Mecanismo de proteção do rim de Cistanche: Ativação do receptor de hidrocarboneto de arila medeia a doença renal e o carcinoma de células renais

A ativação do receptor de hidrocarboneto aril medeia a doença renal e o carcinoma de células renais

Contato:joanna.jia@wecistanche.com/WhatsApp: 008618081934791

Abstrato

oreceptor de hidrocarboneto aril(AhR) é um fator de transcrição citoplasmático ativado por ligante bem conhecido que contribui para as respostas celulares contra toxinas ambientais e carcinógenos. O AhR é ativado por uma variedade de compostos estruturalmente diversos do ambiente, microbioma, produtos naturais e metabolismo do hospedeiro, sugerindo que o AhR possui um local de ligação ao ligante bastante promíscuo. Estudos crescentes têm indicado que AhR pode ser ativado por uma variedade de ligantes endógenos e induzir a expressão de uma bateria de genes AhR regula uma variedade de eventos fisiopatológicos, incluindo proliferação celular, diferenciação, apoptose, adesão e migração. Esses novos papéis expandiram nossa compreensão das vias de sinalização do AhR e da interação dos metabólitos endógenos com o AhR em condições homeostáticas e patológicas. Estudos recentes demonstraram que o AhR está ligado a doenças cardiovasculares (DCV),doença renal crônica,e carcinoma de células renais (CCR). Nesta revisão, resumimos os ligantes derivados da microbiota intestinal que induzem a atividade de AhR em pacientes comdoença renal crônica. DCV, nefropatia diabética e CCR podem fornecer uma nova abordagem diagnóstica e prognóstica para danos renais complexos. Destacamos ainda os polifenóis de produtos naturais como AhRagonistas ou antagonistas que regulam a atividade. Uma melhor compreensão de polifenóis estruturalmente diversos e atividades biológicas de AhR nos permitiria iluminar seu mecanismo molecular e descobrir potenciais estratégias terapêuticas visando a ativação de AhR.Cistancheé uma erva tônica bem conhecida que pode nutrir e proteger os rins. Na teoria da medicina tradicional chinesa,Cistancheé a melhor erva para os rins.Cistancheé rico em echinacoside, acteoside e flavonóides.Cistanchepode reduzir a apoptose das células renais e aumentar a proliferação das células renais. Portanto,Cistancheé um suplemento renal natural.

Palavras-chave:Receptor de hidrocarboneto aril, Doença renal crônica, Microbiota intestinal, Toxinas urêmicas, Carcinoma de células renais, Produtos naturais, Cistanche

Hui Zhao, Lin Chen, Tian Yang, Ya-Long Feng, Nosratola D. Vaziri, Bao-Li Liu, Qing-Quan Liu, Yan Guo e Ying-Yong Zhao

rimprejuízoe doenças podem ser prevenidascistache

Fundo

A indução de uma bateria de genes que codificam enzimas metabolizadoras de xenobióticos em resposta a danos químicos é uma resposta adaptativa em muitos organismos. oreceptor de hidrocarboneto aril(AhR) é um mediador da resposta tóxica de poluentes ambientais onipresentes, como hidrocarbonetos aromáticos halogenados, hidrocarbonetos aromáticos policíclicos e bifenilos policlorados coplanares [1-3], incluindo 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p- dioxina (TCDD), que tem efeitos carcinogênicos e teratogênicos [4]. AhR é descrito como um sensor de ambiente period-receptor de hidrocarboneto arilproteína translocadora nuclear de mente única (Per-ARNT-Sim) que pertence a um membro da família de fatores de transcrição hélice-alça-hélice básicos [5].

Sinalização AhR e seus ligantes

Sinalização AhR

AhR é um fator de transcrição mediado por ligantes implicado na desintoxicação biológica de ligantes [6]. Conforme mostrado na Fig. 1, sob condições basais, o AhR está localizado no citoplasma em estado inativo como parte de um complexo formado com proteínas estabilizadoras, incluindo 2 moléculas de proteína de choque térmico 90 (HSP90), uma molécula de cochaperona p23 (P23 ) e uma molécula de proteína 2 associada ao X (XAP2) [1]. Quando um ligante se liga ao AhR, o complexo AhR/ligando/Hsp90/XAP2 transloca para o núcleo e dimeriza com o translocador nuclear AhR (ARNT). O AhR é ativado por uma alteração conformacional que expõe sua sequência de localização nuclear. Depois que o AhR é fosforilado pela proteína quinase C, o complexo AhR é translocado para o núcleo. No núcleo, o complexo libera a proteína para que ela possa se ligar ao ARNT através de seu domínio Per-ARNT-Sim, levando ao dímero AhR-ARNT. Este heterodímero AhR/ARNT é reconhecido por um sítio específico de DNA, 5'-GCGTG-3'', a sequência DRE ou XRE (elemento responsivo a dioxina ou xenobiótico) localizada dentro dos promotores de genes alvo, e desencadeia sua transcrição, como citocromo P450, família 1, membro 1A (CYP1A1); citocromo P450, família 1, membro 2A (CYP1A2); citocromo P450, família 1, subfamília B (CYP1B1); repressor AhR (AhRR); e ciclooxigenase-2 (COX-2). O AhR induz a expressão de enzimas xenobióticas, como os genes do citocromo P450, necessários para a desintoxicação de ligantes tóxicos do AhR [1].

A ativação de AhR é reconhecida principalmente por mediar a expressão de genes de metabolismo de drogas de fase I e fase II, incluindo CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, UGT1A1/6 e sulfotransferase (SULT)1A1. Estudos crescentes demonstraram que a via AhR está associada a diversas funções fisiológicas e processos patológicos, como a regulação da diferenciação de células T e desenvolvimento embrionário/fetal, a mediação do estresse oxidativo e respostas inflamatórias [8-13]. A sinalização tradicional do AhR não pode explicar todas as funções celulares atribuídas ao AhR. Além da via de regulação do gene canônico, foi descrita sinalização não canônica de AhR que inclui crosstalk com outros fatores de transcrição, incluindo fator nuclear kappa B (NF-κB), fator nuclear-eritróide-2-relacionado com fator 2 (Nrf2), ligante de morte programada 1 e proteína ativadora 1 (principalmente a subunidade RelA), proteína de retinoblastoma hipofosforilada, o receptor de estrogênio correpressor e o receptor de progesterona [14-16] (Figs. 1 e 2). Além disso, o AhR citosólico pode ativar uma infinidade de outras proteínas citosólicas, incluindo -catenina, Smads, família p38 da proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK), quinase regulada por sinal extracelular (ERK) e Jun-NH2-quinase terminal (JNK) [17] (Fig. 2).

Ligandos de sinalização AhR ativado

Há evidências emergentes de que a exposição crônica a produtos químicos ambientais via ar e dieta, particularmente compostos orgânicos poluentes persistentes, como TCDD ou dioxina, causa efeitos colaterais por indução ativada por ligante da via AhR [18-20] (Fig. 1). Além disso, há também uma infinidade de candidatos a ligantes AhR endógenos, como eicosanóides (por exemplo, lipoxina A4, bilirrubina e lipopolissacarídeos) e uma infinidade de flavonóides de ocorrência natural (por exemplo, resveratrol e quercetina). Esses metabólitos endógenos foram identificados como ligantes de AhR fracos devido à sua baixa afinidade por AhR (por exemplo, bilirrubina e indirrubina). No entanto, a bilirrubina pode ativar o AhR em uma certa concentração em certos estados de doença, como icterícia [21]. O AhR humano se liga preferencialmente à indirrubina em comparação com o AhR de camundongo [22].

Ativação de AhR através de toxinas urêmicas de baixo peso molecular Metabonomia, que foi definida como "a medição quantitativa da resposta metabólica multiparamétrica dinâmica de organismos vivos à estimulação fisiopatológica ou modificações genéticas" [23, 24], é usada como um método abrangente para abordar as alterações nos metabólitos de baixo peso molecular (MW<1000 da)="" following="" disease,="" toxic="" exposure="" or="" variation="" in="" genetic="" function="" [25–28].="" mounting="" studies="" by="" using="" burgeoning="" metabonomics="" have="" demonstrated="" that="" low-molecular-weight="" metabolites,="" such="" as="" cholesterols,="" amino="" acids,="" vitamins,="" lipids,="" carbohydrates,="" minerals,="" and="" other="" compounds,="" play="" a="" critical="" role="" in="" health="" and="" diseases="" [29–33].="" several="" novels="" or="" known="" metabolites="" have="" been="" used="" for="" disease="" diagnosis="" and="" prognosis,="" new="" drug="" discovery,="" and="" toxicity="" evaluation="">

