A testosterona oral é a nova fronteira da terapia de reposição de testosteronaⅡ

terapia transdérmica

As modalidades transdérmicas de testosterona são aplicadas na pele, o que permite a liberação perpétua do hormônio a uma taxa mais regular quando comparada aos sistemas de administração injetável. Formulações em gel, como Androgel ou Axiron, contêm álcool e são recomendadas para aplicação na epiderme em qualquer área além do escroto.

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O teor de álcool permite a rápida dissolução do gel na pele. A aplicação escrotal é contra-indicada devido ao aumento dos níveis de 5 alfa-redutase, que pode contribuir posteriormente para a hiperplasia prostática devido à conversão de testosterona em 5-DHT [13]. A testosterona também pode ser administrada por via transdérmica com um adesivo. Essas manchas imitam o padrão diurno de liberação de testosterona visto na fisiologia humana.

Os níveis de testosterona pós-aplicação atingem o pico em 2-6 horas e diminuem em 24 horas, necessitando, portanto, de uma nova aplicação dentro de 24 horas. Assim como na modalidade de gel de testosterona, os adesivos transdérmicos podem ser aplicados em qualquer lugar ao longo da pele, exceto no escroto, nádegas ou local ósseo. Recomenda-se que o local de aplicação seja alternado regularmente uma vez por semana para reduzir o risco de uma reação dermatológica adversa.

Níveis Séricos de Testosterona

Alterações nos níveis séricos de testosterona com suplementação de testosterona são bem estudadas em toda a literatura disponível envolvendo o estudo do hipogonadismo. Ao usar métodos transdérmicos, normalmente leva cerca de 4-12 semanas para melhorar os níveis séricos de testosterona para o intervalo aceitável de 400-700 ng/dL [14]. Em um estudo prospectivo aberto de J. Rodriguez-Tolra et al., 50 homens hipogonádicos receberam 50 mg de gel de testosterona diariamente. Os níveis de testosterona total e livre foram medidos após 12 e 24 meses de terapia. A testosterona total basal para os participantes foi medida em (294±104) ng/dL e a testosterona livre foi (51,9±14,4) pg/mL.

As dosagens aos 12 meses para testosterona total e livre foram (555±291) ng/dL e (121,2±83,7) pg/mL, respectivamente. Aos 24 meses, as medições foram (553±250) ng/dL de testosterona total e (115,4±49,0) pg/mL de testosterona livre [15]. Wang et ai. também conduziu um estudo com 222 indivíduos no qual 73 participantes receberam 50 mg de gel de testosterona, 78 participantes receberam 100 mg de gel de testosterona e 76 receberam um adesivo de testosterona diariamente.

O grupo T gel 50mg/dia apresentou aumento da testosterona total de (237 ± 15) ng/dL para (555 ± 34) ng/dL após 180 dias de tratamento. O grupo T gel de 100mg/dia viu aumento da testosterona total de (248 ±16) ng/dL para (713 ± 30) ng/dL após 180 dias. O grupo patch passou de (237 ± 16) ng/dL no início para (408 ± 25) ng/dL após 180 dias [16].

Composição do corpo

No estudo previamente mencionado de J. Rodriguez-Tolra et al., a densidade total da massa óssea também foi medida durante os meses 12 e 24 na coluna lombar, fêmur, trocânter e triângulo de Ward usando uma varredura DEXA. O estudo mostrou uma melhora significativa na densidade da massa óssea em todas as áreas medidas. Com 50mg/dia de gel de testosterona, a coluna lombar (L1-L4) apresentou um aumento de 4,5% na DMO, enquanto o trocânter apresentou um aumento de 3,2%.

Também foi descoberto que o C-telopeptídeo diminuiu, o que mostra que a destruição óssea foi desacelerada [15]. As medições de massa corporal magra e massa gorda foram registradas por Wang et al., no grupo T gel 50mg/dia, um aumento na massa corporal magra de (1,59 ± 0,39) kg foi visto após 180 dias. O grupo T gel 100mg/dia aumentou (3,03 ± 0,35) kg após 180 dias. O grupo T patch teve uma mudança de (0,99 ± 0,38) kg após 180 dias.

Em termos de massa de gordura corporal, o grupo T gel 50mg/dia teve uma diminuição de (0,90 ± {{10}},32 ) kg, o grupo T gel 100mg/dia apresentou uma diminuição de (1,05 ± 0,22) kg, e o grupo T patch não apresentou alteração (0,01 ± 0,2) kg. Esses resultados foram observados aos 90 dias e diminuíram nos grupos T gel após 180 dias [16].

