Entrelaçados e finamente equilibrados: morfologia, dinâmica, função e doenças do retículo endoplasmático, parte 2

2.2. Subdomínios ER estruturais e funcionais

Diferentes domínios estruturais do RE, responsáveis ​​por funções específicas, foram hipotetizados desde que as primeiras imagens de microscopia eletrônica do RE foram obtidas.

A relação entre domínios estruturais e memória é um dos tópicos importantes no estudo da memória. Os domínios estruturais referem-se a áreas do cérebro responsáveis ​​por diferentes funções, como domínios estruturais visuais, domínios estruturais auditivos, etc. Como diferentes domínios estruturais correspondem a diferentes informações sensoriais, seus métodos de processamento e regras de armazenamento no cérebro também são diferentes, o que irá afetam a formação e manutenção da memória.

A pesquisa descobriu que informações em diferentes domínios estruturais são armazenadas no cérebro em momentos específicos e depois codificadas, armazenadas e recuperadas. Por exemplo, a informação auditiva precisa ser memorizada imediatamente, enquanto a informação visual pode ser memorizada com atraso. Isso mostra que informações em diferentes domínios estruturais possuem características de memória diferentes e requerem diferentes estratégias de memória para serem memorizadas.

Além disso, existem interações entre diferentes domínios estruturais. A pesquisa mostra que as informações visuais e auditivas podem se complementar para melhorar a memória. Por exemplo, ao aprender uma palavra, a observação de sua aparência e pronúncia pode ser armazenada no cérebro ao mesmo tempo, o que pode aumentar a quantidade e a qualidade da memória da palavra.

A pesquisa também descobriu que as emoções podem influenciar a formação e retenção de memórias. O domínio da estrutura emocional e o domínio da estrutura da memória no cérebro estão interligados. Os altos e baixos das emoções afetarão a transmissão de sinais e o processamento de informações no cérebro, afetando assim a formação e manutenção da memória.

Portanto, para melhorar a memória, precisamos compreender a relação entre os diferentes domínios estruturais, adotar estratégias de memória correspondentes e também manter um bom estado emocional. Através da aprendizagem ativa e do estilo de vida, podemos melhorar continuamente as nossas capacidades de memória e tornar os nossos cérebros mais saudáveis ​​e fortes. Percebe-se que precisamos melhorar a memória, e a Cistanche deserticola pode melhorar significativamente a memória, pois a Cistanche deserticola tem efeitos antioxidantes, antiinflamatórios e antienvelhecimento, que podem ajudar a reduzir a oxidação e as reações inflamatórias no cérebro, protegendo assim o saúde do sistema nervoso. Além disso, a Cistanche deserticola também pode promover o crescimento e a reparação das células nervosas, melhorando assim a conectividade e a função das redes neurais. Esses efeitos podem ajudar a melhorar a memória, o aprendizado e a velocidade de pensamento, e também podem prevenir o desenvolvimento de disfunções cognitivas e doenças neurodegenerativas.

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Na década de 1950, George E. Palade notou que as folhas do RE tendiam a ser repletas de ribossomos, conhecidos como RE rugoso, enquanto os túbulos eram em grande parte livres de ribossomos ou lisos [46,47]. Essa diferença na estrutura em diferentes regiões da rede desencadeou a hipótese de subdomínios funcionais de ER. Desde então, um trabalho significativo foi realizado para correlacionar a morfologia do RE com a sua função.

2.2.1. Fábrica de Proteínas e Controle de Qualidade

O papel mais bem compreendido do RE é sintetizar e inserir proteínas na membrana ou lúmen do RE, e isso acontece principalmente pelos ribossomos que se associam à face citosólica do RE, onde a cadeia polipeptídica recém-sintetizada é translocada através do translocon Sec61, conforme revisado em esta edição especial de Sicking et al. [48].

EmS. Cerevisiae, a densidade do ribossomo em folha foi significativamente maior que a densidade do ribossomo tubular (49). Como os ribossomos se ligam ao RE para permitir a tradução de proteínas secretadas ou ligadas à membrana, esse resultado, juntamente com os resultados de estudos de microscopia eletrônica como os de Palade [46,47], levou à ideia de que as folhas são o principal local para a biossíntese de proteínas. no pronto-socorro. A curvatura relativamente baixa da membrana e o grande volume luminal das folhas são ideais tanto para a ligação de ribossomos ou polirribossomos à bicamada quanto para a acessibilidade das chaperonas aos peptídeos nascentes necessários para o dobramento e modificações pós-traducionais.

