Mecanismos intrínsecos do rim são novos alvos para hipertensão renovascularⅡ

Mecanismos intrínsecos do rim

Espécies reativas de oxigênio ao estresse oxidativo (ROS)

Como importantes segundos mensageiros, as ERO desempenham um papel importante na fisiopatologia renal, mas quando as ERO são excessivas, podem danificar o sistema de defesa antioxidante e aumentar o estresse oxidativo. A lesão isquêmica induz estresse oxidativo, o que favorece a extinção do óxido nítrico (NO), levando à disfunção endotelial microvascular, uma vez que a abundância de ROS ativa inflamação dependente de redox e fatores de crescimento, liberando remodelação progressiva da estrutura microvascular renal, incluindo espessamento íntimo e estreitamento luminal. Estes abrem caminho para o desenvolvimento de glomeruloesclerose, fibrose tubulointersticial e perivascular e atrofia tubular que promove o desenvolvimento e progressão da insuficiência renal crónica de RVD. Portanto, a abundância de ERO no rim começa mais cedo e participa ativamente do processo fisiopatológico da DVD.

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A regressão do RVD reduz o estresse oxidativo, melhora a defesa antioxidante, aumenta a biodisponibilidade de NO, melhora a função vascular e o controle da hipertensão e suporta cascatas fisiopatológicas em múltiplas etapas. Portanto, as ERO como intervenção única ou sinérgica são uma estratégia lógica para RVD, mas têm mostrado resultados diferentes em ambientes experimentais e clínicos. As principais fontes de ERO são a nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato oxidase e as mitocôndrias, que são onipresentes em todo o rim. O direcionamento de fontes específicas de ERO pode facilitar o desenvolvimento de novas terapias visando mecanismos que possam neutralizar a lesão renal na DVD, conforme discutido nas seções subsequentes. No entanto, uma vez que a redução das ERO pode melhorar parcialmente a insuficiência renal, a hipertensão, a remodelação microvascular, a inflamação e as atividades fibróticas na DVD, é difícil distinguir as suas fontes como alvos de drogas. Portanto, compostos antioxidantes específicos para células/organelas renais como agentes terapêuticos são poucos e requerem investigação adicional.

inflamação

A inflamação renal desempenha um papel importante na patogênese da DVD e tem efeitos negativos nos rins e em outros órgãos. Em ratos, o clampeamento do rim 1 resultou em infiltração de linfócitos intersticiais e macrófagos. As citocinas pró-inflamatórias são expressas como proteína quimioatraente de monócitos (MCP)-1, fator nuclear (NF)-κB e fator de necrose tumoral (TNF)- em rins disfuncionais de RVD suínos. -Kappa B e TNF- estão elevados, associados à infiltração de células BT e macrófagos. Da mesma forma, amostras de biópsia renal e nefrectomia de pacientes com DVD grave mostram infiltração e fibrose de macrófagos.

Além disso, amostras de veias renais de rins estenóticos de porcos e humanos mostraram níveis elevados de citocinas inflamatórias, preditivas de lesão renal aguda e comprometimento da função renal, e correlacionadas com níveis de lipocalina associados à gelatinase neutrofílica, refletindo inflamação renal e sistêmica e isquemia. Os níveis sistêmicos de proteína C reativa e de leucócitos periféricos também estão elevados e associados a taxas mais altas de doença coronariana e mortalidade. Em porcos com DRV aterosclerótica, a restauração da patência da artéria renal não conseguiu reduzir a inflamação renal ou melhorar a função renal, e a libertação de citocinas pró-inflamatórias foi inversamente correlacionada com a recuperação da função renal, enfatizando o papel dominante da inflamação na DRV. Da mesma forma, em pacientes com DVD, a restauração do fluxo sanguíneo arterial não reverte os marcadores de inflamação e dano tecidual nem melhora a função renal, o que pode explicar parcialmente o benefício clínico limitado do implante de stent renal.

Na verdade, a intervenção anti-inflamatória parece ser eficaz na redução do dano renal na DRV experimental. Em suínos, os inibidores de MCP-1 melhoraram a inflamação e a fibrose e aumentaram a taxa de filtração glomerular em rins estenóticos. Da mesma forma, a infusão intrarrenal de células-tronco mesenquimais (CTMs) com importantes propriedades antiinflamatórias preserva a estrutura e a função do rim estenótico, sugerindo um novo potencial terapêutico para intervenção antiinflamatória na DVD.

