Doença Renal em Transplante de Órgãos Sólidos Não Renais

Abstrato

Doença renal após transplante de órgãos sólidos não renais(NKSOT) é uma complicação pós-transplante comum associada a resultados deletérios. A doença renal, tanto a lesão renal aguda quanto a doença renal crônica (DRC), emana de eventos multifatoriais e somativos pré, peri e pós-transplante. Vários fatores que levam à doença renal são compartilhados entre os transplantes de órgãos sólidos, além de mecanismos distintos, exclusivos de cada tipo de transplante. O objetivo desta revisão é resumir a literatura atual que descreve a doença renal no NKSOT. Realizamos uma revisão narrativa de estudos pertinentes sobre o assunto, limitando nossa busca a estudos de texto completo no idioma inglês. A doença renal após NKSOT é prevalente, particularmente em transplantes intestinais e pulmonares. Estratégias de manejo nos períodos perioperatório e pós-transplante, incluindo manejo da proteinúria, abordagens de minimização/poupação de inibidores de calcineurina e encaminhamento para nefrologia podem neutralizar a progressão da DRC e/ou ajudar no rim subsequente após o transplante de órgãos sólidos. A doença renal após NKSOT é uma consideração importante nas práticas de alocação de órgãos e na ética do transplante. A doença renal após TOS é uma condição incipiente que exige investigação adicional. Embora algumas verdades tenham sido reveladas sobre esta doença crónica, como pretendemos descrever nesta revisão, são necessários mais do que nunca esforços multidisciplinares contínuos para combater esta ameaça à sobrevivência dos pacientes e dos aloenxertos.

Palavras-chave:Lesão renal aguda; Doença renal crônica; Transplante de órgãos sólidos; Rins nativos; Toxicidade do inibidor da calcineurina; Terapia renal substitutiva; Rim após transplante de órgão sólido

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Dica principal: A doença renal na população transplantada de órgãos sólidos não renais ocorre em uma taxa significativamente mais alta do que na população em geral. A morbidade pré-transplante, bem como os eventos peri/pós-transplante contribuem para esta prevalência. Estão a ser estudadas estratégias de gestão ao longo do percurso do transplante de órgãos sólidos não renais, incluindo o transplante após insuficiência renal nativa, para ajudar a compensar a morbilidade/mortalidade da doença renal crónica e maximizar o benefício do transplante de órgãos sólidos não renais.

INTRODUÇÃO

A doença renal crônica (DRC), mais comumente definida como diminuição da taxa de filtração glomerular (TFG) inferior a 60 mL/min/1,73 m2 ou marcadores de dano renal persistentes por pelo menos 90 dias de acordo com os critérios Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO), é uma complicação pós-transplante frequentemente observada em receptores de transplante de órgãos sólidos não renais (NKSOT) e está associada a resultados adversos[1- 3]. Embora quantificar a prevalência de DRC em qualquer população seja assustador, vários estudos observaram uma incidência de DRC em NKSOT variando entre 6%-21%[2,3]. Notavelmente, isso é derivado da definição de DRC como TFG < 30 mL/min/1,73 m2. Em um estudo com receptores de transplante de fígado, aproximadamente 57% tinham uma TFG entre 30-59 mL/min/1,73 m2 [2,3]. Isto é comparado com a taxa estimada de DRC de 15% na população em geral[1].

Intuitivamente, o transplante obrigatório de doenças de órgãos-alvo muitas vezes leva ao comprometimento da função renal, decorrente de lesão renal aguda (LRA) recorrente e subsequente DRC. Além disso, o ambiente pós-transplante pressagia DRC através de insultos prejudiciais transitórios e persistentes, levando à bem descrita carga desproporcionalmente alta de doença renal em receptores de TOS[2-4]. O objetivo desta revisão é condensar a literatura atual neste campo para: (1) Ilustrar o escopo do problema; (2) Examinar os mecanismos que levam à DRC nesta população; e (3) Identificar fatores de risco potencialmente modificáveis ​​e discutir o manejo/tratamento da DRC após NKSOT. Nas seções a seguir, discutiremos os fatores comuns que levam à LRA e à DRC e, em seguida, descreveremos a doença renal após NKSOT nos seguintes contextos distintos: transplante de pâncreas, fígado, coração, pulmão e intestino.

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PRINCIPAIS DEFINIÇÕES AKI

Embora existam várias definições, usaremos aquelas endossadas pelo grupo de trabalho KDIGO, segundo as quais a IRA é definida como um aumento de pelo menos {{0}},3 mg/dL na creatinina em 48 horas ou pelo menos 1.{{4 }} Aumento de 0,9 vezes o valor basal da creatinina em 1 semana ou diminuição do débito urinário de pelo menos 0,5 mL/kg/h por pelo menos 6 horas[1].