De acordo com a ideia de que folhas de RE rugoso repletas de ribossomos formam um domínio funcional de "fábrica de proteínas", as células que são especializadas na secreção de proteínas, como as células secretoras pancreáticas, têm uma proporção maior de folhas de RE do que as células que secretam muito poucas proteínas, como como células epiteliais e neurônios [50]. Componentes do translocon também foram enriquecidos em planilhas [13].

Tomados em conjunto, estes resultados sugerem fortemente que as folhas são o local principal da biossíntese de proteínas no RE. As proteínas recém-sintetizadas da membrana e do lúmen precisam dobrar-se adequadamente e ser apropriadamente modificadas pós-tradução, por exemplo, pela adição e subsequente corte de cadeias de glicano e pela formação de pontes dissulfeto (revisadas em [51,52]).

Este processo envolve múltiplas chaperonas e enzimas residentes no RE que atuam em sequência para auxiliar e monitorar o correto dobramento e status de glicosilação através do ciclo de calnexina/calreticulina. Quaisquer proteínas que não se dobram são reconhecidas e removidas deste ciclo, para serem retrotranslocadas para fora do RE e degradadas pelo proteassoma em um processo denominado degradação associada ao RE (ERAD) (51).

A carga de proteínas mal dobradas é monitorada de perto e, se muitas proteínas se acumularem, a resposta proteica desdobrada (UPR) é desencadeada, o que leva à regulação positiva das principais proteínas residentes no ER necessárias para o dobramento de proteínas, combinada com a inibição na síntese de proteínas (53).

Embora as proteínas envolvidas no dobramento e na adição de glicano estejam onipresentemente distribuídas por todo o RE, há evidências de que certas proteínas-chave no controle de qualidade e nas vias ERAD podem estar concentradas em estruturas especializadas chamadas compartimento de controle de qualidade derivado do RE (ERQC), que está localizado próximo ao núcleo [52]. Embora a natureza exata deste compartimento e como ele está conectado ao RE em massa permaneça obscura, sua localização depende da dineína microtúbulo-motora [54].

Curiosamente, foi observado que o estresse prolongado de ER induz a formação reversível de verticilos de membranas de ER livres de ribossomos que continham o translocon Sec61 e a enzima de sinalização keyUPR quinase ER semelhante a PKR (PERK), mas não reticulons, CLIMP63 ou o marcador lumenal calreticulina (55). ]. As espirais formaram-se a partir de estruturas vesiculares/tubulares que brotaram do RE através da via COPII (veja abaixo) e subsequentemente fundiram-se e achataram-se. Isto é marcadamente diferente das condições normais, onde o Sec61 é excluído das vesículas COPII.

Essas espirais podem facilitar dois resultados de UPR: inibição da translocação de proteínas pela segregação e inativação de translocons e ativação de PERK. Os verticilos se assemelham ao RE liso organizado (OSER) visto anteriormente quando certas proteínas do RE, como HMG-CoA redutase ou citocromo b5, são superexpressas [56,57]. Como os verticilos e o OSER se relacionam com o ERQC é uma questão chave a ser abordada no futuro.

2.2.2. ERES: Verificações de exportação

Proteínas luminais e de membrana corretamente dobradas deixam o RE nos locais de saída do RE (ERES), que são pontos estruturalmente distintos, livres de ribossomos, localizados na rede rugosa do RE.

Os locais de saída consistem em um aglomerado de membranas vesicular-tubulares [58,59], contínuas com a membrana do RE. Nas células de vertebrados, os ERES estão espalhados por toda a rede, e a transferência de proteínas do RE para o Golgi depende do transporte dependente de microtúbulos através do complexo de proteína motora dineína/dinactina (60). Os próprios ERES sofrem movimentos de curto alcance nos microtúbulos [61].

Dois complexos de revestimento protéico, COPI e COPII, auxiliam na formação e organização dos locais de saída, bem como no transporte de proteínas. COPII forma uma estrutura para deformar a membrana, regula a entrada de carga no ERES [62] e permanece localizada no ERES mesmo após a partida das cargas [63–65]. O COPI, entretanto, viaja com a carga à medida que ela é transportada para longe dos locais de saída [66], assim como Rab1 [65]. As funções exatas do COPI no tráfico de carga para fora do pronto-socorro são desconhecidas, mas pode desempenhar um papel na classificação e entrega de carga para o aparelho de Golgi [66,67].

A estrutura de ordem superior do ERES só recentemente foi identificada usando FIB-SEM.Weigel et al. descobriram que uma rede entrelaçada de túbulos estreitos (40-60 nm de diâmetro) existe nos locais de saída, conectados ao RE por um pescoço COPII ligeiramente mais estreito [63]. Túbulos longos e perolados com pontos COPI também se estendem dos locais de saída ,ao longo dos microtúbulos em direção ao aparelho de Golgi.

