Macroautofagia e mitofagia em doenças neurodegenerativas: foco em intervenções terapêuticas, parte 4

Além disso, além da mitofagia, o mHTT perturba o tráfego mitocondrial, uma vez que os agregados do mHTT podem obstruir fisicamente a dinâmica organelar intracelular, enquanto o mHTT difuso também pode interferir no tráfego de proteínas adaptadoras, afetando a dinâmica mitocondrial e autofagossômica (314).

Estudos recentes mostraram que a proteína é muito importante para a nossa memória. A proteína é um elemento básico que constitui as células do corpo. Não só pode ajudar-nos a fortalecer os nossos músculos e a melhorar a nossa resistência, mas também estas substâncias têm um grande impacto na nossa memória.

A proteína contém aminoácidos essenciais, que são aminoácidos que nosso corpo não consegue sintetizar por si mesmo e devem ser suplementados através da alimentação. Esses aminoácidos podem ajudar a promover o crescimento dos neurônios, melhorando assim a função do sistema nervoso. O forte desenvolvimento e função do sistema nervoso afetam diretamente a nossa capacidade de raciocínio.

Além disso, nosso cérebro não precisa apenas de carboidratos para fornecer energia, mas também de proteínas para manter o metabolismo normal. A suplementação contínua de proteínas pode ajudar-nos a manter o metabolismo normal das células cerebrais, promovendo assim o funcionamento normal do sistema de memória. É por isso que alguns estudos demonstraram que existe uma relação positiva entre a ingestão adequada de proteínas e uma melhor memória.

É claro que nem todas as proteínas são iguais. Para melhorar a memória, devemos escolher alimentos que contenham proteínas de alta qualidade. Por exemplo, alimentos que contêm proteínas de alta qualidade, como carne, peixe, ovos, feijão, leite, etc., são alimentos que podemos considerar comer.

Resumindo, a proteína é muito importante para a saúde do nosso corpo e cérebro. Devemos manter uma quantidade adequada de ingestão de proteínas e escolher alimentos proteicos de alta qualidade para que possamos manter uma boa memória e capacidade de raciocínio e manter melhor a nossa saúde geral. Percebe-se que precisamos melhorar a memória, e Cistanche pode melhorar significativamente a memória porque também pode regular o equilíbrio dos neurotransmissores, como aumentar os níveis de acetilcolina e fatores de crescimento, que são muito importantes para a memória e o aprendizado. Além disso, Cistanche também pode melhorar o fluxo sanguíneo e promover o fornecimento de oxigênio, o que pode garantir que o cérebro obtenha nutrição e energia suficientes, melhorando assim a vitalidade e a resistência do cérebro.

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Uma consequência esperada da disfunção mitocondrial induzida por mHTT é uma diminuição na produção de ATP, restringindo as atividades dependentes de ATP da rede de proteostase (315).

Além da limitação do ATP, a disfunção mitocondrial pode danificar o componente autofágico da proteostase por outros mecanismos. Por exemplo, a disfunção mitocondrial pode perturbar os locais de contato mitocondriais do RE, o que compromete a formação do autofagossomo (316).

Da mesma forma, a disfunção mitocondrial está relacionada à regulação recíproca mitocôndria-lisossoma anormal (316) e à função lisossômica prejudicada (317), o que pode comprometer a conclusão da autofagia.

4. Estratégias Terapêuticas

4.1. Visando Macroautofagia e Mitofagia na DA

As terapias atuais da DA atrasam em grande parte os sintomas sem atingir os mecanismos patogênicos. A presença de proteínas mal dobradas e o comprometimento da autofagia são dois fatores causais relevantes na DA; assim, a autofagia constitui uma possível abordagem terapêutica para a DA.

Embora seja especulativo que a indução da autofagia possa ser uma estratégia terapêutica promissora, a interrupção de várias etapas do fluxo autofágico descritas na DA complica esta suposição. Além disso, deve-se ter cautela ao estudar o efeito dos medicamentos direcionados à autofagia nas diferentes fases da progressão da doença.

Um possível mecanismo para ativar a autofagia é através da modulação das vias de sinalização reguladoras a montante para a indução da autofagia. A via mTORC1 é um sinalizador bem estabelecido na regulação da autofagia e está desregulada na DA, estabelecendo um possível alvo terapêutico. A rapamicina é um medicamento aprovado pela FDA que inibe a atividade do mTORC1, resultando na ativação da autofagia.