DRC Assim como na LRA, o KDIGO definiu DRC, que é identificada por marcadores de dano renal, TFG estimada (TFGe) < 60 mL/min/1,73 m2 e grau de albuminúria, dada a relação bem descrita entre doença renal proteinúrica e progressão da DRC [1]. Salvo indicação em contrário, usaremos estes critérios para definir DRC

ESCOPO DA DRC APÓS NKSOT

Quão comum é a DRC após NKSOT? Esta é uma questão importante que muitos têm procurado responder, dado o impacto deletério bem documentado que a DRC tem nos resultados cardiovasculares e de sobrevivência [2]. Conforme descrito por Bloom et al[3] em sua revisão de referência, as definições de DRC historicamente variadas, bem como a confiança em equações de estimativa baseadas na creatinina sérica (SCr), cujas forças/fraquezas/limitações distintas tornaram a avaliação da prevalência de DRC enigmático na melhor das hipóteses. Um estudo importante frequentemente citado por Ojo et al[2] observa as seguintes taxas de DRC pós-transplante 5-anos: 21,3% entre receptores de transplante intestinal (TI), 18,1% entre receptores de transplante de fígado, 15,8% entre receptores de transplante de pulmão receptores de transplante, 10,9% entre receptores de transplante cardíaco e 6,9% entre receptores de transplante coração-pulmão. Embora este estudo ofereça um ponto de referência, eles utilizaram uma definição rigorosa de DRC [TFG < 30 mL/min por 1,73 m2, por meio do Estudo de Modificação da Dieta na Doença Renal (MDRD) de quatro variáveis.

equação]. Embora esses critérios conservadores levem à subestimação da prevalência de DRC (já que a maioria dos pacientes com DRC se enquadra na faixa de TFGe 30-60 mL/min/1,73 m2), as características compartilhadas dos pacientes de baixa massa muscular/desnutrição acentuam a já falha estimativa de creatinina- equações baseadas. Além disso, a escassez de medições de proteinúria realizadas clinicamente e/ou analisadas em estudos é um dos principais contribuintes para a subestimação da DRC em receptores de NKSOT.

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Vários estudos ajudaram a melhorar a nossa compreensão da prevalência da DRC em receptores de NKSOT, que serão destacados abaixo. Em seu estudo recente, Shaffi et al[5] compararam 26 equações de TFGe em receptores NKSOT [n=3622, incluindo receptores de rim (53%), fígado (35%) e outros ou múltiplos órgãos (12%) ] para medir a TFG (TFGm) por meio da depuração urinária do iotalamato ou da depuração plasmática do iohexol. Eles descobriram que a proporção de erro percentual absoluto <30% (P30) e erro absoluto médio para a equação da Colaboração em Epidemiologia da DRC (CKD-EPI) e as equações do Estudo MDRD foram de 78,9% [99,6 %, intervalo de confiança (IC) de 95%: 76,9%-800,8%] para ambos e 100,6 (99,6%, IC 95%: 1{{90} }.1-11.1) vs 11.0 (99,6%, IC 95%: 10.5-11.5) mL/min/1,73 m2 . Em comparação com as outras 24 equações de estimativa da TFGe que os autores examinaram, as equações CKD-EPI e MDRD foram significativamente mais precisas (P <0,001). Em seu estudo que examinou 1.135 receptores isolados de transplante de pâncreas (PTA) no Registro Científico de Receptores de Transplantes (SRTR), Kim et al[6] observaram que cerca de 25% da coorte tinha uma TFGe abaixo de 61,3 mL/min/1,73 m2. Gonwa et al[7], por meio de um estudo prospectivo que mediu em série a depuração do iotalamato em 1.447 receptores de transplante de fígado, observaram o seguinte: Aos 3 meses, 1 ano e 5 anos após o transplante, a média da TFGm foi de 59,5 ± 27,1 mL/min, 62,7 ± 27,8 mL/min e 55,3 ± 26,1 mL/min. Curiosamente, a média da TFGm no momento da avaliação inicial foi de 90,7 ± 40,5 mL/min. Em sua análise dos fatores de risco para DRC após transplante cardíaco, Hamour et al[8] observaram que a DRC pós-transplante cardíaco é comum, observando que as probabilidades de TFGe < 45 mL/min/1,73 m2 foram as seguintes: 45% no ano 1, 71% no ano 5 e 83% no ano 10. Em sua revisão que incluiu 186 receptores de transplante de pulmão, Ishani et al[9] mostraram que a DRC era comumente observada 1 ano após o transplante e progrediu daí em diante: De uma média pré-transplante SCr de 0,88 ± 0,19 mg/dL para 1,22 ± 0,82 mg/dL em um mês, 1,67 ± 0,88 mg/dL em 12 meses e para 1,98 ± 1,1 mg/dL três anos após o transplante. A doença renal após NSKOT parece ser comum e progressiva e provavelmente é substancialmente subestimada devido a fatores do paciente, bem como à albuminúria subestimada.