O declínio da função renal leva à retenção de vários metabólitos [41-45] que são retidos no sangue e em vários tecidos em vez de serem excretados pelos rins [46]. Assim, a retenção desses metabólitos contribui para uma variedade de doenças, principalmentedoença renal crônicae doenças cardiovasculares (DCV) [47-50].Doença renal crônicaleva à retenção de um dos metabólitos mais importantes, os chamados solutos urêmicos. Em 2003, o Grupo de Trabalho Europeu de Toxina Urêmica classificou 90 compostos urêmicos [51]. Desde então, o número de compostos/metabólitos foi estendido [51]. As toxinas urêmicas são classicamente categorizadas de acordo com as características físico-químicas que afetam sua depuração por diálise: moléculas pouco solúveis em água (MW<500 da),="" larger="" middle="" molecules="" (mw="">500 Da), e moléculas ligadas a proteínas [52]. Os solutos urêmicos ligados a proteínas são pouco removidos pela diálise convencional. Entre as toxinas urêmicas, as toxinas urêmicas derivadas do triptofano são de particular interesse porque estão implicadas na toxicidade cardiovascular e demonstraram ser ligantes de AhR potentes [53, 54]. O triptofano é um aminoácido essencial encontrado na dieta. Conforme mostrado na Fig. 3, 95 por cento do triptofano pode ser metabolizado pela via da quinurenina, que é mediada pelas enzimas limitantes de taxa triptofano 2,3-dioxigenase (TDO) e indoleamina 2,3-dioxigenase ( IDO) [55]. TDO é altamente expresso no fígado. IDO tem duas isoenzimas, IDO1 e IDO2. A expressão de IDO1 foi demonstrada na maioria dos tecidos [55]. A atividade da IDO que conduz do triptofano à quinurenina é refeita pela razão triptofano/quinurenina [56]. O triptofano sérico está diminuído emdoença renal crônicapacientes, enquanto metabólitos da via da quinurenina, incluindo quinurenina, ácido quinurênico, 3-hidroxiquinurenina, ácido antranílico e ácido quinolínico, estão aumentados. Duas outras vias metabólicas do triptofano são a via da serotonina, que produz melatonina, e a via metabólica indólica, que produz compostos indólicos, incluindo indoxil sulfato (IS), indole-3-ácido acético (IAA) e indoxil{{2} }d glicuronídeo (IDG) (Fig. 3). Na via indólica, o triptofano é convertido em indol através da microbiota intestinal e absorvido pela circulação sanguínea [57] (Fig. 3). Por exemplo, a triptofanase produzida a partir de Escherichia coli metaboliza o triptofano da dieta em indol e seus derivados [58]. No fígado, o indol derivado de bactérias é metabolizado em IS via SULT1A1 humano [59]. Além disso, o indol é oxidado a IS pelo CYP2E1 microssomal [60]. O IAA é produzido diretamente no intestino pelo metabolismo do triptofano ou endogenamente no tecido através da triptamina [60]. Por exemplo, a triptofano monooxigenase produzida por Arthrobacter passa e a triptofano descarboxilase produzida por Clostridium sporogenes converte o triptofano nos ligantes AhR IAA e triptamina, respectivamente [61-63]. Em estado saudável, a microbiota intestinal humana realiza diversas atividades para o corpo. A microbiota intestinal vive em uma relação comensal com seu hospedeiro, protegendo contra patógenos, modulando o sistema imunológico e regulando o metabolismo endógeno de lipídios e carboidratos, mantendo assim o equilíbrio nutricional [64]. Um número crescente de estudos recentes demonstrou que as alterações na microbiota intestinal estão ligadas a uma infinidade de doenças, como câncer, obesidade, diabetes, doenças cardiovasculares, doenças inflamatórias intestinais e doenças renais [65]. É cada vez mais reconhecido que o metabolismo da microbiota intestinal contribui para a geração de enormes toxinas urêmicas [66-69].

Embora as toxinas urêmicas contribuam para várias doenças associadas a uma variedade de mecanismos de ação, alguns metabólitos, como metabólitos de hidrocarbonetos aromáticos e derivados de indol, foram demonstrados como ligantes endógenos de AhR e, portanto, podem evocar a ativação de AhR [70]. Outros estudos indicaram que o AhR parece detectar insultos microbianos e fatores de virulência bacterianos, constituindo um novo ligante de AhR [71]. Evidências crescentes também demonstraram que as toxinas urêmicas derivadas do metabolismo do triptofano, como IS, IAA e IDG, são reconhecidas como os ligantes de AhR endógenos mais importantes e, portanto, podem desencadear a ativação de AhR [72, 73] (Fig. 3). IS, IAA e IDG podem ativar a sinalização AhR via ligação direta ao complexo AhR/Hsp90/XAP2. Ambos IS e IAA regulam positivamente oito genes de AhR, incluindo CYP1A1 e CYP1B1 [74].

IS tem sido relatado como uma das toxinas urêmicas mais importantes. Um painel de derivados de indol, incluindo triptofano, indol, IS, IAA e indol 3-metanol como ligantes AhR foi examinado [59]. IS foi demonstrado como um ligante endógeno potente que ativa seletivamente AhR humano em um nível nanomolar em hepatócitos humanos primários, mediando a transcrição de vários genes AhR, incluindo CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, UGT1A1, UGT1A6, interleucina 6 e amilóide sérica A1. Além disso, IS exerce uma potência 500- vezes maior na ativação transcricional do AhR humano em comparação com o AhR de camundongo [59]. Os achados da função estrutura indicaram que o grupo sulfato é um fator importante para a ativação efetiva do AhR. As análises de ligação de competição de ligandos indicaram que IS é um ligante de AhR direto [59]. Estudos anteriores mostraram que o IS suprime a proliferação endotelial, inibe o reparo de feridas e desencadeia o estresse oxidativo [72]. IS tem sido implicado na mortalidade cardiovascular e fatores de risco clássicos emDoença renal crônicapacientes. Os níveis basais de AhR regulam a função podocitária em circunstâncias normais, e a regulação positiva da ativação de AhR em podócitos por IS contribui para a lesão glomerular [75]. O AhR ativado por IS desencadeia um fenótipo pró-inflamatório, danos aos podócitos e lesão glomerular tanto in vivo quanto in vitro [75]. Outro estudo relatou que o aumento do IS afetou o metabolismo do ferro em pacientes induzidos por adenina.Doença renal crônicacamundongos participando da regulação da hepcidina via AhR e vias de estresse oxidativo [76]. Além disso, a ativação de AhR mediou a expressão regulada para cima mediada por IS da proteína quimioatraente de monócitos -1 (MCP-1) em células endoteliais da veia umbilical humana (HUVECs) [77]. O IAA é outra toxina urêmica importante. O IAA ativa a via de sinalização AhR/p38MAPK/NF-κB, que induz a expressão de COX-2, e o IAA aumenta a produção de espécies reativas de oxigênio tanto in vivo quanto in vitro [78]. Portanto, IS ou IAA séricos podem ser um indicador independente de eventos cardiovasculares e mortalidade emdoença renal crônicapacientes.

Outras toxinas do metabolismo do triptofano relatadas como ligantes AhR são da via das quinureninas. O ácido quinurênico pode induzir a via de sinalização AhR em pacientes comdoença renal crônica[79]. Além disso, ratos 5/6 Nx exibem altos níveis de quinurenina sérica e 3-hidroxiquinurenina e expressão de mRNA de AhR e CYP1A1 significativamente aumentada no tecido ósseo em comparação com ratos controle [80]. Notavelmente, o nível sérico de quinurenina, a razão sérica de quinurenina/triptofano e a expressão de mRNA de AhR e CYP1A1 são menores em 3-ratos 5/6 Nx de 5/6 meses de idade em comparação com 1- meses de idade 5/6 Nx ratos [80].

A ativação do AhR medeia o dano renal A via do AhR é ativada emDoença renal crônicaPacientes comDoença renal crônicaestão expostos a um alto nível de toxinas urêmicas, causando um risco aumentado de doença cardiovascular. Várias toxinas urêmicas, como IS, IAA e IDG, são agonistas do AhR. O último estudo demonstrou que o AhR foi ativado em pacientes comdoença renal crônicaestágio 3 a 5D [81]. O potencial de ativação de AhR (AhR-AP) correlaciona-se fortemente com a eGFR e a concentração de IS. A expressão de genes alvo de AHR no sangue, incluindo CYP1A1 e AhRR, é regulada positivamente emDoença renal crônicapacientes em comparação com controles saudáveis ​​[81]. Um estudo adicional demonstrou que 5/6 camundongos nefrectomizados (5/6 Nx) exibiram um aumento no soro de AhR-AP e uma indução da expressão de mRNA de CYP1A1 no coração e na aorta que estavam ausentes em AhR-/-Doença renal crônicaratos [81]. Aumento do nível sérico de AhR-AP e nível de mRNA de CYP1A1 regulado positivamente nas aortas e corações de camundongos WT foram observados após a injeção em série de IS, mas não em camundongos AhR−/− [81]. Em conjunto, esses resultados sugerem que a via de sinalização do AhR é ativada tanto em camundongos quanto em pacientes comdoença renal crônica.

Outro estudo demonstrou que solutos urêmicos indólicos aumentaram a expressão do fator tecidual por uma via dependente de AhR em pacientes comdoença renal crônica(estágios 3-5D) em comparação com controles saudáveis, evocando um efeito 'semelhante à dioxina'. Fatores teciduais elevados foram positivamente correlacionados com as concentrações séricas de IS e IAA em pacientes comdoença renal crônica(estágios 3-5D) [74]. Em HUVECs, o tratamento com IS e IAA aumentou ainda mais a expressão de oito genes AhR: CYP1A1, CYP1B1, CYP1A2, fator de crescimento transformador -3, prostaglandina G/H sintase e ciclooxigenase, poli(ADP-ribose) polimerase induzível por CDD, receptor 7 de quimiocina (motivo C–C) e AhRR, o repressor de AhR [74]. O envolvimento da ativação de AhR na produção de fator tecidual foi esclarecido pela inibição de siRNA e com o inibidor de AhR geldanamicina [74]. Esses achados foram amplificados em células mononucleares do sangue periférico. A expressão e atividade de fatores teciduais também foram aumentadas pelo TCDD. Além disso, o nível de IS está significativamente correlacionado com as atividades do AhR e do fator tecidual em pacientes com doença renal terminal (ESRD) [82]. IS ativa a via AhR nas células primárias do músculo liso vascular da aorta humana, e o AhR interage diretamente e estabiliza os fatores teciduais. O antagonista do AhR inibe o fator tecidual, aumenta a ubiquitinação e degradação do fator tecidual e inibe a trombose e a lesão endovascular [82]. Além disso, os monócitos respondem ao IS através da sinalização AhR e, consequentemente, regulam positivamente a expressão do fator de necrose tumoral alfa em pacientes com insuficiência renal terminal [83]. Tomados em conjunto, esses achados indicam que a ativação do AhR é um mecanismo chave associado à doença cardiovascular deletéria emdoença renal crônica.

No entanto, o nocaute do AhR leva a fenótipos renais e hepáticos alterados em camundongos e ratos [84]. Camundongos knockout para AhR apresentam alterações na função hepática e persistência do ducto venoso no fígado. Ratos nocautes de AhR exibem alterações no trato urinário, incluindo dilatação renal bilateral (hidronefrose), alterações degenerativas tubulares e uroepiteliais secundárias e dilatação ureteral bilateral (hidroureter) [84]. Outro estudo indicou que os hidrocarbonetos aromáticos podem compensar a função das células renais intervindo na função mitocondrial e na homeostase da glutationa e estão envolvidos em populações mesenquimais e epiteliais na nefrotoxicidade para esta classe heterogênea de produtos químicos [85]. Além disso, a estimulação de AhR pode representar um novo efeito renoprotetor provavelmente envolvendo a mobilização e recrutamento de Tregs e células-tronco para o rim lesionado [86].