O tratamento de longo prazo com rapamicina resgatou déficits cognitivos em vários modelos de camundongos com DA (318). Os efeitos benéficos mediados pela rapamicina incluem a diminuição da deposição de A e a redução da fosforilação e acumulação de tau mal dobrada em NFTs [319,320].

SMER28, um potenciador da rapamicina, aumentou a autofagia por uma via dependente de ATG5- e reduziu o acúmulo de peptídeo A (321). Notavelmente, foram observadas melhorias mediadas pela rapamicina quando o tratamento foi iniciado antes do início dos sintomas [322]. Consistentemente, a indução de autofagia com rapamicina não foi eficaz na melhoria da cognição se as placas A e os emaranhados já estivessem presentes [322].

Nos estágios finais da doença, o sistema lisossômico fica gravemente comprometido e o tratamento com rapamicina pode até exacerbar a patologia. Apesar de todas as evidências pré-clínicas que mostram que a modulação da mTORC1 com rapamicina é uma estratégia terapêutica promissora nos estágios iniciais da DA, nenhum ensaio clínico foi realizado. realizado até agora [323].

Vale ressaltar que o mTOR é um centro central de sinalização intracelular, incluindo regulação da tradução gênica e homeostase celular. É razoável especular que a inibição a longo prazo da mTOR possa ter efeitos tóxicos colaterais, por isso é urgente desenvolver novos moduladores de autofagia. Outra estratégia promissora é a modulação genética de proteínas relacionadas à autofagia que são perturbadas na DA.

Por exemplo, um estudo mostrou que a injeção de um lentivírus que codifica beclin -1 no hipocampo e no córtex frontal de camundongos transgênicos APP induziu autofagia e reduziu a deposição intracelular e extracelular de A (113).

Além disso, o aumento da expressão de p62 em um modelo de camundongo APP / PS1 resultou na ativação da autofagia por uma via independente de mTOR, levando a uma redução da patologia A e à melhora dos déficits cognitivos (324). Estratégias baseadas na genética para modular a autofagia podem constituir uma terapia mais precisa no contexto da DA, mas é necessária uma caracterização mais profunda de todas as etapas autofágicas e proteínas afetadas na DA antes da implementação das estratégias terapêuticas.

A carbamazepina (CBZ) é um medicamento antiepiléptico que apresentou resultados promissores no manejo do comportamento agitado em pacientes com DA [325]. Descobriu-se que o CBZ inibe a atividade do mTORC1, aumentando assim a autofagia e diminuindo a carga amilóide e os níveis de A 42 em modelos de camundongos transgênicos com DA (326). No entanto, as suas interacções secundárias com outras drogas tornam-no menos popular entre os anticonvulsivantes utilizados no contexto da DA.

A memantina é um antagonista do receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) e um dos poucos medicamentos aprovados pela FDA para o tratamento sintomático da DA moderada a grave.

Alguns estudos demonstraram sua eficiência na melhoria da função sináptica, amiloidose cerebral e declínio da memória [327]. Um estudo mostrou que a memantina pode exercer sua função inibindo a autofagia por meio da sinalização mTORC1 ou Beclin -1 na DA (328).

Pelo contrário, a memantina foi identificada como um potenciador da autofagia num grande estudo de rastreio para caracterizar moléculas clinicamente aprovadas para doenças relacionadas com a idade e neurodegeneração [329].

A terapia combinada de memantina com inibidores da colinesterase tem sido usada em casos de DA moderada a grave e mostrou melhora na cognição [330], mas são necessários mais estudos para esclarecer o mecanismo de ação da memantina como modulador da autofagia na DA.

A metformina é um medicamento antidiabético que ativa a AMPK aumentando os níveis de AMP e tem sido usada em pacientes com diabetes tipo II para prevenir a demência e fenótipos semelhantes ao Alzheimer associados à hiperinsulinemia [331]. O uso de metformina como monoterapia para DA é contraditório.

