativa de Fn aumentou gradualmente de tumores intramucosos para doenças avançadas. Castellarin MI²01 utilizou qPCR para estudar amostras de tumores e descobriu que a abundância relativa de Fn na mucosa intestinal era significativamente maior do que na mucosa intestinal normal; ao mesmo tempo, Fn foi positivamente correlacionado com metástase linfonodal. Getings-Behncke C et al. [21] conduziram uma meta-análise de 45 estudos para avaliar de forma abrangente as alterações nas características da Fn em pacientes com câncer colorretal. Os resultados mostraram que, em comparação com o grupo de controle saudável, a abundância relativa de Fn em tecidos de biópsia tumoral e fezes de pacientes com câncer colorretal aumentou significativamente, o que foi associado ao mau prognóstico do câncer colorretal. Liang et al. [22] exploraram marcadores candidatos para diagnóstico de câncer colorretal em populações asiáticas e usaram tecnologia de detecção metagenômica para analisar a flora fecal dos indivíduos. Os resultados mostraram que a abundância de Fn nos três grupos de pessoas aumentou gradualmente do normal para o adenoma e para o câncer colorretal. A sensibilidade da Fn no diagnóstico do câncer colorretal pode chegar até a 77,8%, mostrando um bom valor diagnóstico. Chen et al. [23] provaram através de experimentos com animais que a infecção por Fn pode promover a migração de células de câncer colorretal in vitro e metástase pulmonar in vivo; estudos adicionais descobriram que Fn pode promover a migração de células de câncer colorretal in vitro e metástase in vivo, ativando a via NF-kB e regulando KRT7-AS/KRT7. Chen et al. [24] usaram sequenciamento de alto rendimento e PCR em tempo real para estudar a infecção por Fn em tecidos tumorais e mucosa de tecido normal adjacente de pacientes com câncer colorretal não metastático e metastático. Os resultados mostraram que a abundância de Fn em tecidos tumorais de pacientes com câncer colorretal foi significativamente maior do que em tecidos normais adjacentes, e a abundância de Fn em tecidos tumorais de pacientes com câncer colorretal metastático foi maior do que em pacientes com câncer colorretal não metastático. câncer colorretal. Ao mesmo tempo, a infecção por Fn estava intimamente relacionada à metástase: Fn afetou a metástase tumoral regulando positivamente a expressão de CARD3, LC3-II e Beclin1 em células de câncer colorretal e regulando negativamente a expressão de E-caderina e P62. Fn também pode promover a ocorrência e desenvolvimento de câncer colorretal ativando a via E-caderina/-catenina mediada pela adesina FadA[25], ativando a transdução de sinal do receptor Toll-like 4 para MYD88, levando à ativação de NF-kB e aumento da expressão de miR21 [26], regulador Wnt / -catenina anexina A1 [27], recrutando células imunes infiltrantes de tumor para produzir um microambiente pró-inflamatório [28], etc. 5-Resistência a Fu regulando a autofagia, promovendo a resistência à quimioterapia[29] e regulando negativamente a expressão do gene BIRC3 do hospedeiro[30], o que está associado, em última análise, a um mau prognóstico.