O nível sérico de IS está entre 7 e 343 μM (valor médio: 120-140 μM) em pacientes crônicos em hemodiálise [87]. O IS circula nas formas livre e ligada à albumina. Em pacientes em hemodiálise, aproximadamente 90 por cento do IS está ligado às proteínas séricas, indicando que o nível de IS sérico livre é de 12 μM, um nível eficaz que leva em grande parte à indução da atividade de AhR em células cultivadas [88]. O nível de IS é mais alto no rim e mais baixo no pulmão, fígado e coração em ratos nefrectomizados [89]. Ratos com insuficiência renal crônica apresentaram níveis de IS seis vezes maiores nos tecidos renais e 71 μM IS no homogenato renal. Se esses achados refletirem o nível de IS no tecido renal em pacientes com DRT, seria esperado que AhR pudesse ser totalmente ativado e que a ativação de AhR aumentaria ainda mais a expressão de genes alvo de AhR, como CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1 e COX{{ 17}}. Outro estudo indicou que a expressão da proteína CYP1A2 no rim e fígado foi bastante aumentada em ratos com insuficiência renal crônica [90]. Além disso, o TCDD pode mediar a hidronefrose em camundongos [91]. A toxicidade do TCDD é induzida exclusivamente por AhR e, portanto, pode fornecer as pistas para os efeitos inibitórios da atividade elevada de AhR mediada por altos níveis de IS.

IS livre, não IS ligado à albumina, pode ativar o AhR. Um estudo investigou o efeito do IS livre e ligado à albumina na ativação do AhR usando níveis de IS observados em diferentes estágios de pacientes com doença renal crônica. Um ensaio repórter conduzido por AhR mostrou que ambas as formas de IS mediaram a transcrição de AhR dependente da dose em células do músculo liso vascular [82]. O nível de IS equivalente aos encontrados nos estágios iniciais de pacientes com doença renal crônica também aumentou a transcrição de AhR, que foi inibida de forma dose-dependente pelo antagonista de AhR CB7993113. Da mesma forma, o IS aumentou a expressão de genes-alvo de AhR endógenos CYP1A1, CYP1A2 e AhRR, todos os quais foram revogados pelo antagonista de AhR [82]. No entanto, poucos estudos examinaram o efeito do IS na atividade do AhR em células tubulares proximais renais. Tomados em conjunto, esses resultados mostram que a atividade de AhR regulada positivamente no rim pode estar associada ao alto nível de IS na doença renal.

A via AhR é ativada na nefropatia diabética A nefropatia diabética tornou-se um grande problema de saúde global. Foi relatado que a atividade transativadora de AhR sérico é maior em pacientes diabéticos tipo 2 com nefropatia diabética com microalbuminúria, microalbuminúria e DRT do que em indivíduos com normoalbuminúria [92]. Os ligantes de AhR séricos estão correlacionados com a taxa de filtração glomerular estimada (eGFR), o nível de creatinina sérica, a pressão arterial sistólica, a hemoglobina glicada e a duração do diabetes. A alta atividade transativadora de AhR é um fator de risco independente na nefropatia diabética [92]. Um estudo em camundongos diabéticos induzidos por estreptozotocina mostrou que a deficiência de AhR reduziu a indução de COX-2/prostaglandina E2, atividade NADPH oxidase, estresse oxidativo, peroxidação lipídica e N-Ɛ-carboximetil lisina [93]. N-Ɛ-carboximetil lisina aumentou significativamente a atividade de ligação ao DNA de AhR/COX{11}}, reciprocidade proteína-DNA, regulação gênica e acúmulo de ECM em células tubulares proximais renais e células mesangiais, o que pode ser revertido por transfecção de siRNA-AhR [93]. Além disso, a disfunção renal humana que ocorre como resultado da nefropatia diabética tem sido indicada para levar a níveis séricos elevados de IS [59].

AhR está associado ao RAS

O sistema renina-angiotensina (RAS) desempenha um papel fundamental na progressão da doença renal crônica. Vários estudos indicaram que o AhR está associado ao EAR. Por exemplo, IS reduz a expressão do receptor Mas nas aortas de ratos normotensos e hipertensos [94]. Outro estudo demonstrou que o IS diminuiu a expressão do receptor Mas via AhR/NF-κB e mediou a proliferação celular e a expressão do fator tecidual em células do músculo liso da aorta humana. Ang-(1-7) suprimiu a expressão do fator tecidual mediado por IS e a proliferação celular inibindo ERK1/2 e NF-κB fosforilados [94]. Além disso, a expressão do receptor Mas é regulada negativamente nos rins de ratos com doença renal crônica [95]. IS induz a downregulation da expressão do receptor Mas através da via de sinalização OAT3/AhR/STAT3 em células tubulares proximais [95]. A regulação negativa do receptor Mas mediada por IS está envolvida na regulação positiva do fator de crescimento transformador beta 1 em células tubulares proximais. Outro estudo indicou que IS induziu a expressão aórtica do receptor de prorenina e renina/prorenina via captação induzida por transportador de ânions orgânicos, produção de espécies reativas de oxigênio e ativação de AhR e NF-κB p65 em células musculares lisas vasculares [96]. A ativação induzida por IS do receptor de prorenina promove a expressão do fator tecidual e a proliferação celular nas células do músculo liso vascular [96].

A via AhR é ativada em cânceres associados ao sistema urinário

A via AhR está envolvida na carcinogênese [97]. Foi demonstrado que o AhR é expresso principalmente nos núcleos de carcinoma de células renais de células claras (CCR) avançado e linfócitos infiltrantes de tumor, e sua expressão se correlaciona com o estágio do tumor patológico e o grau histológico [98]. As metaloproteinases de matriz (MMP) pertencem a uma família de endopeptidases zinco-dependentes e são consideradas alvos terapêuticos para doenças renais [99]. A ativação de AhR regula positivamente a expressão de mRNA de seus genes alvo CYP1A1 e CYP1B1 e promove a invasão por regulação positiva da expressão de mRNA de MMP-1, MMP-2 e MMP-9 e regulação negativa da expressão de mRNA de E -caderina em linhas de células RCC humanas, incluindo 786-O e ACHN [98]. Além disso, um siRNA para AhR regulou negativamente CYPs e inibiu a invasão de células cancerígenas acompanhada pela regulação negativa de MMP em células 786-O [98]. Esses achados indicam que o AhR regula a invasão de células RCC envolvidas na imunidade tumoral. O mesmo grupo de estudo mostrou que a expressão nuclear de AhR também foi significativamente relacionada ao estágio patológico T, grau histológico, invasão e envolvimento linfonodal em pacientes com carcinoma urotelial do trato urinário superior [100]. A expressão de AhR é considerada um preditor independente de sobrevida específica da doença. As células T24 UC induzidas por TCDD mostraram a expressão de mRNA regulada positivamente de AhR, CYP1A1 e CYP1B1 acompanhada pela expressão de mRNA regulada positivamente de MMP-1 e MMP-9 e invasão de células T24 aumentada [100]. Além disso, as células T24 transfectadas com um siRNA para AhR mostraram a expressão de mRNA regulada negativamente de AhR, CYP1A1, CYP1B1, MMP-1, MMP-2 e MMP-9 e indicaram diminuição da capacidade de invasão [100]. Em conjunto, esses achados indicam que o AhR desempenha um papel importante na invasividade das células cancerígenas e pode servir como biomarcador prognóstico e potencial alvo terapêutico para pacientes com cânceres associados ao sistema urinário.

Produtos naturais como agonistas ou antagonistas de AhR na doença renal e no carcinoma de células renais

Polipeptídeos transportadores de ânions orgânicos e transportadores de ânions orgânicos desempenham um papel fundamental na eliminação da toxina urêmica renal. O membro da família de transportadores de ânions orgânicos transportadores de soluto 4C1 (SLCO4C1) é o único polipeptídeo transportador de ânions orgânicos expresso no lado basolateral das células tubulares proximais renais humanas e modula a excreção da toxina urêmica. A superexpressão de SLCO4C1 humano em rins de ratos promove a excreção renal da toxina urêmica e reduz a cardiomegalia, hipertensão e inflamação renal na insuficiência renal [101]. A estatina induz a expressão de SLCO4C1 via AhR ligando-se ao XRE em sua região promotora [101]. A administração de estatinas promove a eliminação de toxinas urêmicas e mitiga os danos nos órgãos em um modelo de insuficiência renal em ratos. Os microRNAs desempenham um papel importante no mecanismo de defesa celular. Foi relatado que miR-125b é ativado transcricionalmente por Nrf2 e pode ser um inibidor do repressor AhR em camundongos induzidos por cisplatina, o que contribui para proteger o rim de lesão renal aguda [102].

Os produtos naturais na clínica têm sido considerados uma terapia alternativa para a prevenção e tratamento de uma infinidade de doenças em todo o mundo [103-107]. Os produtos naturais também continuam a fornecer uma fonte variada e única de novos candidatos bioativos para a descoberta de medicamentos [108-115]. Numerosos estudos demonstraram uma variedade de compostos derivados de produtos naturais que podem ativar ou inibir diretamente o AhR [116-119]. Já na década de 1970, vários estudos relataram que os ligantes de AhR de extratos vegetais ou materiais derivados de vegetais mediam a atividade do CYP1A1 [120, 121]. Conforme mostrado na Fig. 3, membros da família das crucíferas, como brócolis, couve de Bruxelas, repolho branco e couve-flor, têm fontes ricas de glucobrassicina ou conjugados de glucosinolato que produzem indol-3-carbinol (I3C) e indol{{ 16}}acetonitrila (I3AC) usando clivagem enzimática durante a mastigação [122, 123]. I3C e I3AC podem se ligar e ativar AhR. Indolo[3,2,-b]carbazol (ICZ) e 3,3'-diindolil metano (DIM) são dois principais produtos de condensação ácida de I3C. ICZ tem uma afinidade maior para o ligante AhR em comparação com outros produtos naturais [124]. O 3,3'-Diindolilmetano é um agonista de AhR estabelecido [124]. Os conjugados de glucosinolato podem ativar o AhR em camundongos e humanos [121, 125]. Após o consumo, os glucosinolatos sofrem hidrólise, transferindo I3C, ICZ, DIM e ([2-(indol-3- ilmetil)-indol-3-il] indol-3-ilmetano (LTr1) , que servem como agonistas de AhR [121]. Esses compostos estão envolvidos na expressão intestinal de AhR necessária para a manutenção de células linfoides inatas e linfócitos intraepiteliais. Esses achados demonstram uma ligação importante entre fatores dietéticos, AhR e imunidade intestinal. Posteriormente, estudos demonstraram que vários compostos de produtos naturais, como I3C, curcumina, quercetina, resveratrol, 7,8-dihidrorutacarpina, dibenzoil metano e carotenóides (cantaxantina, astaxantina e -apo-8′-caroteno), podem ligam-se competitivamente a AhR e/ou mediam a expressão de genes dependentes de AhR [116, 117, 123, 126].