A ativação de AMPK suprime a atividade de mTOR e induz autofagia, exacerbando assim o acúmulo de autofagossoma e também a geração de A por - e -secretase [332.333]. Descobriu-se que a metformina agrava a patologia A através do aumento da geração A pela regulação positiva transcricional da secreção de BACE1 e A em modelos de células neuronais (332).

Um trabalho muito promissor mostrou que a metformina pode aumentar a fagocitose microglial e a acidificação lisossomal, aumentando a depuração extracelular de A e prevenindo a formação de placas [334], o que pode compensar a geração e secreção de A nas células neuronais.

Outros estudos mostraram que a metformina diminui a hiperfosforilação da tau através de um mecanismo independente da AMPK (335). Outras pesquisas demonstraram que a metformina aumenta os níveis de espécies insolúveis de tau, apesar de ter um efeito benéfico no estado de hiperfosforilação da tau [336]. Os estudos globais realizados até agora para caracterizar o efeito da metformina na DA geraram resultados contraditórios [337].

Essas discrepâncias são provavelmente um resultado do efeito da metformina em vias biológicas distintas (revisadas em detalhes em [338]) e mais pesquisas são necessárias para avaliar se a metformina deve ser usada como um medicamento terapêutico para DA visando a autofagia.

O uso de compostos bioativos naturais extraídos de alimentos para modular processos biológicos tem estado em destaque nos últimos anos. Um dos alvos mais bem caracterizados é a AMPK, tanto em distúrbios neurodegenerativos quanto metabólicos. O resveratrol, um polifenol encontrado nas uvas vermelhas e um ativador SIRT1 reconhecido, demonstrou estimular os neurônios AMPK (339).

Além disso, o resveratrol reduz os níveis de A e a secreção através da inibição da atividade mTOR mediada por AMPK e um aumento da degradação lisossômica em neurônios primários de camundongos (340). Além disso, a suplementação dietética com resveratrol reduziu a formação de placas amilóides e resgatou a perda de memória em modelos de camundongos transgênicos com DA (341).

O resveratrol pode ativar indiretamente a SIRT1 e promover a eliminação de proteínas anormais através de mecanismos independentes e dependentes de mTOR (342). Em um ensaio clínico de fase II com 52-semanas, o resveratrol foi administrado por via oral a pacientes com DA com demência leve a moderada e foi detectado em baixas concentrações nanomolares no LCR desses pacientes, o que significa que este composto pode cruzar a BHE, mas com baixa biodisponibilidade .

Surpreendentemente, os níveis de A 40 estavam presentes no LCR e no plasma dos grupos de controle com placebo em níveis mais baixos em comparação com o grupo tratado com resveratrol na fase final do estudo [343], apoiando a passagem pela BHE e um efeito central no cérebro.

No entanto, um efeito positivo do resveratrol nos biomarcadores da DA, como LCR e plasma A 42 ou p-tau, não foi detectado neste estudo piloto, possivelmente devido ao pequeno tamanho da amostra.

No entanto, o resveratrol pode ter um efeito benéfico na DA através da ativação da autofagia pelas vias de sinalização mediadas por SIRT1 e mTOR. A quercetina é um flavonol encontrado principalmente no chá preto e verde que também pode ativar a AMPK. Estudos recentes mostraram que a administração de quercetina reduziu a deposição de A e a hiperfosforilação de tau e melhorou a função cognitiva em um modelo triplo de camundongo transgênico com DA (344).

Além disso, o tratamento a longo prazo com quercetina demonstrou ser preventivo na neurodegeneração se administrado antes do aparecimento de alterações histopatológicas da DA no mesmo modelo [344]. A possível modulação da autofagia pelo resveratrol ou quercetina na DA apoia futuras pesquisas sobre estratégias terapêuticas. A modulação da atividade da GSK3 também pode constituir uma nova estratégia terapêutica para a DA [345].

GSK3 regula os níveis de fosforilação de tau e PSEN e também pode modular a acidificação lisossomal e reduzir a produção de A (346). Curiosamente, foi proposto que um efeito benéfico da inibição da GSK3 ocorre pela reativação do mTOR e pela repressão da autofagia, que, por sua vez, melhora as funções cognitivas no modelo de camundongos 5xFAD.

Outros estudos contestaram o efeito protetor da modulação mTOR na DA; a ativação do mTOR melhora os défices cognitivos e foi associada a uma redução de eventos associados a A [347,348].