MECANISMOS QUE LEVAM À DRC EM SOT NÃO RENAL

Em toda a NSKOT, tanto fatores compartilhados quanto específicos de órgãos dão origem ao início e à progressão da DRC. Comorbidades diretamente relacionadas à falência primária de órgãos-alvo, por exemplo, diabetes mellitus, insuficiência hepática, insuficiência cardíaca, insuficiência pulmonar, além de características demográficas basais comuns (idade avançada, sexo feminino, diabetes mellitus, hipertensão, infecção pelo vírus da hepatite C, nefrotoxicidade induzida por medicamentos ), bem como fatores específicos do transplante, nomeadamente LRA perioperatória, bem como uso de inibidor de calcineurina (CNI), todos contribuem para o desenvolvimento de DRC[2-4].

O ambiente perioperatório é um fator de risco compartilhado crucial que afeta a função renal tanto a curto quanto a longo prazo. Hipotensão, hipoperfusão, alterações de fluidos, agentes nefrotóxicos, sepse no período perioperatório estimulam LRA[3,10]. De forma semelhante à disfunção orgânica pré-transplante que leva ao comprometimento renal, a função marginal do aloenxerto gera descompensação renal e vice-versa[3,10]. O uso de CNI e seu impacto na função renal após NKSOT é um tema controverso. Embora o uso de CNI seja uma razão citada frequentemente implicada para doença renal pós-TOS, ele não conta toda a história[10]. Em um estudo recente, Ojo et al[10] observaram que o uso de CNI constitui a maioria das lesões histológicas observadas na biópsia renal, variando entre 46%-60% dos casos. A patologia não relacionada ao CNI, conforme ilustrado na descrição de receptores ortotópicos de coração e transplante de fígado nas figuras citadas, também é um fator importante e foi observada em 27%-40% das biópsias renais. É importante ressaltar que os achados histológicos devem ser interpretados com cautela, pois essas biópsias estavam sujeitas a múltiplos padrões histológicos simultâneos.

Kubal et al[11] expuseram isso, conduzindo seu próprio estudo histológico de 62 receptores de TOS não renais com biópsias renais, onde mostraram que apenas 35,5% (n=22) daqueles biopsiados tinham características predominantes consistentes com toxicidade crônica por CNI . A nefropatia hipertensiva [43,5% (n=27)], não sem controvérsias, foi o diagnóstico mais comum. Quase 20% (n=12) da coorte teve biópsias mostrando patologia alternativa, incluindo necrose tubular aguda (n=5), glomerulonefrite mesangioproliferativa (n=2), nefropatia diabética (n {{12 }}), glomerulonefrite pós-infecciosa (n=1) e nefropatia membranosa (n=1)[11].

Em uma revisão recente, Wiseman[12], adaptado de Schwarz et al[13], descreve as características clínicas e histológicas da doença renal comprovada por biópsia após transplante de fígado, pulmão e coração. É digno de nota que a glomerulonefrite primária foi de 26% nos receptores de transplante de fígado e a lesão tubular aguda foi o padrão histológico mais comumente observado em receptores de pulmão e coração. Além dos mecanismos compartilhados que levam à DRC, existem fatores distintos inerentes aos vários subtipos de transplante de órgãos. Eles foram adequadamente definidos na literatura e serão discutidos nas seções seguintes[10]. Embora os receptores de TOS possam se recuperar dessas perturbações renais pós-transplante precoces, muitas vezes LRA, independentemente da necessidade de terapia renal substitutiva (TSR), além de um ambiente "pró-nefrotóxico" com insultos contínuos (diabetes pós-transplante, hipertensão, hiperlipidemia, Uso de CNI, transplante de órgão

DOENÇA RENAL APÓS TRANSPLANTE DE PÂNCREAS

A PTA é uma nova opção de transplante para pacientes diabéticos não urêmicos. Curiosamente, há evidências de que o PTA pode ser renoprotetor por meio da redução da proteinúria e reversão das lesões renais diabéticas [16,17]. Apesar disso, a doença renal frequentemente progride nos receptores de ATP. Os estudos a seguir detalham alguns dos fatores que contribuem para a doença renal.