Os polifenóis são compostos difundidos em todo o reino vegetal [127]. Caracteriza-se por utilizar uma estrutura química clássica de anel fenólico. De acordo com as quantidades de anéis fenólicos nos compostos e a abordagem que eles usam, os polifenóis são divididos em 5 categorias: flavonóides, ácidos fenólicos, estilbenos, lignanas e taninos. Flavonóides e ácidos fenólicos são os polifenóis mais abundantes na dieta diária e podem ser divididos em várias categorias com base no grau de oxidação do heterociclo de oxigênio, incluindo flavonóis, flavonóis, flavanonas, flavonas, isoflavonas, proantocianidinas e antocianinas. Flavonóides de produtos naturais constituem a maior categoria de ligantes AhR [117, 129, 130]. Flavonóides, como kaempferol, galato de (–)-epigalocatequina, luteolina, miricetina, epigalocatequina, morina, galangina, eriodictiol, tangeritina, apigenina e naringenina, são principalmente antagonistas de AhR, mas alguns deles, incluindo crisina, baicaleína, quercetina, diosmina , icariina, tangeritina e tamarixetina, são agonistas de AhR [116, 117, 126]. Além de interagir com AhR, muitos flavonóides também são substratos para CYP1A1. Esses flavonóides são amplamente distribuídos em plantas medicinais, frutas, vegetais e chás, e as concentrações de flavonóides no sangue humano estão na faixa micromolar baixa, níveis suficientes para inibir/ativar o AhR [116]. Assim, não é surpreendente que os extratos de muitos produtos naturais exibam atividade agonista e/ou antagonista de AhR. Portanto, os produtos naturais geralmente incluem ligantes AhR ou produtos naturais que podem ser transformados em ligantes AhR e, como tal, os flavonóides são a maior classe de ligantes AhR naturais disponíveis para humanos e animais. Evidências crescentes têm demonstrado que os polifenóis, especialmente flavonóides, como moduladores do AhR, são amplamente utilizados para a regulação do sistema imunológico intestinal e tratamento de tumores [116-118, 131, 132], mas apenas vários estudos relataram que os produtos naturais regulam o AhR em danos renais.

Os ácidos aristolóquicos, como o ácido aristolóquico I (AAI) e o ácido aristolóquico II, com a estrutura de ácidos nitrofenoltrenocarboxílicos, são o principal componente ativo das espécies de Aristolochia [133]. Os ácidos aristolóquicos eram conhecidos por possuírem propriedades anti-inflamatórias até que a primeira causa de nefropatia foi encontrada na Bélgica, que agora é considerada como nefropatia por ácido aristolóquico (AAN) [134].

A exposição ao AA foi recentemente implicada na nefropatia endêmica dos Balcãs e associada ao câncer urotelial [135, 136]. O mecanismo revelou que a nefrotoxicidade mediada por AAI está associada à deficiência de NADPH-citocromo P450 redutase específica do fígado, e a indução de CYP1A reduz significativamente a toxicidade renal induzida por AAI [134]. A baicalina alivia significativamente a toxicidade renal mediada por AAI através da indução de CYP1A1 e CYP1A2 dependente de AhR no fígado [137]. A tanshinona I promove o metabolismo de AAI e previne a lesão renal mediada por AAI pela indução de CYP1A1 e CYP1A2 hepáticos in vivo [138].

Cistancheé um dos nove medicamentos imortais para doença renal crônica

Foi registrado como um material medicinal nutritivo de primeira qualidade desde os tempos antigos. E tem sido usado como ingrediente medicinal na história humana por mais de 2,000 anos. pode promover a proliferação de células renais e reduzir a apoptose das células renais.Cistanchetem os efeitos de revigorar o rim, tratar infecções renais, tratar nefrite e insuficiência renal. Com base em sua eficácia, tem sido amplamente utilizado nas indústrias médica, de saúde e cosmética.

Observações finais

Inicialmente, o AhR foi descoberto como uma molécula de sinalização de detecção química que mediava as respostas tóxicas de poluentes ambientais. Nos últimos anos, estudos crescentes sobre ligantes de AhR testemunharam uma expansão incomparável de respostas tóxicas exógenas a muitos campos relacionados à biologia e à medicina, como câncer, regulação da imunidade, doenças cardiovasculares e doenças renais, a sinalização de AhR exibe uma variedade de funções biológicas que expandiram sua função transcricional clássica na regulação da via de sinalização citosólica e possui novos ligantes endógenos que podem se ligar e ativar a expressão gênica dependente de AhR. Embora os ligantes de AhR recentemente relatados tenham se expandido muito, muitos estudos relacionados ao AhR ainda são rigorosamente desafiadores, e um grande esforço deve ser feito no futuro.

Primeiro, a identificação estrutural de ligantes de AhR pode fornecer informações sobre novos ligantes exógenos e endógenos de AhR. caminhos para a identificação, isolamento e características de novos ligantes AhR a partir de vestígios de matrizes complexas e amostras biológicas. Metabolômica e lipidômica têm sido utilizadas com sucesso para descobrir e identificar uma variedade de novos ligantes endógenos de AhR, especialmente metabólitos contendo hidrocarbonetos aromáticos (toxinas urêmicas), em modelos animais e pacientes com doença renal crônica [50,139-143]. No geral, a caracterização do espectro de ligantes de AhR endógenos fornecerá novos mecanismos moleculares e bioquímicos pelos quais os ligantes podem induzir a ativação de AhR.

Em segundo lugar, os produtos naturais têm sido amplamente utilizados para a prevenção e intervenção de uma miríade de doenças em todo o mundo. Os investigadores revelaram uma tendência intrigante no desenvolvimento de drogas a partir do século 2: um retorno à natureza como fonte de novos agentes potenciais [144,145]. Os produtos naturais possuem uma ampla gama de bioatividades e foram uma fonte contínua de novos leads de medicamentos que contribuíram para aproximadamente 46% dos medicamentos aprovados pela Food and Drug Administration de 1981 a 2014 [146-149]. Os estudos supracitados demonstraram que os flavonóides são antagonistas ou agonistas do AhR. Os flavonóides são amplamente distribuídos em produtos naturais como plantas medicinais, frutas, vegetais e chás. Até o momento, mais de 15,000 flavonóides foram identificados a partir de produtos naturais[150]. Devido à sua importância na regulação da atividade do AhR, um grande esforço deve ser feito para investigar a regulação dos flavonóides na atividade do AhR. Uma melhor compreensão de suas estruturas químicas e atividade biológica do AhR será importante para descobrir seu potencial como drogas terapêuticas e seu mecanismo molecular.

Terceiro, toxinas urêmicas do metabolismo do triptofano e dioxinas de poluentes ambientais ativam a via de sinalização do AhR. Essas toxinas induzem a ativação leucocitária e disfunção endotelial, causando trombose e inflamação, bem como aumento do estresse oxidativo vascular. As toxinas urêmicas do metabolismo do triptofano que ativam o AhR explicam como essas toxinas contribuem para a DCV em pacientes com doença renal crônica. Esses mecanismos de toxicidade de toxinas urêmicas podem fornecer novas abordagens terapêuticas potenciais visando a ativação do AhR. Embora vários experimentos tenham explorado a relação entre a atividade do AhR e várias doenças renais, analisando os genes-alvo do AhR em modelos animais e pacientes com doença renal crônica, o AhR na doença renal ainda está em sua infância em comparação com o câncer e a doença imunológica. Um grande número de metabólitos, especialmente toxinas urêmicas, foi identificado por metabolômica de alto rendimento, embora o número seja insuficiente. Mais estudos devem ser realizados sobre o efeito de novos metabólitos na atividade do AhR. Além disso, a via AhR pode interagir com Wnt/-catenina, fator de crescimento transformador-/proteína morfogenética óssea e vias de sinalização Notch, bem como vias de receptor de tirosina quinase, incluindo receptor de fator de crescimento endotelial vascular, receptor de fator de crescimento de queratinócitos e crescimento epidérmico receptor de fator, em várias doenças humanas [118]. Muitos estudos documentaram bem que o fator de crescimento transformador-/proteína morfogenética óssea, Wnt/-catenina, sinalização Notch e vias do receptor de tirosina quinase estão envolvidos na doença renal crônica [151,152]. Poucos estudos demonstraram se o AhR pode interagir com essas vias de sinalização na doença renal.

Por fim, independentemente das promissoras aplicações translacionais e clínicas do AhR, a maior parte do conhecimento atualmente disponível sobre sua função fisiopatológica foi demonstrada por meio de modelos animais, o que levou a certas limitações para a transferência direta de conquistas para os pacientes. Um grande esforço certamente se concentrará na validação de dados de experimentos com animais para aplicação clínica no futuro, e a biologia do sistema, incluindo genômica, transcriptômica, proteômica, metabolômica e lipidômica, provavelmente desempenhará um papel importante nos estudos sobre AhR. Estas são áreas interessantes para estudos futuros. É muito provável que estudos futuros forneçam novas abordagens diagnósticas e prognósticas para doenças humanas complexas e possam estabelecer novas estratégias terapêuticas visando a ativação do AhR.

cistachepossotratar doenças renais melhorar a função renal

Financiamento

Este estudo foi apoiado pela NationalNaturaScience Foundation of China (Nos81673578,8187298S5).

