É a meta de pressão arterial sistólica KDIGO<120 MmHg For Chronic Kidney Disease Appropriate in Routine Clinical Practice?

RESUMO:O manejo meticuloso da hipertensão é importante emdoença renal crônica (DRC)parareduzir o risco de doenças cardiovasculares, mortalidade eprogressão da DRC. A diretriz recentemente publicada para melhorar os resultados globais da doença renal (KDIGO) sobre o manejo da pressão arterial (PA) na DRC enfatiza a importância da medição padronizada da PA e do controle rigoroso da PA. Este é um documento útil que ajudará a melhorar o tratamento da hipertensão na DRC em todo o mundo. No entanto, a recomendação de uma meta de PA sistólica de<120 mmHg by KDIGO is controversial. It is based on weak evidence derived mainly from a single randomized controlled trial and its CKD subgroup analysis. Here, we review the current evidence surrounding BP target in CKD. We argue that the target recommended by KDIGO is not generalizable to the majority of people with CKD. Standardized BP measurements are challenging to implement outside specialist hypertension and research clinics, and the target of <120 mmHg BP systolic cannot be extrapolated to routine clinic BP measurements. If applied to routine BP measurement, this target will expose the multimorbid and frail CKD patients to the risk of adverse events including falls and fractures. Furthermore, it will not be achievable in the majority of CKD patients. The target recommended by KDIGO is an outlier among contemporary major international hypertension guidelines and is likely to perplex clinicians. We believe the KDIGO-recommended target systolic BP <120 mmHg for CKD is inappropriate in the majority of CKD patients and it may even be harmful for patients managed in routine clinical practice.

NOVA FORMULAÇÃO HERBAL PARA DRC

A hipertensão é um importante fator de risco para ambosdoença cardiovascular (DCV)edoença renal crônica (DRC).1 É também um grande contribuidor paraprogressão da DRC.2,3Além disso, a DRC éassociado a um alto risco de DCV, tanto que para um paciente com DRC em estágio 3, o risco de morte por DCV excede em muito o da doença renal em estágio terminal.3,4 Portanto, o controle meticuloso da hipertensão é crucial para reduzir o risco de DCV na DRC e retardar o progressão da DRC.

Kidney Disease Improving Global Outcome (KDIGO) é uma organização global sem fins lucrativos que desenvolve e ajuda a implementar diretrizes de prática clínica baseadas em evidências para melhorar “o cuidado e os resultados de pacientes com doença renal em todo o mundo”. Em março de 2021, publicou as Diretrizes de Prática Clínica para o Manejo da Pressão Arterial (PA) na DRC,5 que é uma atualização de sua diretriz anterior de 20126. O objetivo foi avaliar as evidências atuais sobre os meios ideais para medir e controlar a PA. de PA elevada em pacientes com DRC, incluindo DRC diabética e não diabética, transplante renal e DRC na população pediátrica. Este é um documento útil de 92 páginas que se aprofunda na base de evidências nas áreas mencionadas acima. A diretriz recomenda que "adultos com PA elevada e DRC sejam tratados com uma pressão arterial sistólica (PAS) alvo de<120 mmHg, when tolerated, using a standardized office BP." This recommendation has prompted debates among nephrologists across the globe as to how appropriate this target BP is in day-to-day clinical practice. In this article, we have gone through the available evidence and argue that this target is based on tenuous evidence, not generalizable, and raises significant safety concerns.

FORÇA DA EVIDÊNCIA

Esta recomendação foi classificada pelo grupo de trabalho de diretrizes como nível 2, ou seja, uma recomendação que "provavelmente exigirá debate substancial e envolvimento das partes interessadas antes que a política possa ser determinada" e nível de qualidade B, o que sugere que é sustentada por medidas moderadas. -evidência de qualidade. Esta recomendação é baseada em apenas um ensaio clínico randomizado (ECR) bem conduzido na população em geral, o SPRINT (Systolic Blood Pressure Intervention Trial),7, e sua análise de subgrupo de DRC.8