Escherichia coli (E.coli): E.coli é uma bactéria comensal do intestino humano. Algumas cepas patogênicas podem causar inflamação crônica, produzir certas toxinas e, assim, participar na ocorrência e no desenvolvimento do câncer colorretal. Bonnet³1] e outros estudos descobriram que, em comparação com tecidos normais, a E. coli associada/internalizada à mucosa em tecidos tumorais foi significativamente aumentada; ao mesmo tempo, a colonização por E. coli na mucosa foi associada a um mau prognóstico do câncer de cólon. Atualmente sabe-se que existem pelo menos quatro subtipos de Escherichia coli, nomeadamente A, B1, B2 e D, entre os quais os subtipos B2 e D são principalmente patogénicos [32-34]. Os microrganismos foram cultivados e isolados dos tecidos de biópsia de pacientes com câncer colorretal, e os resultados de identificação mostraram que o subtipo D E.coli em pacientes com câncer colorretal era significativamente maior do que no grupo controle [35]. Raisch et al. [36] compararam a abundância de E. coli associada à mucosa em biópsias de pacientes com câncer de cólon e pacientes com diverticulose. 86% das E. coli positivas para cicloregulina pertenciam ao subtipo B2 e à maioria abrigavam a ilha da policetídeo sintase (pks), que pode codificar a substância genotóxica colibactina e/ou fator necrosante citotóxico (CNF); experimentos in vitro e experimentos em animais provaram que a cepa B2 em E.coli pode exacerbar a inflamação e promover tumores. Outro estudo [37] descobriu que pacientes com câncer colorretal colonizados por E. coli produtora de colibactina (CoPEC) apresentaram redução de linfócitos infiltrantes de tumor. Experimentos em animais confirmaram ainda que a infecção por CoPEC prejudica a resposta antitumoral das células T e afeta o microambiente tumoral, promovendo assim a ocorrência de tumores. Zhang et al descobriram que o CNF1 sintetizado por Escherichia coli patogênica pode afetar o ciclo celular e o programa de apoptose, sugerindo que o CNF1 tem potencial oncogênico. Além disso, alguns estudos [39] descobriram que a taxa de colonização por E.coli aumentou em pacientes com câncer colorretal com instabilidade de microssatélites (MSI); e experimentos in vitro também provaram que em pacientes com deficiência de proteína de reparo de incompatibilidade (deficiência de células de reparo de incompatibilidade (dMMR), E.coli é mais suscetível à infecção e internalização, sugerindo que E.coli está relacionada ao fenótipo do câncer colorretal.

Bacteroides fragilis (B. fragilis): Semelhante à Escherichia coli, Bacteroides fragilis também é uma bactéria comensal no cólon de humanos e animais normais. As cepas são divididas em dois subtipos, ETBF e NBFT, com base no fato de conterem o gene da toxina bacteróide fragilis (BFT) [40]. NTBF são principalmente cepas comensais que desempenham um papel protetor na saúde do hospedeiro [41,42]. O ETBF é um fator de risco para muitas doenças, como diarreia [43-45] e câncer colorretal. Em 2006, Toprak NU et al. [46] demonstraram pela primeira vez que o ETBF estava significativamente elevado em pacientes com câncer colorretal por meio da detecção por PCR de amostras de fezes; ensaios clínicos subsequentes [47-50] e experimentos com animais I⁵1] confirmaram esta conclusão. verificado e complementado. O teste do gene BFT foi realizado em bactérias isoladas do tecido da mucosa tumoral de pacientes com câncer colorretal (52). Os resultados mostraram que o gene BFT estava significativamente relacionado com o cancro colorrectal, especialmente em pacientes avançados, sugerindo que o gene BFT é um factor de risco para a progressão da doença. A meta-análise [53] também confirmou a correlação entre B. fragilis e mau prognóstico. Espera-se que o ETBF se torne um biomarcador para o rastreamento do câncer colorretal avançado no futuro [54]. O mecanismo pelo qual o ETBF promove a ocorrência e o desenvolvimento do câncer colorretal é relativamente complexo. O ETBF pode ativar homólogos de Ras e promover o crescimento do tumor através do RNA 1 longo não codificante relacionado ao Bacteroides fragilis (BFAL1) (55); BFT medeia o crescimento de células epiteliais da mucosa intestinal. As reações inflamatórias em cascata e os sinais de promoção do câncer levam à ativação da via de sinalização NF-kB nas células distais do cólon e induzem tumores [56]; O câncer colorretal induzido por ETBF também está relacionado à IL-17 [57], e a IL-17 pode levar à formação de células supressoras mieloides mononucleares (MO-MDSCs), e as MO-MDSCs têm câncer significativo. promover efeitos [58]; células T reguladoras podem regular positivamente a produção de IL-17,

Reduza a produção de interferon gama e desempenhe um papel promotor nos estágios iniciais da promoção imunológica do câncer [59]. Além disso, alguns estudos [601] descobriram que o PSA de Bacteroides fragilis pode desempenhar um papel protetor no câncer colorretal através da sinalização do receptor Toll-like 2.