Disponibilidade de dados e materiais

Não aplicável

Aprovação ética e consentimento para participar

Não aplicável

Consentimento para publicação

Não aplicável

Interesses competitivos

Os autores debatem que eles têm interesses conflitantes

Referências

1. Denison MS, Nagy SR. Ativação doreceptor de hidrocarboneto arilpor produtos químicos exógenos e endógenos estruturalmente diversos. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2003;43:309–34.

2. Roger HM, Licht TR. Catabólitos microbianos de triptofano na saúde e na doença. Nat Comun. 2018;9:3294.

3. Tete A, Gallais I, Imran M, Chevonne M, Liamin M, Sparfel L, Bucher S, Burel A, Podechard N, Appenzeller BMR, et al. Mecanismos envolvidos na morte de hepatócitos esteatóticos WIF-B9 co-expostos ao benzo[a] pireno e etanol: um possível papel chave para o metabolismo xenobiótico e óxido nítrico. Free Radic Biol Med. 2018;129:323–37.

4. Denison MS, Vella LM. O receptor de Ah hepático para 2,3,7,8-tetrarca-rodibenzo-p-dioxina: diferenças de espécies na dissociação de subunidades. Arch Biochem Biophys. 1990;277:382-8.

5. Das DN, Naik PP, Mukhopadhyay S, Panda PK, Sinha N, Meher BR, Bhutia SK. A eliminação de mitocôndrias disfuncionais através da mitofagia suprime a apoptose induzida por benzo[a]pireno. Free Radic Biol Med. 2017;112:452–63.

6. Forman HJ, Finch CE. Uma revisão crítica de ensaios para componentes perigosos da poluição do ar. Free Radic Biol Med. 2018;117:202–17.

7. Hankinson O. Oreceptor de hidrocarboneto arilcomplexo. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1995;35:307–40.

8. Yamamura K, Uruno T, Shiraishi A, Tanaka Y, Ushijima M, Nakahara T, Watanabe M, Kido-Nakahara M, Tsuge I, Furue M, Fukui Y. O fator de transcrição EPAS1 liga a deficiência de DOCK8 à inflamação atópica da pele via IL -31 indução. Nat Comun. 2017;8:13946.

9. Endo Y, Yokote K, Nakayama T. A patologia relacionada à obesidade e as células Th17. Cell Mol Life Sci. 2017;74:1231–45.

10. Xia P, Liu J, Wang S, Ye B, Du Y, Xiong Z, Han ZG, Tong L, Fan Z. WASH mantém as células NKp46(plus) ILC3 promovendo a expressão de AHR. Nat Comun. 2017;8:15685.

11. Kalthof S, Landerer S, Reich J, Strassburg CP. Efeitos protetores do café contra o estresse oxidativo induzido pelo carcinógeno do tabaco benzo[alfa]pireno. Free Radic Biol Med. 2017;108:66–76.

12. Sinclair LV, Neyens D, Ramsay G, Taylor PM, Cantrell DA. Análise de célula única de transporte de aminoácidos de quinurenina e Sistema L em células T. Nat Comun. 2018;9:1981.

13. Venken K, Jacques P, Mortier C, Labbadia ME, Decruy T, Coudenys J, Hoyt K, Wayne AL, Hughes R, Turner M, et al. A inibição de RORgammat visa seletivamente IL-17 produzindo iNKT e células gama-delta-T enriquecidas em pacientes com espondiloartrite. Nat Comun. 2019;10:9.

14. Singh R, Chandrashekharappa S, Bodduluri SR, Baby BV, Hegde B, Kotla NG, Hiwale AA, Saiyed T, Patel P, Vijay-Kumar M, et al. Melhoria da integridade da barreira intestinal por um metabólito microbiano através da via Nrf2. Nat Comun. 2019;10:89.

15. Sampath C, Sprouse JC, Freeman ML, Gangula PR. A ativação de Nrf2 atenua o esvaziamento gástrico retardado em camundongos fêmeas diabéticos induzidos pela obesidade (DM2). Free Radic Biol Med. 2019;135:132–43.

16. Wang GZ, Zhang L, Zhao XC, Gao SH, Qu LW, Yu H, Fang WF, Zhou YC, Liang F, Zhang C, et al. oreceptor de hidrocarboneto arilmedeia a expressão de PD-L1 induzida pelo tabaco e está associada à resposta à imunoterapia. Nat Comun. 2019;10:1125.

17. Jaeger C, Tischkau SA. Papel dereceptor de hidrocarboneto arilna interrupção do relógio circadiano e disfunção metabólica. Insights de saúde ambiental. 2016;10:133–41.

18. Zhang L, Nichols RG, Correll J, Murray IA, Tanaka N, Smith PB, Hubbard TD, Sebastian A, Albert I, Hatzakis E, et al. Poluentes orgânicos persistentes modificam a homeostase metabólica da microbiota intestinal em camundongosativação do receptor de hidrocarboneto aril. Perspectiva de Saúde Ambiental. 2015;123:679-88.

19. Brokken LJ, Lundberg PJ, Spano M, Manicardi GC, Pedersen HS, Strucinski P, Goralczyk K, Zviezdai V, Jonsson BA, Bonde JP, et al. Interações entre polimorfismos noreceptor de hidrocarboneto arilvia de sinalização e exposição a poluentes organoclorados persistentes afetam a qualidade do sêmen humano. Reprod Toxicol. 2014;49:65–73.

20. Kim YC, Seok S, Byun S, Kong B, Zhang Y, Guo G, Xie W, Ma J, Kemper B, Kemper JK. AhR e SHP regulam os níveis de fosfatidilcolina e S-adenosilmetionina no ciclo de um carbono. Nat Comun. 2018;9:540.

21. Phelan D, Winter GM, Rogers WJ, Lam JC, Denison MS. Ativação da via de transdução de sinal do receptor Ah pela bilirrubina e biliverdina. Arch Biochem Biophys. 1998;357:155-63.

22. Flaveny CA, Murray IA, Chiaro CR, Perdew GH. Seletividade de ligantes e regulação gênica pelo humanoreceptor de hidrocarboneto arilem camundongos transgênicos. Mol Pharmacol. 2009;75:1412–20.

23. Nicholson JK, Lindon JC, Holmes E. 'Metabonomics': compreensão das respostas metabólicas de sistemas vivos a estímulos fisiopatológicos por meio de análise estatística multivariada de dados espectroscópicos de RMN biológica. Xenobiótico. 1999;29:1181–9.

24. Scheubert K, Hufsky F, Petras D, Wang M, Nothias LF, Duhrkop K, Bandeira N, Dorrestein PC, Bocker S. Estimativa de significância para anotações metabolômicas de grande escala por correspondência espectral. Nat Comun. 2017;8:1494.

25. Zhao YY, Cheng XL, Vaziri ND, Liu S, Lin RC. Aplicações metabonômicas baseadas em UPLC para descobrir biomarcadores de doenças em química clínica. Clin Biochem. 2014;47:16–26.

26. Zhao YY, Miao H, Cheng XL, Wei F. Lipidomics: nova visão sobre o mecanismo bioquímico do metabolismo lipídico e doença associada à desregulação. Chem Biol Interact. 2015;240:220–38.

27. Zhao YY, Cheng XL, Lin RC, Wei F. Lipidomics aplicações para descoberta de biomarcadores de doenças em modelos de mamíferos. Biomark Med. 2015;9:153–68.

28. Chen DQ, Chen H, Chen L, Tang DD, Miao H, Zhao YY. Aplicação metabolômica na avaliação de toxicidade e identificação de biomarcadores toxicológicos de produto natural. Chem Biol Interact. 2016;252:114–30.

29. Gar C, Rottenkolber M, Prehn C, Adamski J, Seissler J, Lechner A. Aminoácidos séricos e plasmáticos como marcadores de pré-diabetes, resistência à insulina e diabetes incidente. Crit Rev Clin Lab Sci. 2018;55:21–32.

30. Chen H, Miao H, Feng YL, Zhao YY, Lin RC. Metabolômica na dislipidemia. Adv Clin Chem. 2014;66:101–19.

31. Zhao YY, Cheng XL, Lin RC. Aplicações da lipidômica para descoberta de biomarcadores de doenças em química clínica. Int Rev Cell Mol Biol.2014;313:1–26.

32. Zhao YY, Wu SP, Liu S, Zhang Y, Lin RC. A espectrometria de massa por cromatografia líquida de ultra desempenho é uma tecnologia sensível e poderosa em aplicações lipidômicas. Chem Biol Interact. 2014; 220: 181-92.

33. Zhao YY, Lin RC. Aplicação de UPLC-MSE na descoberta de biomarcadores de doenças: as descobertas da proteômica à metabolômica. Chem Biol Interact. 2014;215:7–16.

34. Earl DC, Ferrell PB Jr, Leelatian N, Froese JT, Reisman BJ, Irish JM, Bach Mann BO. Descoberta de moléculas efetoras seletivas de células humanas usando metabolômica de atividade multiplexada de célula única. Nat Comun. 2018; 9:39.

.

35. Park KS, Xu CL, Cui X, Tsang SH. A reprogramação do metaboloma resgata a degeneração da retina. Cell Mol Life Sci. 2018;75:1559–66.

36. Hayton S, Maker GL, Mullaney I, Trengove RD. Projeto experimental e padrões de relatório para estudos metabolômicos de linhagens celulares de mamíferos. Cell Mol Life Sci. 2017;74:4421–41.

37. Deidda M, Piras C, Cadeddu Dessalvi C, Conga D, Locci E, Ascedu F, De Candia G, Cadeddu M, Lai G, Pirisi R, et al. A impressão digital metabolômica do sangue é distinta em coronárias saudáveis ​​e estenoses ou doença cardíaca isquêmica microvascular. J Transl Med. 2017;15:112.

38. Zhao YY, Cheng XL, Cui JH, Yan XR, Wei F, Bai X, Lin RC. Efeito de Agosta 4,6,8(14),22-terrain-3-one (um) em ratos com insuficiência renal crônica induzida por adenina: um estudo metabonômico sérico baseado em cromatografia líquida de ultra-performance/alta espectrometria de massa de sensibilidade acoplada ao algoritmo MassLynx i-FIT. Clin Chim Acta. 2012;413:1438–45.