O SPRINT randomizou 9.361 indivíduos não diabéticos, com mais de 50 anos de idade e pelo menos 1 fator de risco de DCV, para intensivo (PAS,<120 mmHg) and standard (<140 mmHg) arms. The study was terminated early after an average follow-up of 3.36 years because of substantial CVD and mortality benefits in the intensive BP arm. Participants in the intensive arm were found to be at 25% lower relative risk of the primary outcome-a composite of myocardial infarction, acute coronary syndrome, stroke, congestive heart failure, or CV death. There was a 27% relative risk reduction of all-cause death.7 The CKD subgroup (n=2646) analysis, which was respectful, showed a 28% relative risk reduction of all-cause death but no risk reduction in the composite primary CVD outcome or the composite kidney outcome (drop in eGFR of ≥50% from baseline or end-stage kidney disease). Furthermore, there was a more rapid decline in the estimated glomerular filtration rate (eGFR) over the first 6 months in the intensive BP group, which continued, albeit at an attenuated rate, beyond the sixth month.8

O SPRINT não foi desenvolvido para análises de subgrupos7 e terminou mais cedo. Houve um risco aumentado de lesão renal aguda no braço de PA intensiva. Embora não tenha havido modificação formal do efeito pela DRC, a redução do risco (-18%) do desfecho CV primário no subgrupo com DRC foi menos pronunciada do que na população sem DRC (-30%). O grupo de trabalho de diretrizes declarou que "a relação risco:benefício para resultados renais no braço de PAS intensiva pode não ser tão favorável neste subgrupo como no subgrupo com TFGe basal mais elevada."7 Uma análise post hoc do SPRINT analisando a TFGe e o risco O perfil de benefício do controle intensivo da PA entre pacientes não diabéticos descobriu que o benefício CV do controle rigoroso da PA é atenuado pela TFGe mais baixa, ao passo que não modificou o efeito na LRA. Nos 968 pacientes com TFGe<45 ml/min/1.73 m2, there was no reduction in CV risk in the intensive BP group compared with the standard BP group (hazard ratio [HR], 0.92 [95% CI, 0.62–1.38]), whereas it increased the risk of AKI (HR, 1.73 [95% CI, 1.12–2.66]).9

O único estudo que comparou a meta de PA baixa testada no SPRINT (SBP,<120 mm Hg) with standard BP control (<140 mmHg) in diabetic patients was the ACCORD trial (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes).10 This trial failed to show any benefit of intensive BP control except a reduction in the risk of developing nonfatal stroke. Moreover, ACCORD included a few participants with significant CKD. Rightly, the guideline work group stated, "There is little evidence from ACCORD alone to guide a recommendation for patients with diabetes and CKD."7 Three recent systematic reviews and meta-analyses looked at the benefit of intensive BP control in CKD. The first one compared intensive BP control (<130/80 mmHg) with standard BP control (<140/90 mmHg) on major renal outcomes in patients with CKD without diabetes. It included 9 major hypertension trials with 8127 participants, including SPRINT, which looked at the progression of CKD. Over a median of 3.3 years of follow-up, there was no additional benefit of intensive BP control on renal outcomes.11 The second carried out a meta-analysis of 18 randomized clinical trials (including SPRINT and ACCORD) comprising 15924 patients with CKD, more intensive BP lowering (achieved mean SBP, 132 versus 140 mmHg) was associated with significantly lower (HR, 0.86 [95% CI, 0.63–0.99]) risk of mortality compared with less intensive BP control.12 The most recent of these studies pooled individual data on 4983 participants from 4 major hypertension and CKD trials, including SPRINT and ACCORD, testing the impact of intensive BP target (SBP, <130 mmHg) compared with the standard target (SBP, <140) on all-cause mortality. On primary analysis, there was no significant difference between the groups in the primary outcome of all-cause mortality or the secondary outcomes of CV composite endpoint and CV mortality.13 After excluding those with eGFR >60 mL/min por 1,73 m2 e tratamento glicêmico intensivo, pareceu haver um risco menor de mortalidade por todas as causas no grupo de PA intensiva (HR, 0,79 [IC 95%, 0,63 –1.00]). Nessas meta-análises, o<120 mmHg threshold was not tested, probably because ACCORD and SPRINT, that is, the two sole large trials testing such a threshold, produced highly heterogeneous results.