Qualidade de vida

Reunimos informações sobre os efeitos da testosterona transdérmica nos fatores de qualidade de vida, incluindo humor e função sexual. De acordo com uma meta-análise de Pankaj Jain et al., a terapia transdérmica com testosterona foi mais eficaz do que as modalidades oral e injetável ao observar seus efeitos na disfunção erétil.

A aplicação transdérmica do adesivo teve uma taxa de resposta de 80,9 por cento em comparação com 51,3 por cento alcançados por administração intramuscular e 53,2 por cento alcançados por suplementação oral. Os autores vasculharam vários bancos de dados em busca de 73 artigos investigando os efeitos da terapia de reposição de testosterona na disfunção erétil para estimular novas pesquisas. Sugeriu-se que essa discrepância nas taxas de resposta pode ser devida ao tamanho dos estudos; o estudo transdérmico teve 42 participantes, enquanto os estudos intramusculares tiveram uma participação muito maior [17].

Em uma meta-análise separada por Giovanni Corona et al., um estudo conduzido com mais de 700 pacientes usando um método de entrega transdérmica mostrou uma melhora significativa na função sexual do paciente [18].

Efeitos adversos

Géis de testosterona são mais comumente usados ​​como modalidades de tratamento para hipogonadismo devido à sua facilidade de uso e preferência do paciente. No entanto, existem sérias preocupações em torno de seu uso. Wang et ai. descobriram que a irritação da pele foi relatada em 5,5 por cento dos indivíduos tratados com gel de testosterona e 66 por cento dos indivíduos no grupo de adesivo de testosterona [16].

Além disso, é importante observar que mulheres e crianças devem evitar o contato com roupas ou pele que possam ter resíduos de gel devido a efeitos colaterais relatados, como puberdade precoce causada pela transferência secundária. Cavender et al. realizou um estudo de caso em que tal incidente ocorreu em um menino de 10-meses. A paciente havia desenvolvido puberdade precoce devido à transferência de testosterona do pai da paciente, que vinha fazendo tratamento para hipogonadismo com gel tópico.

Os sintomas do paciente diminuíram assim que o tratamento de seu pai foi alterado para uma modalidade bucal [19]. Outro estudo de caso de Brachet e Heinrichs descobriu que um paciente de 5- anos de idade desenvolveu puberdade precoce central após exposição prolongada à testosterona por meio de transferência interpessoal secundária do gel de testosterona, conforme determinado por um teste de GnRH. A exposição secundária do paciente começou enquanto ele estava no útero [20].

Ao considerar os géis transdérmicos, há uma profunda preocupação com a transferência por contato que pode levar à virilização, especialmente em crianças [21]. Certos géis transdérmicos não permitem que o paciente lave o local da aplicação por horas, aumentando a probabilidade de transferência [22]. Não foram observadas alterações significativas nos testes de função hepática no estudo previamente mencionado de Wang et al. estudo comparando usos de gel T de 50 mg, 100 mg e adesivo T; no entanto, os níveis medidos de PSA ao longo do tratamento mostraram mudanças significativas.

O estudo observou um aumento significativo nos níveis séricos médios de PSA no grupo de gel T de 100 mg, passando de (00,89±0.{{12} }8) ng/mL na medição inicial no dia 0 a (1,19±0,12) ng/mL no dia 9{{20}}. O grupo de 50 mg/dia demonstrou um nível basal de PSA de (0,88±0,08) ng/mL que aumentou para (1,19±0,12) ng/mL. Não houve alteração significativa nos níveis de PSA observados no grupo T patch; os níveis basais foram medidos em (0,89±0,10) ng/mL, e no dia 90, os níveis de PSA foram (0,88±0,09) ng/mL [16].

terapia oral

Os andrógenos tradicionalmente não podem ser administrados por via oral devido à baixa biodisponibilidade do extenso metabolismo hepático de primeira passagem [23]. A única preparação de éster de testosterona disponível para administração oral é o undecanoato de testosterona. A maior absorção de undecanoato de testosterona ocorre com o consumo simultâneo de refeições com alto teor de gordura.