39. Zhao YY, Li HT, Feng YI, Bai X, Lin RC. Estudo metabonômico urinário da camada superficial de Poria cocos como tratamento eficaz para lesão renal crônica em ratos. J Etnofarmacol. 2013;148:403–10.

40. Zhao YY, Lei P, Chen DQ, Feng YL, Bai X. Perfil metabólico renal de lesão renal precoce e efeitos renoprotetores de Poria cocos epiderme usando UPLC Q-TOF/HSMS/MSE. J Pharm Biomed Anal. 2013;81–82:202–9.

41. Chen DQ, Cao G, Chen H, Argyopoulos CP, Yu H, Su W, Chen L, Samuels DC, Zhuang S, Bayliss GP, et al. Identificação de metabólitos séricos associados à progressão da doença renal crônica e efeito antifibrótico do 5-metoxitriptofano. Nat Comun. 2019;10:1476.

42. Zhao YY. Metabolômica na doença renal crônica. Clin Chim Acta. 2013;422:59–69.

43. Chen H, Chen L, Liu D, Chen DQ, Vaziri ND, Yu XY, Zhang L, Su W, Bai X, Zhao YY. O fenótipo clínico combinado e a análise lipidômica revelam o impacto da doença renal crônica no metabolismo lipídico. J Proteoma Res. 2017;16:1566–78.

44. Chen DQ, Chen H, Chen L, Vaziri ND, Wang M, Li XR, Zhao YY. A ligação entre fenótipo e metabolismo de ácidos graxos na doença renal crônica avançada. Transplante Nephrol Dial. 2017;32:1154–66.

45. Chen H, Cao G, Chen DQ, Wang M, Vaziri ND, Zhang ZH, Mao JR, Bai X, Zhao YY. Insights da metabolômica sobre sinalização redox ativada e disfunção do metabolismo lipídico na progressão da doença renal crônica. Redox Biol. 2016;10:168–78.

46. ​​Zhang ZH, Mao JR, Chen H, Su W, Zhang Y, Zhang L, Chen DQ, Zhao YY, Vaziri ND. A remoção dos produtos da retenção urêmica pela hemodiálise está associada à perda indiscriminada de metabólitos vitais. Clin Biochem. 2017;50:1078–86.

47. Bridal F, Le Lay A, Dumas ME, Gauguier D. Implicação de metabólitos da microbiota intestinal em doenças cardiovasculares e metabólicas. Cell Mol Life Sci. 2018;75:3977-90.

48. Chen DQ, Cao G, Chen H, Liu D, Su W, Yu XY, Vaziri ND, Liu XH, Bai X, Zhang L, Zhao YY. Expressões de genes e proteínas e metabolômica exibem sinalização redox ativada e a via Wnt/-catenina está associada à disfunção de metabólitos em pacientes com doença renal crônica. Redox Biol. 2017;12:505–21.

49. Feng YL, Chen H, Chen DQ, Vaziri ND, Su W, Ma SX, Shang YQ, Mao JR, Yu XY, Zhang L, et al. As vias NF-κB/Nrf2 e Wnt/-catenina ativadas estão associadas ao metabolismo lipídico em pacientes com doença renal crônica com microalbuminúria e macroalbuminúria. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2019;1865:2317–32.

50. Zhao YY, Cheng XL, Wei F, Xiao XY, Sun WJ, Zhang Y, Lin RC. Estudo metabonômico sérico da insuficiência renal crônica induzida por adenina em ratos por cromatografia líquida de ultra-eficácia acoplada à espectrometria de massa de tempo de voo de quadrupolo. Biomarcadores. 2012;17:48–55.

51. Vanholder R, De Smet R, Glorieux G, Argiles A, Bauermeister U, Brunet P, Clark W, Cohen G, De Deyn PP, Deppisch R, et al. Revisão sobre toxinas urêmicas: classificação, concentração e variabilidade interindividual. Int. Rim 2003;63:1934–43.

52. Duranton F, Cohen G, De Smet R, Rodriguez M, Jankowski J, Vanholder R, Argiles A. Concentrações normais e patológicas de toxinas urêmicas. J Am Soc Nephrol. 2012;23:1258–70.

53. Dolivo DM, Larson SA, Dominko T. Metabólitos de triptofano quinurenina e serotonina regulam a ativação de fibroblastos e fibrose. Cell Mol Life Sci. 2018;75:3663-81.

54. Song P, Ramprasath T, Wang H, Zou MH. Via anormal da quinurenina do catabolismo do triptofano em doenças cardiovasculares. Cell Mol Life Sci. 2017;74:2899–916.

55. Fatokun AA, Hunt NH, Ball HJ. Indoleamina 2,3-dioxigenase 2 (IDO2) e a via da quinurenina: características e papéis potenciais na saúde e na doença. Aminoácidos. 2013;45:1319–29.

56. Liu Y, Liang X, Yin X, Lv J, Tang K, Ma J, Ji T, Zhang H, Dong W, Jin X, et al. O bloqueio do circuito metabólico IDO quinurenina-AhR anula a dormência imunológica induzida por IFN- - de células repovoadoras de tumor. Nat Comun. 2017;8:15207.

57. Santoro A, Ostan R, Candela M, Biagi E, Brigidi P, Capri M, Franceschi C. Mudanças na microbiota intestinal nas décadas extremas da vida humana: um foco em centenários. Cell Mol Life Sci. 2018;75:129–48.

58. Li G, Young KD. A produção de indol pela triptofanase TnaA em Escherichia coli é determinada pela quantidade de triptofano exógeno. Microbiologia. 2013;159:402–10.

59. Schroeder JC, Dinatale BC, Murray IA, Flaveny CA, Liu Q, Laurenzana EM, Lin JM, Strom SC, Omiecinski CJ, Amin S, Perdew GH. A toxina urêmica 3-indoxil sulfato é um potente agonista endógeno para oreceptor de hidrocarboneto aril. Bioquímica. 2010;49:393–400.

60. Addi T, Dou L, Burley S. toxinas urêmicas derivadas do triptofano e trombose na doença renal crônica. Toxinas. 2018;10:412.

61. Jin UH, Lee SO, Sridharan G, Lee K, Davidson LA, Jayaraman A, Chapkin RS, Alaniz R, Safe S. Metabólitos de triptofano derivados de microbioma e seusreceptor de hidrocarboneto arilatividades agonistas e antagonistas dependentes. Mol Pharmacol. 2014;85:777–88.

62. Hubbard TD, Murray IA, Bisson WH, Lahoti TS, Gowda K, Amin SG, Patterson AD, Perdew GH. Adaptação do ser humanoreceptor de hidrocarboneto arilpara detectar indóis derivados da microbiota. Sci Rep. 2015;5:12689.

63. Weems JM, Yost GS. 3-Os metabólitos do metilindol induzem as enzimas pulmonares CYP1A1 e CYP2F1 por mecanismos AhR e não AhR, respectivamente. Chem Res Toxicol. 2010;23:696–704.

64. Rooks MG, Garrett WS. Microbiota intestinal, metabólitos e imunidade do hospedeiro. Nat Rev Immunol. 2016;16:341–52.

65. Li DY, Tang WHW. O papel contributivo da microbiota intestinal e seus metabólitos para complicações cardiovasculares na doença renal crônica. Semin Nephrol. 2018;38:193–205.

66. Vaziri ND, Wong J, Pahl M, Piceno YM, Yuan J, DeSantis TZ, Ni Z, Nguyen TH, Andersen GL. A doença renal crônica altera os foros microbianos intestinais. Int. Rim 2013;83:308–15.

67. Chen YY, Chen DQ, Chen L, Liu JR, Vaziri ND, Guo Y, Zhao YY. Microbioma-metaboloma revela a contribuição do eixo intestino-rim na doença renal. J Transl Med. 2019;17:5.

68. Feng YL, Cao G, Chen DQ, Vaziri ND, Chen L, Zhang J, Wang M, Guo Y, Zhao YY. A metabolômica do microbioma revela a microbiota intestinal associada a metabólitos conjugados com glicina e metabolismo de poliaminas na doença renal crônica. Cell Mol Life Sci. 2019.

69. Chen L, Chen DQ, Liu JR, Zhang J, Vaziri ND, Zhuang S, Chen H, Feng YL, Guo Y, Zhao YY. A obstrução ureteral unilateral causa disbiose microbiana intestinal e distúrbios do metaboloma que contribuem para a fibrose tubulointersticial. Exp Mol Med. 2019;51:38.

70. Iu M, Zago M, Rico de Souza A, Bouttier M, Pareek S, White JH, Hamid Q, Eidelman DH, Baglole CJ. RelB atenua a apoptose induzida por extrato de fumaça de cigarro em associação com a regulação transcricional doreceptor de hidrocarboneto aril. Free Radic Biol Med. 2017;108:19–31.

71. Moura-Alves P, Fae K, Houthuys E, Dorhoi A, Kreuchwig A, Furkert J, Barison N, Diehl A, Munder A, Constant P, et al. A detecção AhR de pigmentos bacterianos regula a defesa antibacteriana. Natureza. 2014;512:387–92.

72. Brito JS, Borges NA, Esgalhado M, Magliano DC, Soulage CO, Mafra D.Receptor de hidrocarboneto arilativação na doença renal crônica: papel das toxinas urêmicas. Néfron. 2017;137:1–7.

73. Sallee M, Dou L, Cerini C, Poitevin S, Brunet P, Burtey S. Oreceptor de hidrocarboneto aril-efeito ativador de toxinas urêmicas do metabolismo do triptofano: um novo conceito para entender as complicações cardiovasculares da doença renal crônica. Toxinas. 2014;6:934–49.

74. Gondolin B, Cerini C, Dou L, Sallee M, Duval-Sabatier A, Pletinck A, Calaf R, Lacroix R, Jourde-Chiche N, Poitevin S, et al. Os solutos urêmicos indólicos aumentam a produção de fator tecidual nas células endoteliais pelareceptor de hidrocarboneto arilcaminho. Int. Rim 2013;84:733–44.

75. Ichii O, Otsuka-Kanazawa S, Nakamura T, Ueno M, Kon Y, Chen W, Rosenberg AZ, Kopp JB. Lesão de podócitos causada por indoxil sulfato, uma toxina urêmica e ligante do receptor aril-hidrocarboneto. PLoS UM. 2014;9:e108448.