Uma meta-análise de rede de 26 ensaios de hipertensão (incluindo SPRINT, ACCORD etodos os principais ensaios de PA para DRC) avaliaram os resultados de eficácia de acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, morte,morte cardiovascularh, insuficiência cardíacae resultados de segurança de efeitos adversos graves, incluindo angioedema, hipotensão, síncope, bradicardia/arritmia ou hipo/hipercalemia. Os braços do ensaio foram agrupados em 5 categorias alvo de PAS:<160, <150, <140, <130, and <120 mmHg. There was no difference in death, cardiovascular death, or heart failure when comparing any of the BP targets. The point estimates favored lower BP targets (<120 and <130 mmHg) when compared with higher BP targets (<140 or <150 mmHg). However, there were significantly higher incidence rates of serious adverse effects with lower BP targets. On-treatment SBP target of <130 mmHg achieved optimal balance between efficacy and safety.14 This has been further supported by a recent trial, which tested whether intensive BP control (SBP, 110–130 mmHg) is superior to standard BP control (130–150 mmHg) in reducing the risk of CV events in 9624 Chinese patients (19% diabetic, 196 patients with eGFR <60 mL/min per 1.72 m2), aged between 60 and 80 years. The mean achieved BP in the two groups was 127.5 and 135.3 mmHg, respectively. There was a 26% relative risk reduction (HR, 0.74 [95% CI, 0.60–0.92]) of primary composite CV endpoint, without an increase in adverse events except for more hypotension in the intensive BP control arm. Importantly, there was no difference between the groups in terms of renal outcomes.15

Tomadas em conjunto com as evidências apresentadas acima, argumentaríamos que não há evidências suficientes para apoiar a recomendação de que "adultos com PA elevada e DRC sejam tratados com pressão arterial sistólica (PAS) alvo de<120 mmHg, when tolerated, using a standardized office BP." The quality of evidence underpinning this recommendation is perhaps low rather than moderate, that is, "the true effect of intensive BP control may be substantially different from the estimate of the effect."

GENERALIZABILIDADE

Por protocolo, SPRINT excluiu indivíduos<50 years of age, those with diabetes or proteinuria ≥1 g/ day, adult polycystic kidney disease, glomerulonephritis treated with or likely to be treated with immunosuppressive therapy, and those with eGFR <20 mL/min per 1.73 m2. The mean eGFR in SPRINT was 48 mL/min per 1.73 m2, and it included a few patients with CKD stage 4. Of the cases of CKD that were excluded in SPRINT, diabetes is the commonest cause of CKD accounting for 42% of cases across the world. Glomerulonephritis accounts for ≈20% followed by adult polycystic kidney disease (around 10%).16,17 We have also seen that the ACCORD trial did not show any benefit of intensive BP control on CVD and death, except a reduction in nonfatal stroke, in people with diabetes. Therefore, strictly speaking, the KDIGO-recommended target SBP <120 mmHg may not apply to the vast majority of patients with CKD the nephrologists care for.