Isso se deve a um "éster de cadeia alifática longa e hidrofóbico", que "favorece a absorção preferencial em quilomícrons que entram nos linfáticos gastrointestinais e contornam amplamente o metabolismo hepático de primeira passagem". Apesar da adição de um éster, múltiplos regimes de dose diária alta de 160 mg ou 240 mg são considerados mais eficazes devido à biodisponibilidade variável e inconsistente do undecanoato e à curta duração da ação [24]. Depois de compilar os estudos realizados sobre a terapia oral com testosterona, foram determinados os seguintes resultados:

Testosterona sérica

Níveis Em um estudo simples-cego de Zhang et al., 160 homens com pelo menos 50 anos de idade apresentaram uma medição matinal de testosterona sérica total < 230 ng/dL ou um nível matinal de testosterona livre de<64.9 pg/mL. If the serum total morning testosterone level was between 230 and 345 ng/dL, participants were placed in either a treatment or placebo group. The treatment group received 120-160 mg of testosterone undecanoate (TU) orally daily, based on serum testosterone levels, while the placebo group received vitamin e/c capsules. 

Os pesquisadores descobriram que as concentrações séricas de testosterona total antes e depois da intervenção eram (230 ±21) ng/L e (395±34) ng/dL, respectivamente, e as concentrações de testosterona livre antes e depois da intervenção eram (3 0.0±5,0) pg/mL e (62,1±9,0) pg/mL [25]. As concentrações médias de testosterona sérica total e testosterona livre de todos os pacientes em seis meses de acompanhamento permaneceram dentro da faixa de referência de homens adultos e foram significativamente maiores do que os níveis basais correspondentes [25].

Park e cols. conduziram um estudo semelhante administrando undecanoato de testosterona oral em um estudo duplo-cego, controlado por placebo, em 33 participantes com hipogonadismo. Os pacientes foram selecionados usando um critério semelhante ao estudo acima; 27 receberam 80 mg de undecanoato de testosterona duas vezes ao dia, enquanto seis receberam placebos. Em relação aos níveis séricos de testosterona total, houve um aumento de (260±130) ng/dL para (400±180) ng/dL após três meses de terapia, o que foi considerado estatisticamente significativo [26].

Em um recente estudo aberto conduzido por Swerdloff et al., 221 pacientes do sexo masculino entre 18-65 anos de idade com T sérico total consistente<300 ng/dL and a history of hypogonadism-like signs or symptoms were randomly assigned to either an oral testosterone undecanoate group or a 2% topical testosterone solution group. 

O grupo de undecanoato de testosterona oral iniciou o estudo com uma dose de 237 mg de undecanoato de testosterona duas vezes ao dia antes do café da manhã e jantar para permitir uma janela de 12-hora. Com base nos níveis médios de testosterona medidos nos dias 21 e 56 do estudo, as doses podem ser alteradas para 316 mg e depois 396 mg ou diminuídas para 198 mg e 158 mg de undecanoato de testosterona.

No final do estudo de 105-dia, 87,3 por cento dos pacientes do grupo undecanoato de testosterona oral apresentaram níveis séricos de testosterona de 489±128 ng/dL [27]. A partir desses achados, é seguro concluir que, em relação aos níveis séricos de testosterona, a administração de undecanoato de testosterona por via oral é um método eficaz para levar pacientes com hipogonadismo a níveis fisiológicos terapêuticos.

Composição do corpo

Alterações na densidade mineral óssea, massa muscular esquelética e massa gorda durante o tratamento com testosterona oral têm sido bem conhecidas. Bouloux et ai. descobriram que o undecanoato de testosterona oral aumentou significativamente a densidade mineral óssea na coluna lombar (L1-L4) e no trocânter a 160 mg/d em comparação com o placebo. Após 12 meses de terapia, houve uma alteração percentual de (1,68 ± 3,35) na coluna lombar e uma alteração percentual de (1,37 ± 4,00) no trocânter.

Eles também relataram uma resposta dependente da dose tanto na massa magra quanto na massa gorda; 160 mg/dia de TU oral resultou em um aumento de 1,3 kg na massa corporal magra, enquanto 240 mg/dia resultou em um aumento de 1,7 kg. A massa de gordura corporal foi reduzida em 1,4 e 1,2 kg após 12 meses de tratamento com TU oral 160 e 240 mg/d, respectivamente [28]. Um estudo de Wittert et al. destacaram a eficácia da testosterona oral na composição corporal.

Após seis meses de terapia consistindo em 160mg/dia de TU oral, a massa corporal magra diminuiu em (0.91 ± 0.03) kg no grupo placebo e aumentou em (1.04 ± 0.07) kg no grupo testosterona. A massa gorda aumentou (0,85 ± 0,19) kg no grupo placebo e diminuiu (0,2 ± 0,1) kg no grupo testosterona [29].

Qualidade de vida

Além disso, descobrimos que fatores de qualidade de vida, como função sexual, humor e estado mental, foram bem documentados com a terapia oral. O mesmo estudo de Park et al. descobriram que o tratamento com undecanoato de testosterona melhorou significativamente a disfunção sexual em comparação com a linha de base e o placebo.