76. Hamano H, Ikeda Y, Watanabe H, Horinouchi Y, Izawa-Ishizawa Y, Imanishi M, Zamami Y, Takechi K, Miyamoto L, Ishizawa K, et al. A toxina urêmica indoxil sulfato interfere no metabolismo do ferro regulando a hepcidina na doença renal crônica. Transplante Nephrol Dial. 2018;33:586–97.

77. Watanabe I, Tatebe J, Namba S, Koizumi M, Yamazaki J, Morita T. A ativação do receptor de hidrocarboneto aril medeia a expressão de proteína quimioatraente de monócitos induzida por indoxil sulfato -1 em células endoteliais da veia umbilical humana. Circ J. 2013;77:224–30.

78. Dou L, Sallee M, Cerini C, Poitevin S, Gondouin B, Jourde-Chiche N, Fallague K, Brunet P, Calaf R, Dussol B, et al. O efeito cardiovascular do soluto urêmico indol-3 ácido acético. J Am Soc Nephrol. 2015;26:876–87.

79. Schefold JC, Zeden JP, Fotopoulou C, von Haehling S, Pschowski R, Hasper D, Volk HD, Schuett C, Reinke P. Aumento da atividade da indoleamina 2,3-dioxigenase (IDO) e níveis séricos elevados de triptofano catabólitos em pacientes com doença renal crônica: uma possível ligação entre inflamação crônica e sintomas urêmicos. Transplante Nephrol Dial. 2009;24:1901–8.

80. Kalaska B, Pawlak K, Domaniewski T, Oksztulska-Kolanek E, Znorko B, Roszczenko A, Rogalska J, Brzoska MM, Lipowicz P, Doroszko M, et al. Níveis elevados de quinurenina periférica diminuem a resistência óssea em ratos com doença renal crônica. Fisiol frontal. 2017;8:836.

81. Dou L, Poitevin S, Sallee M, Addi T, Gondolin B, McKay N, Denison MS, Jourde-Chiche N, Duval-Sabatier A, Cerini C, et al. O receptor de hidrocarboneto aril é ativado em pacientes e camundongos com doença renal crônica. Int. Rim 2018;93:986–99.

82. Shivanna S, Kolandaivelu K, Shashar M, Belghasim M, Al-Rabadi L, Balcells M, Zhang A, Weinberg J, Francis J, Pollastri MP, et al. O receptor de hidrocarboneto aril é um regulador crítico da estabilidade do fator tecidual e um alvo antitrombótico na uremia. J Am Soc Nephrol. 2016;27:189–201.

83. Kim HY, Yoo TH, Hwang Y, Lee GH, Kim B, Jang J, Yu HT, Kim MC, Cho JY, Lee CJ, et al. A disfunção imune mediada por indoxil sulfato (IS) provoca dano endotelial em pacientes com doença renal terminal (ESRD). Rep. Sci. 2017;7:3057.

84. Harrill JA, Hukkanen RR, Lawson M, Martin G, Gilger B, Soldatow V, Lecluyse EL, Budinsky RA, Rowlands JC, Thomas RS. Knockout do receptor de hidrocarboneto aril resulta em fenótipos hepáticos e renais distintos em ratos e camundongos. Toxicol Appl Pharmacol. 2013;272:503–18.

85. Parrish AR, Alejandro NF, Bowes III RC, Ramos KS. Perfis de resposta citotóxica de células epiteliais e mesenquimais renais cultivadas a hidrocarbonetos aromáticos selecionados. Toxicol in vitro. 1998;12:219–32.

86. Baban B, Liu JY, Mozafari MS. Agonista do receptor de hidrocarboneto aril, leflunomida, protege o rim isquêmico-reperfundido: papel das Tregs e das células-tronco. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2012;303:R1136–46.

87. Taki K, Nakamura S, Miglinas M, Enomoto A, Niwa T. Acúmulo de indoxil sulfato em OAT1/3-células tubulares positivas em rins de pacientes com insuficiência renal crônica. J Ren Nutr. 2006;16:199–203.

88. Niwa T, Takeda N, Tatematsu A, Maeda K. Acúmulo de indoxil sulfato, um inibidor da ligação de drogas, no soro urêmico, conforme demonstrado por cromatografia líquida de fase reversa de superfície interna. Clin Chem. 1988;34:2264–7.

89. Deguchi T, Nakamura M, Tsutsumi Y, Suenaga A, Otagiri M. Farmacocinética e distribuição tecidual de sulfato de indoxil urêmico em ratos. Biopharm Drug Dispos. 2003;24:345–55.

90. Sindhu RK, Vaziri ND. Upregulation do citocromo P450 1A2 na insuficiência renal crônica: o triptofano oxidado desempenha um papel? Adv Exp Med Biol. 2003;527:401–7.

91. Moriguchi T, Motohashi H, Hosoya T, Nakajima O, Takahashi S, Ohsako S, Aoki Y, Nishimura N, Tohyama C, Fujii-Kuriyama Y, Yamamoto M. Resposta distinta à dioxina em um receptor de hidrocarboneto aril (AHR)- rato humanizado. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100:5652–7.

92. Kim JT, Kim SS, Jun DW, Hwang YH, Park WH, Pak YK, Lee HK. A atividade de transativação do receptor de hidrocarboneto aril sérico é elevada em pacientes diabéticos tipo 2 com nefropatia diabética. J Diabetes Investig. 2013;4:483–91.

93. Lee WJ, Liu SH, Chiang CK, Lin SY, Liang KW, Chen CH, Tien HR, Chen PH, Wu JP, Tsai YC, et al. A deficiência do receptor de hidrocarboneto aril atenua a ativação de células mesangiais relacionadas ao estresse oxidativo e a infiltração de macrófagos e o acúmulo de matriz extracelular na nefropatia diabética. Sinal Redox Antioxid. 2016;24:217–31.

94. Ng HY, Bolati W, Lee C expressão em células musculares lisas vasculares. Néfron. 2016;133:205–12.

95. Ng HY, Yisireyili M, Saito S, Lee CT, Adelbieke Y, Nishijima F, Niwa T. O sulfato de indoxil diminui a expressão do receptor Mas via via OAT3/AhR/Stat3 em células tubulares proximais. PLoS UM. 2014;9:e91517.

96. Yisireyili M, Saito S, Abudureyimu S, Adelibieke Y, Ng HY, Nishijima F, Takeshita K, Murohara T, Niwa T. A ativação do receptor de (pro)renina induzida pelo sulfato de indoxil promove a proliferação celular e a expressão do fator tecidual no liso vascular células musculares. PLoS UM. 2014;9:e109268.

97. Corre S, Tardif N, Mouchet N, Leclair HM, Boussemart L, Gautron A, Bachelot L, Perrot A, Soshilov A, Rogiers A, et al. A ativação sustentada do fator de transcrição do receptor de hidrocarboneto aril promove resistência aos inibidores de BRAF em melanoma. Nat Comun. 2018;9:4775.

98. Ishida M, Mikami S, Shinojima T, Kosaka T, Mizuno R, Kikuchi E, Miyajima A, Okada Y, Oya M. A ativação do receptor de hidrocarboneto aril promove a invasão de carcinoma de células renais de células claras e está associada a prognóstico ruim e cigarro fumaça. Int J Câncer. 2015;137:299–310.

99. Chen L, Cao G, Wang M, Feng YL, Chen DQ, Vaziri ND, Zhuang S, Zhao YY. O ácido periódico ZI, inibidor de metaloproteinase de matriz-13, melhora a fibrose renal mitigando a transição epitelial-mesenquimal. Mol Nutr Food Res. 2019;63:e1900132.

100. Ishida M, Mikami S, Kikuchi E, Kosaka T, Miyajima A, Nakagawa K, Mukai M, Okada Y, Oya M. A ativação da via do receptor de hidrocarboneto aril aumenta a invasão de células cancerígenas pela regulação positiva da expressão de MMP e está associada a uma baixa Prognóstico no câncer urotelial do trato urinário superior. Carcinogênese. 2010;31:287–95.

101. Suzuki T, Toyohara T, Akiyama Y, Takeuchi Y, Mishima E, Suzuki C, Ito S, Soga T, Abe T. Regulação transcricional do polipeptídeo transportador de ânions orgânicos SLCO4C1 como uma nova modalidade terapêutica para prevenir a doença renal crônica. J Pharm Sci. 2011;100:3696–707.

102. Joo MS, Lee CG, Koo JH, Kim SG. miR-125b aumentado transcricionalmente por Nrf2 inibe o repressor AhR, que protege o rim de lesão induzida por cisplatina. Morte celular Dis. 2013;4:e899.

103. Zhao YY. Usos tradicionais, fitoquímica, farmacologia, farmacocinética e controle de qualidade de Polyporus umbellatus (Pers.) Fries: uma revisão. J Etnofarmacol. 2013;149:35–48.

104. Tian T, Chen H, Zhao YY. Usos tradicionais, fitoquímica, farmacologia, toxicologia e controle de qualidade de Alisma Orientale (Sam.) Julep: uma revisão. J Etnofarmacol. 2014;158:373-87.

105. Chen H, Tian T, Miao H, Zhao YY. Usos tradicionais, fermentação, fotoquímica e farmacologia de Phellinus linteus uma revisão. Fitoterapia. 2016;113:6–26.

106. Chen DQ, Feng YL, Chen L, Liu JR, Wang M, Vaziri ND, Zhao YY. O ácido pórtico A aumenta a inibição da melatonina da transição de IRA para doença renal crônica, regulando o eixo Gas6/Axl-NF-κB/Nrf2. Free Radic Biol Med. 2019;134:484–97.

107. Wang M, Chen DQ, Chen L, Cao G, Zhao H, Liu D, Vaziri ND, Guo Y, Zhao YY. Novos inibidores dos componentes do sistema renina-angiotensina celular, ácidos poricóicos, fosforilação Smad3 alvo e via Wnt/-catenina contra a fibrose renal. Br J Pharmacol. 2018;175:2689-708.

108. Gong X, Sucher NJ. Terapia de acidente vascular cerebral na medicina tradicional chinesa (MTC): perspectivas para descoberta e desenvolvimento de medicamentos. Trends Pharmacol Sci. 1999;20:191–6.