via fibrogênica

A cicatrização renal e a remodelação tecidual são fundamentais para a progressão da DVD para insuficiência renal. Glomeruloesclerose progressiva, fibrose intersticial e atrofia tubular são comuns no rim isquêmico crônico e estão associadas à progressão para insuficiência renal. Fatores profibróticos, como fator de crescimento transformador (TGF)-, metaloproteinase de matriz inibidora de tecido (TIMP)-1, feedback positivo da sinalização TGF- e MCP-1 em células mesangiais glomerulares promovem a produção de ERO e a progressão da doença renal e sua inibição reduziu a fibrose e a atrofia na DVD experimental. A regulação positiva do TGF é particularmente pronunciada no rim pós-estenótico quando a remodelação vascular está completa. Seu mediador a jusante Smad2/3 está continuamente aumentado em rins estenóticos e desencadeia fibrose intersticial, enquanto o TIMP-1 inibe a degradação da matriz extracelular e promove a deposição de colágeno, e o PAI-1 regula a lesão hipertensiva mediada pela angiotensina II. Portanto, direcionar essas cascatas profibróticas pode atenuar a fibrose e a disfunção renal na DVD. Terapia celular, medicamentos de proteção mitocondrial, fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF), inibidores MCP-1, inibidores da ECA/bloqueadores dos receptores da angiotensina II, terapia tripla, etc., são eficazes na melhoria da estenose experimental do RVD. A fibrose funciona.

aterosclerose

O processo aterogênico tem forte influência no desenvolvimento de lesão renal antes da formação de lesões obstrutivas, uma vez que a DVD aterosclerótica é mais suscetível à doença vascular extrarrenal progressiva e à insuficiência renal do que a DVD não aterosclerótica. Os lipídios circulantes e seus produtos de oxidação são depositados no rim, promovendo danos glomerulares, tubulointersticiais e podocitários, levando à proteinúria e perda da função renal. A aterosclerose sistêmica também afeta a parede dos vasos e a remodelação microvascular, uma vez que a aterosclerose coexistente na DVD suína promove estresse oxidativo, inflamação e fibrose, enfatizando o papel das anormalidades lipídicas e da aterosclerose no desenvolvimento da DVD. Efeitos fisiopatológicos dinâmicos. A aterosclerose também afeta os resultados do tratamento. A revascularização de artérias renais suínas estenóticas não ateroscleróticas melhora o fluxo sanguíneo renal e restaura a função, mas seu efeito protetor é significativamente diminuído quando a aterosclerose é sobreposta. Especificamente, a rarefação microvascular e a fibrose persistem após a angioplastia renal, o que pode estar subjacente aos resultados de revascularização muitas vezes inconsistentes na DRV aterosclerótica. É importante ressaltar que estes dados implicam que a obstrução por si só não é a única lesão e que os mecanismos iniciais de lesão no processo aterosclerótico podem persistir independentemente da isquemia, exigindo melhores estratégias de tratamento. De facto, as terapias intrarrenais baseadas em células ou pró-angiogénicas melhoram a recuperação renal e a hipertensão sem abordar a obstrução vascular, sublinhando a importância do dano estenótico do parênquima renal e proporcionando novos caminhos para a aplicação terapêutica clínica .

Ativação do SRAA

Os experimentos pioneiros de Goldblatt mostrando perfusão renal reduzida em rins caninos prepararam o terreno para a aplicação desta abordagem em outras plataformas translacionais de animais, como ratos e porcos. Essas observações são apoiadas pela demonstração de que o bloqueio do SRAA atrasa o desenvolvimento da hipertensão, camundongos knockout para o receptor 2 do rim 1 da angiotensina I (AT1) são incapazes de desenvolver hipertensão. No modelo de pinçamento 2-rim-1-, o rim contralateral é exposto a pressão de perfusão sistêmica elevada, o que favorece a secreção de peptídeo natriurético, bloqueia a liberação de renina, suprime a pressão sistêmica elevada, mantém a perfusão reduzida e aumenta a liberação de renina em rins estenóticos. É importante ressaltar que o modelo Goldblatt serve como plataforma para estudos funcionais de RVD, como nefrografia de captopril ou determinação de renina na veia renal.

Os efeitos do SRAA na DVD incluem vasoconstrição e aumento da resistência vascular, retenção de sódio e liberação de aldosterona. Além disso, a angiotensina II contribui para a remodelação vascular renal, inflamação e fibrose e danos a órgãos-alvo (por exemplo, hipertrofia ventricular esquerda). Portanto, os moduladores do SRAA (por exemplo, inibidores da ECA, bloqueadores dos receptores da angiotensina II) podem alcançar proteção renal em vários níveis, modulando múltiplos aspectos da lesão renal.