Aqueles no grupo de tratamento relataram aumento da libido, diminuição da disfunção erétil e diminuição da dificuldade de ejaculação. Da mesma forma, em termos de humor e estado mental, o grupo de tratamento, em média, relatou diminuição significativa do nervosismo ou depressão, aumento do apetite e aumento da memória e concentração [26]. Da mesma forma, um estudo feito por Haren et al. sobre os efeitos da administração de undecanoato de testosterona por 12 meses em homens mais velhos com hipogonadismo revelaram melhorias significativas na qualidade de vida; o grupo de tratamento relatou diminuição da tristeza/rabugice e melhora da força de ereção [30].

No estudo conduzido por Swerdloff et al., os pacientes incluídos no grupo de terapia oral apresentaram uma diminuição significativa no humor negativo e aumentos significativos no humor positivo, desejo sexual, atividade sexual semanal (com e sem parceiro) e energia com um parceiro [27]. A qualidade de vida geral aumentou em pacientes do sexo masculino em vários estudos.

Efeitos adversos

Os efeitos adversos gerais da suplementação de testosterona foram amplamente estudados, mas há dados variados sobre a própria testosterona oral. A testosterona oral pode ser preparada de várias maneiras para ter uma absorção de sistema confiável. A metiltestosterona, 17-testosterona alquilada, é absorvida pelo sistema porta e pode resultar em hepatotoxicidade.

No entanto, o undecanoato de testosterona é um éster de testosterona não alquilado absorvido pelo sistema linfático intestinal e contorna o sistema portal, permitindo pouca ou nenhuma hepatotoxicidade. Park e cols. registraram níveis normais de AST e ALT com o uso de TU, mostrando ausência de qualquer efeito indesejável no fígado, considerada uma modalidade muito bem tolerada.

Conclusões

Nossa pesquisa mostrou que as modalidades discutidas têm eficácia quase igual em aumentar os níveis séricos de testosterona para níveis eugonadais fisiológicos e terapêuticos. Eles também mostraram eficácia semelhante na melhoria da composição corporal e qualidade de vida nas medidas de humor e função sexual. Portanto, a prescrição de cada modalidade depende do perfil de cada efeito colateral.

A principal queixa dos pacientes que participam da terapia com testosterona IM é a dor no local da injeção, resultando em diminuição da adesão do paciente. A terapia transdérmica de testosterona, como géis e adesivos, evita esse problema de dor no local da injeção e ainda tem o benefício de reduzir o número de visitas clínicas que um paciente deve fazer; no entanto, eles representam outras possíveis consequências graves e efeitos colaterais.

O undecanoato de testosterona oral foi encontrado como uma alternativa equivalente à terapia com gel em todo o mundo, inclusive na Europa; descobrimos que o undecanoato de testosterona oral tem efeitos colaterais mínimos, que podem ser reprimidos alterando a dosagem. A facilidade de uso ao considerar géis ou orais permite maior adesão do paciente.

No entanto, em comparação com os orais, os géis apresentam o risco de transferência interpessoal de testosterona, conforme observado em vários estudos de caso, e aumentos nos níveis de PSA não observados no tratamento oral. Com base na aprovação recente do FDA, acreditamos que mais pesquisas devem ser feitas sobre o uso de testosterona oral para tratamento de hipogonadismo nos EUA devido à sua eficácia igual em comparação com as outras modalidades, sua facilidade de uso levando ao aumento da adesão do paciente e sua leve perfil de efeitos colaterais.

O mecanismo de Cistanche potencializa o efeito da testosterona

Descobriu-se que Cistanche aumenta os níveis de testosterona de várias maneiras. Em primeiro lugar, contém compostos conhecidos como echinacoside e acteoside, que demonstraram aumentar a produção do hormônio luteinizante (LH) na glândula pituitária. O LH estimula as células de Leydig nos testículos a produzir testosterona. Cistanche também contém polissacarídeos e glicosídeos feniletanóides, que demonstraram ter propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias. Isso pode ajudar a reduzir o estresse oxidativo e a inflamação nos testículos, o que pode prejudicar a produção de testosterona. Além disso, descobriu-se que Cistanche aumenta a expressão de genes envolvidos na síntese de testosterona e reduz a atividade de enzimas que quebram a testosterona, como {{1} }alfa-redutase. No geral, acredita-se que a combinação desses mecanismos contribua para os efeitos de aumento de testosterona de Cistanche.