SEGURANÇA DO ALVO DE BAIXA PA

A diretriz de PA do KDIGO recomenda que a PA em pessoas com DRC seja medida de maneira padronizada. Uma PA de consultório padronizada é essencialmente uma média de 2 ou 3 medições de PA feitas usando um dispositivo validado, após pelo menos 5 minutos de descanso em um ambiente silencioso. A orientação do KDIGO sugere que os pacientes evitem cafeína, exercícios e fumo por pelo menos 30 minutos antes da medição. Também sugere garantir que o paciente esvaziou a bexiga antes da medição.5 Em contraste, a medição rotineira da PA no consultório (também denominada PA casual) não inclui qualquer preparação antes de fazer as leituras. O SPRINT e outros estudos recentes sobre hipertensão usaram leituras padronizadas de PA porque elas se correlacionam bem com medições de PA fora do consultório. Acreditamos que a recomendação do KDIGO de medir a PA de forma padronizada é apropriada; deve-se fazer um esforço para medir a PA de maneira padronizada sempre que a PA for medida. No entanto, na maioria das vezes, na prática clínica, os nefrologistas confiam na PA de rotina do consultório. As leituras de consultório são muitas vezes significativamente mais altas do que as medidas padronizadas de PA e as leituras de PA ambulatoriais ou domiciliares, principalmente por causa do efeito do avental branco,18 que afeta mais de 50% dos pacientes com hipertensão tratada, sendo a diferença média entre a PA clínica e ambulatorial de 20 mmHg. 19 Além disso, as medidas padronizadas de PA correlacionam-se bem com danos em órgãos-alvo.20 Um estudo que analisou a concordância entre a PA no SPRINT e aquela obtida na prática clínica de rotina, a partir de registros eletrônicos de saúde, demonstrou que havia baixa concordância entre os dois, com amplos intervalos de concordância. variando de −30 a +45 mmHg. Curiosamente, a diferença foi maior no grupo de tratamento intensivo em comparação com o grupo de tratamento padrão (diferença média, 7,3 versus 4,6 mmHg).21 No contexto da DRC, a PA de consultório padronizada é, em média, 12,7 mmHg menor que a PA de consultório de rotina, com amplos limites de concordância (-46,1 a 20,7 mmHg).22 Os amplos limites de concordância entre as medidas de rotina e padronizadas da PA enfatizam a diferença dentro de pacientes individuais. Consequentemente, nenhum fator de correção para estimar a PA padronizada pode ser aplicado à PA de rotina. Apropriadamente, o Grupo de Trabalho de Diretrizes declarou que poderia ser potencialmente perigoso aplicar a meta de PAS<120 mmHg nonstandardized BP measurements to office BP measurements, the most frequently used metric in nephrology clinics across the world, as there is a risk of overtreatment.

Os riscos potenciais da PA alvo baixa, especialmente quando aplicada à medição rotineira da PA, incluem risco aumentado de hipotensão postural, quedas recorrentes e fraturas, lesão renal aguda, acidente vascular cerebral em pessoas com reserva carotídea inferior e rápido declínio na TFGe em pessoas com doença renovascular. doença.23 Os pacientes com DRC correm um risco muito maior de sofrer estes eventos do que a população em geral, uma vez que muitos deles são idosos, frágeis e multimórbidos.14 O custo humano e social das quedas é enorme. O custo humano inclui dor, lesões, angústia, perda de confiança e maior risco de morte. Uma em cada três pessoas com uma fractura da anca morre no espaço de um ano, embora a maioria das mortes não seja causada directamente por fracturas, mas sim pelos problemas de saúde subjacentes dos quais a queda pode ser um sinal. No Reino Unido, as quedas custam ao Serviço Nacional de Saúde do Reino Unido (NHS) 2 mil milhões de libras por ano e 4 milhões de dias de cama.24 Nos Estados Unidos, em 2014, os gastos pessoais totais com cuidados de saúde para idosos variaram de US$ 48 milhões no Alasca e US$ 4,4 bilhões na Califórnia. Os gastos com Medicare atribuíveis a quedas em idosos variaram de US$ 22 milhões no Alasca a US$ 3,0 bilhões na Flórida.25

Indiscutivelmente, a LRA no SPRINT foi leve e reversível e foi atribuída ao efeito hemodinâmico. No entanto, não sabemos qual é o efeito a longo prazo do declínio da LRA/TFGe com redução intensiva da PA, especialmente naqueles com DRC avançada.26 Isto ocorre especialmente porque os períodos de acompanhamento são relativamente curtos em ensaios de controle intensivo da PA. No SPRINT, a LRA foi significativamente maior naqueles com TFGe<45 mL/min per 1.73 m2 than in those with higher eGFR9; there were few participants with stage 4 CKD. Monitoring for electrolyte disturbances and AKI may also be less frequent in routine clinical practice compared with clinical trials. Therefore, the guideline should have highlighted the importance of close follow-up of these patients.