O lítio, um estabilizador de humor utilizado para a doença bipolar, foi testado como um potencial medicamento terapêutico para a DA [349,350]. O lítio regula vários processos bioquímicos, entre eles a inibição da GSK3 e a modulação da cascata de fosfatidilinositídeo (351). A ingestão de lítio por camundongos transgênicos tau mutantes atrasou a formação de emaranhados neurofibrilares [352] e reduziu a patologia A no modelo Drosophila AD [353].

Além disso, o lítio é um regulador positivo da autofagia tanto por uma via dependente de mTOR (354) quanto pela depleção de inositol livre intracelular e 1,4, 5- trifosfato de inositol (IP3) (355), possivelmente através da inibição de a cascata de sinalização do receptor IP3, um mecanismo modulador de autofagia distinto (356).

Atualmente, está em andamento um ensaio clínico para avaliar o efeito do lítio no início da demência em idosos e sua correlação com a progressão da DA (Ensaio clínico: NCT03185208).

O tratamento a longo prazo com nicotinamida reduziu o acúmulo de A e tau hiperfosforilada no córtex e hipocampo de camundongos modelo 3xTg-AD com atenuação do declínio cognitivo (357).

Isso foi acompanhado por melhora da acidificação lisossomal, função autofágica-lisossomal e redução de LC3-II, o que indica melhora da degradação autolisossomal. Consistentemente, outro estudo com um modelo de camundongos 3xTg-AD mostrou que a administração de nicotinamida foi capaz de modular a atividade da SIRT1 e o gradiente de prótons lisossômicos, promovendo assim a acidificação do autolisossomo (358).

Apesar dos seus aparentes efeitos benéficos, a nicotinamida mostrou boa tolerância, mas eficácia limitada na melhoria cognitiva em ensaios clínicos de fase II com doentes com DA após 24 semanas de tratamento (Ensaio clínico: NCT00580931) [359].

No entanto, outros ensaios clínicos foram aprovados para avaliar o efeito da nicotinamida nos níveis de tau no LCR de pacientes com DA durante 48 semanas (Ensaios clínicos: NCT03061474), mas nenhum resultado foi publicado até o momento. Foi demonstrado que NAD+, um nucleotídeo necessário para a atividade das sirtuínas) durante a reação de desacilação das sirtuínas atua como um inibidor não competitivo [360] e, portanto, pode anular os efeitos neuroprotetores exercidos por essas lisina desacetilases de classe III.

Como as etapas finais do fluxo autofágico também estão comprometidas na DA, é possível que o direcionamento terapêutico das etapas iniciais possa não ser suficiente para restaurar completamente o mecanismo e aliviar o acúmulo de agregados proteicos.

Portanto, um alvo interessante para o desenvolvimento de medicamentos é o TFEB, que modula a biogênese do autofagossomo e do lisossomo e também é um regulador da autofagia (149). Foi demonstrado que a superexpressão de TFEB reduziu o acúmulo de A e a presença de fosfo-tau em emaranhados e melhorou os déficits cognitivos e sinápticos no modelo de camundongo rTg4510 e APP/PS1 da DA (361).

Outro estudo mostrou que a injeção de TFEB no hipocampo de camundongos transgênicos APP / PS1 por um vírus adeno-associado promoveu sua translocação para o núcleo e melhorou a função lisossômica e a autofagia, o que reduziu os níveis de A e as placas amilóides (155).

Além disso, a ativação do TFEB astroglial resultou na eliminação da tau extracelular através da degradação lisossômica, contribuindo para a redução da disseminação da tau (362), o que apoia um efeito neuroprotetor da modulação do TFEB na patologia tau da DA. A terapêutica direcionada à ativação do TFEB deve considerar evitar a interferência na atividade do mTOR e nas vias de sinalização relacionadas.

A busca por novas moléculas direcionadas ao TFEB aumentou nos últimos anos, atenuando a geração A e a deposição de placas amilóides na DA. Como a mitofagia neuronal está comprometida na DA, a descoberta de novos indutores de mitofagia constitui uma abordagem terapêutica promissora para promover a eliminação de mitocôndrias danificadas. e características patogénicas associadas da doença [363].