Kim et al[6], in their study examining 1135 adult PTA recipients, showed that kidney function prior to transplantation is a strong predictor of end-stage kidney disease (ESKD): PTA recipients with pre-transplant eGFR < 60 and 60-89.9 mL/min/1.73 m2 were 7.74 (95%CI: 4.37-13.74) and 3.25 (95%CI: 1.77- 5.97) times more likely to develop ESKD than patients with eGFR ≥ 90 mL/min/1.73 m2 . Smail et al[18] also found that a pre-transplant eGFR < 60mL/min/1.73 m2 was associated with an end-stage renal disease (ESRD) incidence at 1, 3, 5 years of 0%, 28.6% and 61.9% compared to those with an eGFR > 60 mL/min/1.73 m2 (P = 0.006). Younger age, female sex, and duration of diabetes predicted the development of ESRD (all P < 0.05). However, there was no difference in patient survival based on pre-transplant eGFR (P = 0.73). Gruessner et al[19] examined 513 PTAs transplanted from 1966 to 2006. They observed a 5 year post-transplant ESKD rate of 13% and found that SCr > 1.5 mg/dL at time of transplant and age < 30 predicted kidney failure. Odorico et al[20] performed a retrospective analysis comparing PTA recipients (n = 27) and pancreas after kidney transplant (PSK) recipients (n = 61) to assess changes in kidney function. They observed that pre-transplant eGFR < 60 mL/min/1.73 m2 was associated with CKD progression. Fascinatingly, 67% PTA patients showed an increase (>10%) em sua SCr desde o início versus 34% dos pacientes com PAK (P=0.035). O transplante de PTA foi considerado levemente protetor em termos de progressão da DRC, embora esse achado não tenha sido significativo [taxa de risco (HR)=0,29, IC 95%: 0.04-2,37 , P {{10}}.182). Chatzizacharias et al[21], em sua análise de risco de progressão para insuficiência renal após transplante de pâncreas, descobriram que níveis de tacrolimus > 12 mg/dL 6 meses após o transplante estavam associados ao declínio da função renal (HR=14.3, 95 %CI: 1.{{2{{40}}}}, P=0.03). Surpreendentemente, proteinúria pré-transplante (proporção de proteína creatinina na urina > 100 mg/mmol) e TFGe baixa, que eles definiram como Menor ou igual a 45 e Menor ou igual a 4{{ 60}} mL/min/1,73 m2, não foram significativamente associados ao agravamento da DRC. Marchetti et al[22], em sua investigação com 28 receptores de PTA, observaram função renal nativa estável comparando o pré-transplante com o pós-transplante (00,95 ± 0,2 vs 0,96 ± 0,22, P > 0,05). No entanto, esse acompanhamento ocorreu apenas 3 meses após o transplante. Cappelli et al[17] mostraram que em 1 ano de acompanhamento, 32 receptores de ATP não apresentavam creatinina significativamente diferente pré e pós-transplante (0,95 ± 0,25 mg/dL vs 1,00 ± 0,19 mg/dL , P > 0,05). Eles observaram melhora nos níveis lipídicos, na pressão arterial e também na albuminúria. Genzini et al [23], em sua revisão retrospectiva de centro único, acompanharam 45 receptores de PTA. Após estratificação por depuração de creatinina (CrCl) de 24 horas pós-ATP [grupo 1=CrCl menor ou igual a 70 mL/min; (n= 20); grupo 2=CrCl > 70; (n=25)], eles observaram reduções significativas na função renal nativa em 1 ano em ambos os grupos (grupo 1 CrCl pré vs pós-transplante=57,3 ± 9 vs 34,8 ± 32 mL/min , P=0.003); (grupo 2 CrCl pré vs pós-transplante=107,1 ± 25 vs 81,0 ± 23 mL/min, P=0,008). No grupo 1, 10/20 pacientes (50%) terminaram com CrCl < 30 mL/min, 5/20 (25%) iniciaram hemodiálise e 3/20 (15%) foram submetidos a rim após transplante de pâncreas. Nenhum paciente do grupo 2 apresentou diminuição significativa da função renal. Scalea et al[24] analisaram retrospectivamente pacientes que receberam PTA ao longo de 14 anos e observaram que 88% dos pacientes tiveram diminuição da TFGe com um decréscimo médio de 32,1 mg/min/1,73 m2. A média da TFGe pré-transplante foi de 88,9 versus 55,6 pós-transplante (P < 0,0001) com acompanhamento médio de 3,68 anos. A demografia dos doadores, a imunossupressão e a incompatibilidade do antígeno leucocitário humano não foram significativamente associados à DRC progressiva em sua análise.

Os estudos sobre a função renal após ATP são limitados em termos de tamanho da amostra e duração do acompanhamento. No entanto, parece que a presença de DRC pré-transplante com TFGe < 60 mL/min/1,73 m2 tende a estar associada à DRC cumulativa. Embora sejam necessários estudos mais robustos para caracterizar melhor a função renal nesta população, parece que a função renal nativa pré-transplante é um importante preditor de DRC progressiva para receptores de transplante de pâncreas e deve informar as práticas de alocação de órgãos, bem como a avaliação do rim após transplante de pâncreas. Esses resultados estão resumidos na Tabela 1.