2.3 Metabólitos da flora intestinal

No processo de decomposição e fermentação da fibra alimentar nos alimentos, a flora intestinal pode produzir uma variedade de metabólitos (metabólitos), incluindo aminoácidos, enzimas, vitaminas, ácidos orgânicos, etc. para o corpo. Uma importante fonte de nutrientes e energia [61]. Ao mesmo tempo, esses metabólitos participam de vários processos fisiológicos e patológicos do corpo, interagindo com as células epiteliais intestinais e regulando as respostas imunológicas [62].

(1) Ácidos graxos de cadeia curta

Os ácidos graxos de cadeia curta (AGCC) são produzidos por bactérias no cólon que decompõem a fibra alimentar e incluem principalmente ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido valérico e ácido butírico. Estudos descobriram que os ácidos graxos de cadeia curta podem participar na regulação da homeostase intestinal e na ocorrência de câncer intestinal através de múltiplas vias [63].

O SCFA pode promover a geração de células T efetoras, melhorar a função da barreira intestinal e a imunidade inata do corpo [64], reduzir a apoptose das células epiteliais do cólon e promover a apoptose das células cancerosas do cólon ativando o p21 [65]; a redução de SCFA,

Isto significa que o desequilíbrio da flora intestinal e os danos nos tecidos estão relacionados com um risco aumentado de cancro colorrectal [66; experimentos em animais descobriram que a perda do receptor SCFA (receptor 2 de ácidos graxos livres, FFAR2) pode reduzir a integridade da barreira intestinal, promover a exaustão das células T CD 8 +, etc., promovendo assim a ocorrência de câncer intestinal [ 67].

O ácido butírico pode reduzir a expressão e atividade da integrina (2) (1), afetar a adesão da matriz celular e induzir a apoptose de células cancerígenas colorretais [68]; ou ativando o receptor acoplado à proteína G (GPR109A), inibe as vias de sinalização NF-kB e Akt, melhora a disfunção da barreira epitelial intestinal e a resposta inflamatória [69], inibe a histona desacetilase (HDAC), promove a acetilação das histonas e, assim, regula a expressão de vários supressores de tumor. atividade transcricional e genes reguladores imunológicos, reduzindo assim o risco de câncer colorretal [64,70]; inibindo HDAC, inibindo a proliferação celular e induzindo a apoptose de células cancerígenas colorretais com o efeito Warburg [71]. Além disso, o ácido butírico também pode induzir miRNA, miR-139 e miR-542. Os três últimos podem trabalhar sinergicamente com o ácido butírico para regular os genes alvo EIF4G2 e BIRC5, induzir a apoptose de células de câncer colorretal e reduzir a proliferação de células de câncer colorretal [72], e até mesmo afetar a invasão e metástase de células de câncer colorretal através de mecanismos complexos de rede molecular. [73].

(2) ácido biliar

No corpo, os ácidos biliares primários sintetizados pelo fígado são excretados através do ducto biliar para o intestino delgado e são decompostos pelas bactérias intestinais em ácidos biliares secundários. Os ácidos biliares secundários podem induzir o efeito imunomodulador do tecido da mucosa intestinal, exercendo assim um importante efeito imunoprotetor no intestino.

A disbiose da flora intestinal afeta o processo metabólico de ácidos biliares primários em ácidos biliares secundários e regula negativamente o eixo FXR-FGF15 para promover a ocorrência de câncer intestinal [74]. Uma dieta rica em gordura pode aumentar significativamente o conteúdo de ácidos biliares secundários no intestino, agindo no receptor FXR de sinalização da circulação entero-hepática, promovendo assim a ocorrência de câncer intestinal [75]. Experimentos em animais descobriram que uma dieta rica em gordura pode promover a proliferação de células do cólon; o conteúdo de ácidos biliares intestinais de camundongos alimentados com uma dieta rica em gordura aumenta, enquanto os transportadores de ácidos biliares FABP6, OST e ASBT nas células do cólon são regulados negativamente, e as concentrações de ácido desoxicólico do ácido biliar secundário e ácido litocólico diminuem; sugerindo que uma dieta rica em gordura pode aumentar o risco de câncer de cólon através da modulação do FXR1761. Além disso, o ácido desoxicólico e o ácido litocólico também podem atuar nas vias de sinalização M3R e Wnt/-catenina para induzir a transformação de células epiteliais normais do cólon em células-tronco cancerígenas, promovendo assim a ocorrência e o desenvolvimento do câncer colorretal [77]. O ácido desoxicólico também pode promover a proliferação de células tumorais e inibir a apoptose, promovendo a via de sinalização Wnt, promovendo assim o desenvolvimento da sequência adenoma-carcinoma e promovendo a ocorrência de câncer colorretal [78].