Espera-se que a modulação da autofagia, particularmente as etapas tardias, melhore a mitofagia na DA. Por exemplo, a metformina estimula a mitofagia, restaurando a ativação da autofagia dependente de mTOR e o mecanismo mediado por Parkin (364).

Outro estudo mostrou que a modulação da autofagia com Nilotinib promove o aumento dos níveis intracelulares de Parkin que interage com Beclin1, reduzindo o acúmulo de A [365]. No entanto, ainda não se sabe se a modulação dos níveis de Parkin pelo Nilotinib também promove a mitofagia na DA.

A modulação da via NAD+/sirtuínas é um potencial alvo terapêutico que se espera que melhore a mitofagia na DA. Um estudo recente de triagem de drogas mostrou que uma combinação de precursores de NAD + com indutores de mitofagia, urolitina A e actinonina, restaurou a mitofagia e melhorou o comprometimento cognitivo, reduzindo a deposição de fosfo-tau e A em nematóides transgênicos da DA e modelos de camundongos (163).

A suplementação com precursores NAD + atenuou as características patológicas de A e tau em modelos de DA, em parte através da ativação da mitofagia (163). No geral, os dados conflitantes demonstram que a indução da autofagia como uma terapia generalizada para a DA é questionável. A estimulação da autofagia nem sempre é benéfica e pode até exacerbar a patologia A, resultando em produção e secreção elevada de A.

A autofagia é regulada por uma complexa rede de crosstalk de vias de sinalização upstream que também regulam outros processos celulares. O efeito indutor de autofagia de cada medicamento direcionado a uma dessas vias ou proteínas de sinalização reguladora provavelmente afetará o outro ramo de sinalização com efeitos compensatórios ou opostos. Além disso, algumas terapias direcionadas à autofagia modulam diretamente a geração A.

As diferenças entre os modelos de DA também podem complicar as conclusões sobre a modulação da autofagia e/ou patologias associadas à A - e à tau e conseqüente melhora dos déficits cognitivos.

Além disso, a falta de um método padrão para medir a autofagia in vivo também compromete a avaliação clínica da eficiência terapêutica de medicamentos direcionados à autofagia em pacientes. Concluindo, o desenvolvimento terapêutico direcionado à autofagia deve levar em consideração as causas multifatoriais da DA.

Assim, o desenho racional de medicamentos terapêuticos para a DA ou a identificação de estratégias terapêuticas combinadas devem considerar o direcionamento tanto da autofagia quanto do processamento de APP ou da geração A e da patologia tau.

O defeito exato da autofagia, quando usar terapias moduladoras da autofagia durante a progressão da doença e a duração do tratamento devem ser considerados no desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas para a DA (Figura 4).

Figura 4. Visão geral da regulação alterada dos mecanismos de autofagia e mitofagia no papel da AD em compostos protetores. A atividade da autofagia e proteínas relacionadas estão diminuídas na DA. Foi demonstrado que o mTORC1 está aumentado na DA, enquanto seus inibidores (referidos na caixa tracejada roxa) demonstraram ter efeitos positivos em diferentes modelos de DA, a maioria deles através da diminuição dos níveis de mTORC1.

Concordantemente, os agentes indutores de AMPK (referidos na caixa tracejada rosa) também demonstraram ter efeitos positivos em modelos de DA. Vários modelos de DA mostraram aumento do acúmulo de autofagossoma e redução da função lisossomal, o que resulta no acúmulo de oligômeros A e Tau.

Além disso, foi demonstrado que os indutores da função lisossômica (referidos na caixa tracejada marrom) melhoram significativamente as características da DA em diferentes modelos de DA. Em relação às mitocôndrias danificadas aumentadas, os modelos de AD mostraram atividade mitofágica reduzida, enquanto os agentes indutores (referidos na caixa tracejada em preto) também demonstraram aumentar a mitofagia em modelos de DA.

Além disso, os níveis de PINK1 demonstraram estar reduzidos nos modelos de DA, enquanto os agentes indutores (referidos na caixa tracejada amarela) demonstraram aumentar esses níveis com efeitos positivos.

4.2. Visando Macroautofagia e Mitofagia na DP

Evidências crescentes fornecidas por modelos de DP revelam que a maquinaria autofágica é profundamente prejudicada na DP, de modo que a macroautofagia surge como um alvo terapêutico relevante para promover a eliminação de agregados tóxicos.