109. Hao H, Zheng X, Wang G. Insights sobre a descoberta de medicamentos a partir de medicamentos naturais usando farmacocinética reversa. Tendências Pharmacol Sci. 2014;35:168–77.

110. Jiang WY. Sabedoria terapêutica na medicina tradicional chinesa: uma perspectiva da ciência moderna. Tendências Pharmacol Sci. 2005;26:558–63.

111. Liu X, Wu WY, Jiang BH, Yang M, Guo DA. Ferramentas farmacológicas para o desenvolvimento da medicina tradicional chinesa. Tendências Pharmacol Sci. 2013;34:620–8.

112. Yang T, Chen YY, Liu JR, Zhao H, Vaziri ND, Guo Y, Zhao YY. Produtos naturais contra o sistema renina-angiotensina para terapia antifibrótica. Eur J Med Chem. 2019;179:623–33.

113. Feng YL, Chen DQ, Vaziri ND, Guo Y, Zhao YY. Inibidores de pequenas moléculas da transição epitelial-mesenquimal para o tratamento de câncer e fibrose. Med Res Rev. 2019.

114. Liu D, Chen L, Zhao H, Vaziri ND, Ma SC, Zhao YY. Pequenas moléculas de produtos naturais têm como alvo a via Wnt/-catenina como estratégia terapêutica. Farmacêutico Biomédico. 2019;117:108990.

115. Chen YY, Yu XY, Chen L, Vaziri ND, Ma SC, Zhao YY. Sinalização redox em rins envelhecidos e oportunidade de intervenção terapêutica através de produtos naturais. Free Radic Biol Med. 2019;141:141–9.

116. Xue Z, Li D, Yu W, Zhang Q, Hou X, He Y, Kou X. Mecanismos e perspectivas terapêuticas de polifenóis como moduladores do receptor de hidrocarboneto aril. Função Alimentar. 2017;8:1414–37.

117. Shinde R, McGaha TL. O receptor de hidrocarboneto aril: conectando a imunidade ao microambiente. Tendências Immunol. 2018;39:1005–20.

118. Roman AC, Carvajal-Gonzalez JM, Merino JM, Mulero-Navarro S, Fernandez-Salguero PM. O receptor de hidrocarboneto aril na encruzilhada de redes de sinalização com valor terapêutico. Pharmacol Ther. 2018;185:50–63.

119. Kalthof S, Strassburg CP. Contribuição de UDP-glucurônicosialiltransferases humanas para os efeitos antioxidantes de própolis, alcachofra e silimarina. Fitomedicina. 2019;56:35–9.

120. Wattenberg LW, Loub WD. Inibição de neoplasia induzida por hidrocarbonetos aromáticos policíclicos por indóis de ocorrência natural. Câncer Res. 1978;38:1410–3.

121. Bjeldanes LF, Kim JY, Grose KR, Bartholomew JC, Bradfeld CA. Agonistas de receptores de responsividade de hidrocarbonetos aromáticos gerados a partir de indol- 3-carbinol in vitro e in vivo: comparações com 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina. Proc Natl Acad Sci USA. 1991;88:9543-7.

122. Lamas B, Natividad JM, receptor de hidrocarboneto Sokol H. Aryl e imunidade intestinal. Mucosal Immunol. 2018;11:1024–38.

123. Popolo A, Pinto A, Daglia M, Nabavi SF, Farooqi AA, Rastrelli L. Dois alvos prováveis ​​para o efeito anticancerígeno de derivados de indol de vegetais crucíferos: via de sinalização PI3K/Akt/mTOR e o receptor de hidrocarboneto aril. Semin Cancer Biol. 2017;46:132–7.

124. Esser C, Rannug A. O receptor de hidrocarboneto aril em fisiologia, imunologia e toxicologia de órgãos de barreira. Pharmacol Rev. 2015;67:259–79.

125. Sonderby IE, Geu‑Flores F, Halkier BA. Biossíntese de glucosinolatos – descoberta de genes e além. Tendências Plant Sci. 2010;15:283–90.

126. Mohammadi-Bardbori A, Bengtsson J, Rannug U, Rannug A, Wincent E. A quercetina, o resveratrol e a curcumina são ativadores indiretos do receptor de hidrocarboneto aril (AHR). Chem Res Toxicol. 2012;25:1878–84.

127. Perez-Jimenez J, Neveu V, Vos F, Scalbert A. Análise sistemática do conteúdo de 502 polifenóis em 452 alimentos e bebidas: uma aplicação do banco de dados fenol-explorer. J Agric Food Chem. 2010;58:4959–69.

128. Chen L, Teng H, Xie Z, Cao H, Cheang WS, Skalicka-Wozniak K, Georgiev MI, Xiao J. Modificações de flavonóides dietéticos para melhorar a bioatividade: uma atualização sobre a relação estrutura-atividade. Crit Rev Food Sci Nutr. 2018;58:513–27.

129. Jin UH, Park H, Li X, Davidson LA, Allred C, Patil B, Jayaprakasha G, Orr AA, Mao L, Chapkin RS, et al. Modulação dependente da estrutura das atividades mediadas pelo receptor de hidrocarboneto aril por flavonóides. Toxicol Sci. 2018;164:205–17. 130. Yang T, Feng YL, Chen L, Vaziri ND, Zhao YY. Os flavonóides naturais da dieta tratam o câncer visando os receptores de hidrocarbonetos aril. Crit Rev Toxicol. 2019.

131. Androutsopoulos VP, Papakyriakou A, Vourloumis D, Tsatsakis AM, Spandidos DA. Flavonóides dietéticos na terapia e prevenção do câncer: substratos e inibidores das enzimas do citocromo P450 CYP1. Pharmacol Ther. 2010;126:9–20.

132. Chen AY, Chen YC. Uma revisão do flavonóide dietético, kaempferol na saúde humana e na quimioprevenção do câncer. Química Alimentar. 2013;138:2099–107.

133. Zhao YY, Wang HL, Cheng XL, Wei F, Bai X, Lin RC, Vaziri ND. A análise metabolômica revela a associação entre anormalidades lipídicas e estresse oxidativo, inflamação, fibrose e disfunção Nrf2 na nefropatia induzida por ácido aristolóquico. Sci Rep. 2015;5:12936.

134. Debelle FD, Vanherweghem JL, Nortier JL. Nefropatia por ácido aristolóquico: um problema mundial. Int. Rim 2008;74:158–69.

135. Michl J, Ingrouille MJ, Simmonds MS, Heinrich M. Análogos de ácido aristolóquico de ocorrência natural e suas toxicidades. Nat Prod Rep. 2014;31:676–93.

136. Chan CK, Liu Y, Pavlovic NM, Chan W. Etiologia da nefropatia endêmica dos Balcãs: uma atualização sobre os mecanismos de exposição aos ácidos aristolóquicos. Chem Res Toxicol. 2018;31:1109–10.

137. Wang K, Feng C, Li C, Yao J, Xie X, Gong L, Luan Y, Xing G, Zhu X, Qi X, Ren J. Baicalin protege camundongos de lesão renal induzida por ácido aristolóquico I por indução de CYP1A através do receptor de hidrocarbonetos aromáticos. Int J Mol Sci. 2015;16:16454-68.

138. Feng C, Xie X, Wu M, Li C, Gao M, Liu M, Qi X, Ren J. Tanshinone I protege camundongos de lesão renal induzida por ácido aristolóquico I por indução de CYP1A. Environ Toxicol Pharmacol. 2013;36:850–7.

139. Zhao YY, Lin RC. Metabolômica na nefrotoxicidade. Adv Clin Chem. 2014;65:69–89.

140. Zhao YY, Vaziri ND, Lin RC. Lipidomics: nova visão sobre a doença renal. Adv Clin Chem. 2015;68:153–75.

141. Hocher B, Adamski J. Metabolômica para uso clínico e pesquisa em doença renal crônica. Nat Rev Nephrol. 2017;13:269–84.

142. Zhao YY, Liu J, Cheng XL, Bai X, Lin RC. Estudo metabonômico urinário sobre alterações bioquímicas em modelo experimental de insuficiência renal crônica por adenina baseado em UPLC Q-TOF/MS. Clin Chim Acta. 2012;413:642–9.

143. Zhang ZH, Chen H, Vaziri ND, Mao JR, Zhang L, Bai X, Zhao YY. Assinaturas metabolômicas da doença renal crônica de diversas etiologias em ratos e humanos. J Proteoma Res. 2016;15:3802–12.

144. Chen DQ, Feng YL, Cao G, Zhao YY. Produtos naturais como fonte para terapia antifibrótica. Tendências Pharmacol Sci. 2018;39:937–52.

145. Moloney MG. Produtos naturais como fonte de novos antibióticos. Tendências Pharmacol Sci. 2016;37:689–701.

146. Newman DJ, Cragg GM. Produtos naturais como fontes de novos medicamentos de 1981 a 2014. J Nat Prod. 2016;79:629–61.

147. Rodrigues T, Reker D, Schneider P, Schneider G. Contando com produtos naturais para o desenho de medicamentos. Nat Chem. 2016;8:531–41.

148. Harvey AL, Edrada-Ebel R, Quinn RJ. O ressurgimento de produtos naturais para descoberta de medicamentos na era genômica. Nat Rev Drug Discov. 2015;14:111–29.

149. Butler MS, Robertson AA, Cooper MA. Produtos naturais e medicamentos derivados de produtos naturais em ensaios clínicos. Nat Prod Rep. 2014;31:1612–61.

150. Xiao J. Agliconas flavonóides dietéticas e seus glicosídeos: quais mostram melhor significado biológico? Crit Rev Food Sci Nutr. 2017;57:1874–905.

151. Edeling M, Ragi G, Huang S, Pavenstadt H, Susztak K. vias de sinalização de desenvolvimento na fibrose renal: os papéis de Notch, Wnt e Hedgehog. Nat Rev Nephrol. 2016;12:426–39.

152. Chen L, Yang T, Lu DW, Zhao H, Feng YL, Chen H, Chen DQ, Vaziri ND, Zhao YY. O papel central da desregulação de TGF-/Smad na progressão da doença renal crônica e potenciais alvos de seu tratamento. Farmacêutico Biomédico.

2018;101:670–81.