doença microvascular

Capilares renais saudáveis ​​são essenciais para a função renal e nutrição. Estudos demonstraram que a disfunção e o remodelamento da microvasculatura renal (localizada principalmente no córtex) precedem lesões obstrutivas evidentes nas artérias renais, apoiando a lesão microvascular, uma importante característica fisiopatológica da DVD. Por sua vez, as lesões obstrutivas exacerbam a doença microvascular, acelerando a remodelação e a perda de pequenos vasos, não apenas no córtex, mas também na medula. A RVD suína resulta em densidade de microvasos renais corticais e medulares estenóticos que diminui (Fig. 1), afetando a vasculatura interlobular, aferente, eferente, glomerular ou peritubular, dependendo do seu tamanho. Embora os microvasos possam manter a função renal nos estágios iniciais da DVD, a progressão concomitante do estresse oxidativo, inflamação e fibrose pode prejudicar sua função, morfologia e reparo. A estenose é um comprometimento tanto da quantidade quanto da qualidade dos pequenos vasos intrarrenais, que se reflete em vasos imaturos e permeáveis, com morfologia anormal e tortuosidade aumentada, enfatizando que a doença microvascular progressiva é consequência da hemodinâmica renal, da filtração e, possivelmente, importante determinante tubular da funcionalidade. A RVD experimental está associada à redução da expressão renal de fatores angiogênicos, como células endoteliais vasculares e fator de crescimento de hepatócitos. No entanto, a sua suplementação previne e reverte danos microvasculares e restaura a função renal estenótica. Além disso, a perda microvascular na DRV porcina está associada a maus resultados da função renal após implante de stent na artéria renal e pode ser melhorada por intervenção pró-angiogênica direcionada sinergicamente. Na verdade, a perda de microvasos extracorticais está associada à função renal residual após a revascularização da artéria renal, apoiando a ideia de que alterações irreversíveis na microvasculatura renal também podem prejudicar a resposta à terapia renal.

Como Cistanche trata doenças renais?

Cistancheé um medicamento fitoterápico tradicional chinês usado há séculos para tratar vários problemas de saúde, incluindo doenças renais. É derivado dos caules secos deCistancheDeserticola, uma planta nativa dos desertos da China e da Mongólia. Os principais componentes ativos da cistanche sãofeniletanóideglicosídeos, equinacósido, eacteosídeo, que demonstraram ter efeitos benéficos na saúde renal.

A doença renal, também conhecida como doença renal, refere-se a uma condição na qual os rins não funcionam adequadamente. Isso pode resultar no acúmulo de resíduos e toxinas no corpo, levando a vários sintomas e complicações. Cistanche pode ajudar a tratar doenças renais através de vários mecanismos.

Em primeiro lugar, descobriu-se que a cistanche tem propriedades diuréticas, o que significa que pode aumentar a produção de urina e ajudar a eliminar resíduos do corpo. Isso pode ajudar a aliviar a carga sobre os rins e prevenir o acúmulo de toxinas. Ao promover a diurese, a cistanche também pode ajudar a reduzir a pressão arterial elevada, uma complicação comum da doença renal.

Além disso, foi demonstrado que a cistanche tem efeitos antioxidantes. O estresse oxidativo, causado por um desequilíbrio entre a produção de radicais livres e as defesas antioxidantes do organismo, desempenha um papel fundamental na progressão da doença renal. Ajudam a neutralizar os radicais livres e a reduzir o estresse oxidativo, protegendo assim os rins contra danos. Os glicosídeos feniletanóides encontrados na cistanche têm sido particularmente eficazes na eliminação de radicais livres e na inibição da peroxidação lipídica.

Além disso, descobriu-se que a cistanche tem efeitos antiinflamatórios. A inflamação é outro fator chave no desenvolvimento e progressão da doença renal. As propriedades anti-inflamatórias do Cistanche ajudam a reduzir a produção de citocinas pró-inflamatórias e inibem a ativação das vias obrigatórias da inflamação, aliviando assim a inflamação nos rins.

Além disso, foi demonstrado que a cistanche tem efeitos imunomoduladores. Na doença renal, o sistema imunológico pode estar desregulado, causando inflamação excessiva e danos aos tecidos. Cistanche ajuda a regular a resposta imunológica modulando a produção e atividade de células imunológicas, como células T e macrófagos. Esta regulação imunológica ajuda a reduzir a inflamação e a prevenir maiores danos aos rins.

Além disso, descobriu-se que a cistanche melhora a função renal, promovendo a regeneração dos tubos renais com células. As células epiteliais tubulares renais desempenham um papel crucial na filtração e reabsorção de produtos residuais e eletrólitos. Na doença renal, essas células podem ser danificadas, causando danos à função renal. A capacidade do Cistanche de promover a regeneração dessas células ajuda a restaurar a função renal adequada e a melhorar a saúde renal geral.

Além desses efeitos diretos sobre os rins, descobriu-se que a cistanche tem efeitos benéficos em outros órgãos e sistemas do corpo. Esta abordagem holística da saúde é particularmente importante na doença renal, uma vez que a doença afecta frequentemente vários órgãos e sistemas. Foi demonstrado que che tem efeitos protetores no fígado, coração e vasos sanguíneos, que são comumente afetados por doenças renais. Ao promover a saúde desses órgãos, a cistanche ajuda a melhorar a função renal geral e a prevenir complicações adicionais.

Concluindo, a cistanche é um medicamento fitoterápico tradicional chinês usado há séculos para tratar doenças renais. Seus componentes ativos possuem efeitos diuréticos, antioxidantes, antiinflamatórios, imunomoduladores e regenerativos, que ajudam a melhorar a função renal e a proteger os rins de maiores danos. , a cistanche tem efeitos benéficos em outros órgãos e sistemas, tornando-se uma abordagem holística para o tratamento de doenças renais.