Por exemplo, a administração de rapamicina é suficiente para proteger os neurônios dopaminérgicos da degeneração em camundongos submetidos ao parkinsonismo induzido por MPTP (366). O efeito protetor da rapamicina está associado ao aumento da autofagia, uma vez que camundongos expostos ao MPTP com tratamento prévio com rapamicina não tiveram acúmulo observável de autofagossomos tardios, ao contrário do grupo que foi exposto apenas ao MPTP.

Em outro modelo de DP, usando camundongos tratados com 6-OHDA, a rapamicina também foi eficaz na restauração do comprometimento motor com diminuição da deposição de aSyn [367]. Da mesma forma, Crews e colegas de trabalho demonstraram elegantemente que infusões intracerebrais de rapamicina na camada cortical de camundongos superexpressando WT aSyn mitigaram as anomalias observadas no processo autofágico, como a expressão de LC3 e catepsina D, juntamente com a eliminação aumentada de depósitos de aSyn (368).

Um estudo usando metformina para melhorar a autofagia1-dependente de AMPK demonstrou que essa droga foi capaz de resgatar o comprometimento motor e o perfil pró-inflamatório de camundongos tratados com MPTP, por meio de um aumento da atividade da autofagia e do resgate do fluxo autofágico [369].

Embora esses estudos destaquem a importância da autofagia para limpar os depósitos de aSyn e interromper o processo neurodegenerativo, a regulação a montante da autofagia produz muitos efeitos indesejáveis, que afetam a eficácia do tratamento em muitos modelos de doenças (370).

Beclin-1, por exemplo, é essencial nas etapas iniciais da formação do autofagossomo e, portanto, desempenha um papel fundamental no controle da autofagia. Efetivamente, a injeção lentiviral Beclin-1 em camundongos com superexpressão de aSyn resgata o impacto negativo da patologia aSyn na camada cortical do cérebro, melhorando o número de vesículas LC3-positivas e, consequentemente, aumentando a depuração de agregados aSyn presentes nesses camundongos [371].

Em consonância com este estudo, a ativação da autofagia -1-dependente de Beclin com isorrincofilina induziu a degradação de oligômeros aSyn em neurônios dopaminérgicos que superexpressam constitutivamente a forma mutante A53T aSyn (372). É provável que a mitofagia tenha uma contribuição significativa, uma vez que a atividade de Beclin -1 contribui para a translocação de Parkin para o OMM para o início da mitofagia (373).

Conforme descrito anteriormente nesta revisão, a remoção de mitocôndrias danificadas pela mitofagia é altamente significativa para a função neuronal normal. Na verdade, um conjunto crescente de evidências demonstra o valor terapêutico da remoção de mitocôndrias danificadas em vários modelos de DP [374].

A ativação farmacológica de PINK1 através do tratamento de células dopaminérgicas SH-SY5Y com um neo-substrato, trifosfato de cinetina, aumenta a extensão da fosforilação de seus substratos e promove recrutamento mais rápido de Parkin para mitocôndrias, resultando em uma melhoria dos impactos negativos causados ​​pelo estresse oxidativo [375].

Além disso, um estudo interessante utilizando Drosophila melanogaster demonstrou que, ao superexpressar PINK1, a remoção de mitocôndrias danificadas melhora através de maior facilitação da motilidade axonal mitocondrial (376).

Consistente com esta abordagem, a superexpressão de Parkin é benéfica em um modelo de camundongo MPTP. Camundongos transgênicos com superexpressão de Parkin são muito menos suscetíveis à neurodegeneração dopaminérgica induzida por MPTP e apresentam níveis mais baixos de oligômeros aSyn em homogeneizados do estriado (377).

Da mesma forma, moscas que receberam SR3677, um inibidor ROCK que promove o aprimoramento da mitofagia por meio da ativação de Parkin, demonstraram comportamento motor aliviado após um insulto ao paraquat.

O ROCK é consistentemente ativado em vários modelos neurodegenerativos e também é considerado um modulador da autofagia (378). Notavelmente, as mitocôndrias danificadas são impulsionadas pela degradação lisossômica após o tratamento com SR3677 (379).

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