(3) Aminoácidos

O N-óxido de trimetilamina (TMAO) é um produto da carne vermelha e da gordura dos alimentos que é especificamente processado pela microbiota intestinal e transformado múltiplas vezes [791]. Estudos descobriram que o TMAO produzido pela carne vermelha e alimentos ricos em gordura pode aumentar o risco de câncer colorretal. Este processo envolve múltiplos processos fisiológicos e patológicos, como a via de sinalização Wnt, MYC, sistema imunológico, ciclo celular e metabolismo lipídico [80]. Estudos clínicos descobriram que o aumento do TMAO sérico está associado a uma diminuição na sobrevida livre de doença de pacientes com câncer colorretal. A análise de regressão multivariada descobriu que o TMAO sérico é um fator prognóstico independente para pacientes com câncer colorretal [81]. A colina é um precursor do TMAO, e a concentração de colina no soro está associada a um risco aumentado de câncer colorretal.

3 Relação entre a Medicina Tradicional Chinesa e a Microbiota Intestinal

Na prática clínica, a maioria dos medicamentos tradicionais chineses é administrada por via oral. Após entrarem no trato digestivo, eles inevitavelmente interagirão com a microbiota intestinal. Estudos descobriram que muitos componentes da fitoterapia chinesa, como os polissacarídeos da fitoterapia chinesa[82] e os polifenóis83, podem ser posteriormente transformados pela flora intestinal e afetar a estrutura e o metabolismo da flora intestinal. Portanto, a flora intestinal pode ser um alvo importante da medicina chinesa[84].

Lei Chunhong185 descobriu que pacientes com pólipos adenomatosos do cólon que foram diagnosticados com deficiência de yang do baço e do rim apresentavam diferenças significativas na diversidade da flora intestinal e na distribuição da estrutura da flora em comparação com pessoas saudáveis. A prescrição da fitoterapia chinesa deaquecendo os rins e fortalecendo o baçopode regular a estrutura da flora do intestino. Feng Baoyue[861 descobriu que, em comparação com a flora intestinal de pessoas normais, a diversidade alfa da flora intestinal em pacientes comdeficiência de yang do baço e do rimapós a cirurgia radical para câncer colorretal foi reduzida. A prescrição de Wenyang Jianpi pode melhorar a microecologia intestinal de pacientes após cirurgia de câncer colorretal e aumentar a riqueza e diversidade das comunidades microbianas intestinais, sugerindo que o mecanismo de ação da prescrição de Wenyang Jianpi pode estar relacionado à regulação da flora intestinal. Além disso, a distribuição da flora intestinal em pacientes com a mesma doença e diferentes síndromes da MTC é significativamente diferente [87-90], sugerindo que a flora intestinal pode ser a base material da "mesma doença, síndromes diferentes" da MTC. Xu Lu [911 descobriu que a flora intestinal de pacientes com diferentes síndromes de câncer colorretal (síndrome de deficiência de baço e obstrução de umidade, síndrome de estagnação de qi e obstrução de umidade, deficiência de baço e síndrome de estagnação de qi, síndrome de estagnação de qi e estase de sangue, deficiência de qi e sangue síndrome) apresentaram diferenças significativas na diversidade alfa e diferenças entre grupos, e a flora intestinal estava intimamente relacionada com a ocorrência de deficiência do baço e síndrome de obstrução por umidade.

4 Resumo

A flora intestinal pode afetar a ocorrência e o desenvolvimento do câncer colorretal de várias maneiras, incluindo alterações na composição e estrutura da flora intestinal, alterações na flora específica e alterações nos metabólitos da flora. A medicina tradicional chinesa pode exercer seu efeito terapêutico regulando a flora intestinal e espera-se que se torne um alvo importante para o tratamento do câncer colorretal pela MTC. Ao mesmo tempo, a flora intestinal pode ser a base biológica da “mesma doença, síndromes diferentes” no cancro colorrectal.

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