Doença renal: PKD1 (doença renal policística 1)

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Parte Ⅰ: A superexpressão de PKD1 causa doença renal policística

Caroline Thivierge, Almira Kurbegovic, Martin Couillard, Richard Guillaume, Olivier Coté e Marie Trudel

ADPKD (doença renal policística autossômica dominante) é uma das doenças genéticas mais frequentes em humanos. Caracteriza-se pelo desenvolvimento progressivo de múltiplos cistos renais que afetam todos os segmentos do néfron. Outras manifestações incluem a formação de cistos no fígado e pâncreas, bem como aneurismas intracranianos e defeitos cardiovasculares. ADPKD (doença renal policística autossômica dominante) geralmente leva à insuficiência renal com progressão para doença renal em estágio final no final da meia-idade.

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Aproximadamente 85 por cento dos casos de ADPKD (doença renal policística autossômica dominante) estão associados a mutações no PKD1(doença renal policística 1) gene. Este PKD1 (doença renal policística 1) é grande, abrange 54 kb e consiste em 46 éxons. Ele gera uma transcrição de 14.2-kb e codifica uma proteína de 4,302-aminoácidos chamada policistina-1(4, 9-11). PKD1 humana (doença renal policística 1) e a expressão de policistina-1 foram analisadas em rins normais e ADPKD (doença renal policística autossômica dominante). Durante o desenvolvimento renal, a policistina-1 é prontamente detectada em células epiteliais glomerulares e tubulares (revisado na referência 37 e referências nela). Em adultos normais, nós e outros mostramos que PKD1 (doença renal policística 1) RNA e proteína são expressos em níveis moderados a baixos nos túbulos coletores e distais, enquanto os níveis aumentaram (~2-vezes) nos rins de ADPKD (doença renal policística autossômica dominante)(22, 39). Curiosamente, a expressão persistente ou aumentada de policistina-1 é detectada na maioria dos cistos epiteliais renais, embora a coloração estivesse ausente em uma minoria significativa de cistos (29). Além dos rins, PKD1 (doença renal policística 1) é normalmente generalizada em outros tecidos adultos, incluindo tipos de células epiteliais e não epiteliais (6,14,18,29,30,39).

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Mais de 200 PKD1 diferentes(doença renal policística 1) foram descritas, a maioria das quais são mutações de inserção por deleção, mudança de quadro ou mutações sem sentido. Prevê-se que estes resultem em formas truncadas da proteína, consistentes com a inativação de um alelo. No entanto, proporções significativas são mutações missense ou in-frame que são encontradas em todo o gene e geralmente são exclusivas de uma determinada família(33, 34). Como o nome indica, ADPKD (doença renal policística autossômica dominante) é dominante e a PKD1 mutante transmitida (doença renal policística 1) é suficiente para produzir a doença. No entanto, a natureza focal dos cistos renais na ADPKD (doença renal policística autossômica dominante) sugere que o mecanismo mutacional para PKD1 (doença renal policística 1) pode ser um golpe duplo ou uma perda de heterozigosidade. O suporte para este mecanismo foi obtido pela detecção de PKD1 (doença renal policística 1) mutações somáticas clonais em células de uma proporção significativa de cistos(3,21, 32). Um mecanismo de perda de heterozigosidade poderia explicar o fenótipo amplamente variado comumente observado em famílias individuais.

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Estudos sobre o rato PKD1 (doença renal policística 1) pode fornecer informações valiosas sobre a(s) função(ões) PKD1 (doença renal policística 1) devido à estreita semelhança entre o gene humano e murino e o produto do gene. No desenvolvimento normal, a PKD1 murina (doença renal policística 1) é expressa em altos níveis desde o estágio de mórula e é detectada em todos os derivados de células da crista neural, incluindo o cérebro adulto, arco aórtico, cartilagem e condensação mesenquimal (16,17). Camundongos mutantes homozigotos direcionados para PKD1 (doença renal policística 1) foram relatados para morrer no útero e desenvolver cistos renais e pancreáticos (2, 19, 24-26, 40). Essas tentativas anteriores de gerar modelos de camundongos infelizmente não forneceram animais viáveis ​​no período pós-natal. No entanto, a ocorrência de cistos renais neste camundongo homozigoto PKD1 (doença renal policística 1) seria consistente com a hipótese de um mecanismo mutacional de dois golpes em humanos que envolve uma mutação germinativa e inativação somática do alelo normal. No entanto, camundongos heterozigotos para o PKD1 (doença renal policística 1) a deleção direcionada também exibiu PKD com cistos hepáticos e pancreáticos ocasionais, apesar de um início tardio na idade adulta, apoiando um mecanismo de haploinsuficiência ou redução da dosagem do gene. Além disso, a perda de heterozigosidade ou haploinsuficiência pode não ser o único mecanismo para a patogênese da ADPKD (doença renal policística autossômica dominante). De fato, esses mecanismos estão em desacordo com a expressão persistente ou aumentada de PKD1.doença renal policística 1) visto na maioria dos cistos renais humanos, a menos que proteínas não funcionais sejam produzidas. Este achado de PKD1 sustentado ou aumentado (doença renal policística 1) levanta a questão de saber se um ganho de função ou superexpressão pode ser operante.

FIGURA 1.Representação esquemática e análise detalhada do mapa de restrição de um PKD1 murino (doença renal policística 1)-BAC. Os padrões de digestão de DNA genômico do PKD1 (doença renal policística 1)-BAC foram comparados com o do locus PKD1 (doença renal policística 1) nas linhagens de camundongo consanguíneos 129Sv e C57Bl/6J. Sete sondas que abrangem a maior parte do gene PKD1 murino (doença renal policística 1) foram produzidas:(a)exon1,(b)exon2-3,(c)exon 7-15, (d) exon {{14 }},(e) exon25-34,(f)exon36-45,e(g)exon 45-46, marcados de a a g na representação genômica de PKD1 (doença renal policística 1) e sobre borrões individuais. Análise de Southern blot após digestão de restrição (BamHI, EcoRI, HindIII e KpnI） de DNA genômico do PKD1 (doença renal policística 1)-BAC e PKD1 murino (doença renal policística 1) loci mostraram padrões idênticos com todas as sete sondas. Marcador M,λ HindlII; 129,129/Sv; C57, C57Bl/6J.

Para investigar o PKD1 (doença renal policística 1) mecanismo patogenético de ganho de função, isolamos e caracterizamos um cromossomo artificial bacteriano PKD1 murino (doença renal policística 1) PKD1 (doença renal policística 1)-BAC) que foi posteriormente modificado por recombinação homóloga em Escherichia coli para direcionar a expressão de PKD1 (doença renal policística 1) especificamente para os rins. Relatamos a produção de três linhagens transgênicas que expressaram o PKD1 (doença renal policística 1) transgene em diferentes níveis. Todos os camundongos exibiram várias semelhanças com a ADPKD humana (doença renal policística autossômica dominante) e desenvolveram consistentemente início precoce com rápida progressão das alterações morfológicas e funcionais renais e morreram de insuficiência renal na meia-idade. Além disso, o presente estudo descreve um mecanismo in vivo pelo qual PKD1 (doença renal policística 1) pode mediar esse fenótipo de PKD. Esses camundongos representam o primeiro modelo de PKD (doença renal policística)produzido pela única superexpressão renal do ortólogo PKD1 (doença renal policística 1) gene.

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