Contornos perolados são uma marca registrada da tensão longitudinal nas membranas tubulares [68] e podem ser o resultado de forças aplicadas pela dineína/dinactina [60]. Tal perolização da membrana foi considerada um precursor da fissão, transformando túbulos em vesículas (69).

A dineína pode ser recrutada para as membranas ERES através de uma interação entre a dinactina p150 e os componentes COPII Sec23 e Sec24 (70), mas como o motor se liga aos transportadores uma vez que o revestimento é perdido é uma questão em aberto. Uma rota potencial é via BicD2 e Rab6, que demonstraram recrutar dineína para ERES e direcionar sua concentração na região perinuclear (59).

A cinesina-1 também está presente no ERES [61] e nos transportadores que eles produzem [71]. Curiosamente, descobriu-se também que os locais de saída dobraram de diâmetro em resposta ao acúmulo de carga, enquanto o diâmetro dos túbulos RE próximos não foi afetado [63]. Juntos, esses estudos mostram que os locais de saída do ER são subdomínios de exportação de carga altamente organizados, capazes de responder às mudanças nos requisitos das células.

2.2.3. MCSs: Fabricação de Lipídios

Dado que as folhas são provavelmente responsáveis ​​pela biossíntese de proteínas, poderiam os túbulos ser responsáveis ​​pela síntese lipídica e pela homeostase dos íons cálcio? Em apoio a esta ideia, as células responsáveis ​​pela síntese de esteróides, como as células corticais adrenais, têm proporcionalmente mais RE liso livre de ribossomos [72].

Também foi sugerido que os locais de contato da membrana (MCSs) entre o RE e outras organelas podem ser mais comuns na região tubular livre de ribossomos da rede, particularmente aqueles MCSs formados com a membrana plasmática, endossomos, gotículas lipídicas e mitocôndrias (73). –78]. Os MCSs e proteínas relevantes discutidas nesta revisão são mostrados na Figura 2.

MCSs são conexões amarradas entre organelas, onde as membranas não são fundidas, mas separadas por 5–30 nm [79–82]. Essa proximidade das membranas permite a transferência não vesicular de carga entre as organelas [83]. MCSs estão presentes entre o RE e quase todas as outras organelas subcelulares [38,81]. Sua função, morfologia e dinâmica são diversas e bem revisadas (por exemplo, [84–86]).

Aqui, vamos nos concentrar nas ligações entre os MCSs e a função e dinâmica do RE. Sabe-se que a biossíntese lipídica ocorre principalmente no RE [87,88]. Usando o fracionamento celular, foi descoberto o enriquecimento da maquinaria envolvida na síntese de lipídios e esteróis na membrana do RE que está associada às mitocôndrias [89–91] e na membrana plasmática [92]. 

Mais recentemente, foi demonstrado que os locais de contato RE-membrana plasmática são necessários para a síntese de fosfatidilcolina, um componente integral das membranas biológicas, em leveduras (93). A maquinaria de metabolização lipídica também foi encontrada na vanguarda dos túbulos RE dinâmicos [7] e em vesículas derivadas de RE dinâmico que entram em contato com muitas outras organelas nas células Cos -7 [94].

O RE também é responsável pela síntese de lipídios neutros [95]. Os lipídios neutros não possuem grupos carregados e, portanto, não podem ser facilmente integrados nas bicamadas lipídicas. Em vez disso, formam-se gotículas lipídicas, que consistem em uma monocamada afosfolipídica envolvendo um núcleo de lipídios neutros. Detalhes exatos sobre a formação de gotículas lipídicas ainda estão em debate; no entanto, sabe-se agora que gotículas lipídicas são formadas no RE [96–98].

Os lipídios neutros se reúnem na bicamada lipídica do RE, formando uma lente entre os folhetos interno e externo (97), antes de brotar no citoplasma (99). Nas plantas, também foi sugerido que gotículas lipídicas são formadas em subdomínios especializados do RE (100). EU

Além de serem formadas no RE, as gotículas lipídicas podem entrar em contato novamente com o RE depois de terem brotado [101]. As pontes RE-gotas lipídicas formadas são propostas para facilitar a troca de enzimas metabolizadoras de lipídios, sem as quais grandes gotículas lipídicas não são formadas [102–104].

A descoberta de maquinaria de metabolismo lipídico regulada positivamente no RE tubular, particularmente em MCSs com membrana plasmática, mitocôndrias e gotículas lipídicas, sugere que esses subdomínios também participam do metabolismo lipídico [7,89–92,94,95].

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