Interseções entre pneumonia, porcentagem reduzida de saturação de oxigênio e ativação imunológica mediam depressão, ansiedade e sintomas semelhantes à síndrome de fadiga crônica devido ao COVID-19: uma abordagem de rede nomotética

e Departamento de Psiquiatria, Faculdade de Medicina, Chulalongkorn University, Bangkok, Tailândia

Para maiores informações:ali.ma@wecistanche.com

ABSTRATO

Fundo

COVID-19está associado aneuropsiquiátricosintomas, incluindo aumento da depressão, ansiedade esíndrome da fadiga crônica (SFC) e sintomas psicossomáticos.

Mira

Delinear as associações entre sintomas afetivos e semelhantes a SFC emCOVID-19e peito computadoanomalias de tomografia computadorizada (CCTAs), saturação de oxigênio (SpO2), interleucina (IL)-6, IL-10, proteína C-reativa(PCR), albumina, cálcio, magnésio, enzima conversora de angiotensina solúvel (ACE2) eprodutos de glicação (sRAGEs).

Método

Os biomarcadores acima foram avaliados em 60COVID-19pacientes e 30 controles saudáveis ​​que tiveram médiacertezas da Depressão de Hamilton (HDRS) e Ansiedade (HAM-A) e da Fibromialgia eFadiga crônica (FF) Escalas de Avaliação.

Resultados

A análise parcial de mínimos quadrados-SEM mostrou que vetores latentes confiáveis ​​​​podem ser extraídos de a) chavesintomas depressivos e de ansiedade e psicossomáticos (os fisio-afetivos ou PA-core), b) IL-6, IL-10, PCR, albumina, cálcio e sRAGEs (o núcleo da resposta imune); e c) diferentes CCTAs (incluindo vidro foscoopacidades, consolidação e pavimentação em mosaico) e SpO2 por cento reduzido (lesões pulmonares). O PLS mostrou que 70,0 por cento dosa variação no PA-core foi explicada pela regressão na resposta imune e nos vetores latentes das lesões pulmonares.Um "núcleo imuno-inflamatório (III) comum" sustenta os CCTAs associados à pneumonia,SpO2 e ativação imune, e este núcleo III explica 70 por cento da variação no núcleo PA, e uma parte relevante dea variação na melancolia, insônia e sintomas neurocognitivos.

Discussão

A infecção aguda por SARS-CoV-2 é acompanhada por lesões pulmonares e SpO2 reduzida, o que pode causarvias imuno-inflamatórias ativadas, que mediam os efeitos do primeiro no PA-core e outrossintomas neuropsiquiátricos devido à infecção por SARS-CoV-2.

Clique para produtos Cistanche UK

1. Introdução

O coronavírus SARS 2 (SARS-CoV-2) afetou mais de 157 milhões de pessoas em todo o mundo no final de novembro de 2020, com mais de 3,27 milhões de mortes até maio de 2021 (Coronavirus-Resource-Center, 2021). A infecção por SARS-CoV-2 tem um amplo escopo clínico, variando de infecção assintomática, doença leve, doença moderada do trato respiratório superior, pneumonia viral grave com insuficiência respiratória e até morte (Krishnan et al., 2021; Montenegro et al. al., 2021; Zhou et al., 2020). A imagem do tórax, especialmente a tomografia computadorizada (TC), é fundamental para o diagnóstico, tratamento e acompanhamento da infecção por COVID{18}} (Fang et al., 2020; Zhang et al., 2020a). Anomalias na tomografia computadorizada de tórax (TCTAs), incluindo opacidades em vidro fosco (OGGs), áreas de densificação pulmonar consistentes com lesões residuais, consolidação pneumônica e tendências de pavimentação em mosaico são observadas em 78,3% dos COVID positivos para teste de RT-PCR{{26 }} e estão associados a uma menor saturação periférica de oxigênio (SpO2) (Al-Hakeim et al., 2021). O SARS-CoV-2 pode causar uma resposta imune exagerada do hospedeiro que pode resultar em patologia pulmonar (Huang et al., 2020; Hui e Zumla, 2019) e disfunções orgânicas causadas por lesão tecidual direta induzida por vírus, um resposta inflamatória sistêmica e os efeitos sinérgicos de ambos (Darif et al., 2021). A lesão pulmonar grave e a inflamação pulmonar devido ao COVID-19 são acompanhadas por níveis elevados de citocinas pró-inflamatórias, incluindo interleucina-6 (IL-6) e quimiocinas (Liu et al., 2020a; Mehta et al., 2020).

IL-6 é uma das citocinas que causa a resposta de fase aguda com níveis aumentados de proteínas de fase aguda positivas e negativas, incluindo níveis aumentados de proteína C reativa C (PCR) e níveis reduzidos de albumina (Tanaka et al. , 2014). Deve-se ressaltar que IL-6 e várias proteínas positivas de fase aguda têm efeitos imunorreguladores negativos (Maes e Carvalho, 2018). O SARS-CoV-2 também causa a liberação de citocinas T-helper (Th)− 1 pró-inflamatórias e Th-2 anti-inflamatórias e T-reguladoras, como IL-10, que tem propriedades protetoras contra lesão pulmonar (Huang et al., 2020; Lindner et al., 2021). A COVID-19 e o aumento de CCTAs são acompanhados por aumento de IL-6, PCR e IL-10 séricos e porcentagem reduzida de albumina e saturação de oxigênio (SpO2) (Al-Hakeim et al., 2021 ). Além disso, detectamos níveis aumentados de sRAGE (receptor solúvel para produtos finais de glicação avançada) e enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) em pacientes com COVID-19 (Al-Hakeim et al., 2021). Os sRAGEs são gerados por proteólise do domínio extracelular de RAGE ou por splicing alternativo de RNA (Sterenczak et al., 2009; Zhang et al., 2008). A ligação de AGEs a ​​RAGEs de membrana inicia a transcrição de fatores de transcrição pró-inflamatórios (Macaione et al., 2007; Tobon-Velasco et al., 2014) com consequente produção de IL-6 e outros mediadores inflamatórios (Wang e Lu, 2016). A sACE2 é clivada da ACE2 associada à membrana e, consequentemente, é liberada no ambiente extracelular (Lambert et al., 2005). O vírus COVID-19 pode se ligar com alta afinidade às células humanas via receptores ACE2, levando à endocitose do vírus (Pouya et al., 2020; Vlachakis et al., 2020).

A COVID-19 é frequentemente associada a sintomas de saúde mental. A depressão está presente em 27% dos pacientes internados com COVID-19, ansiedade em 67% e distúrbios do sono em 63% (Yadav et al., 2021). Outro estudo relatou um aumento da prevalência de depressão (29,2%) em pacientes que sofreram infecção por COVID-19 (Zhang et al., 2020b). Os níveis de ansiedade em pacientes com COVID{10}} estão associados à gravidade da condição e comorbidades (Yadav et al., 2021). Os efeitos da COVID-19 nos sintomas de humor são frequentemente descritos como consequência de efeitos psicológicos. Assim, não apenas pessoas com COVID-19, mas também pessoas que tiveram contato com indivíduos infectados por COVID{14}} apresentam níveis aumentados de depressão e ansiedade (Cao et al., 2020; Oxley et al., 2020; Wang e outros, 2020). Além disso, o auto-isolamento durante os bloqueios está associado a um aumento da prevalência de sintomas depressivos e ansiosos e isso foi explicado por sentimentos de isolamento (Gualano et al., 2020; Xiao et al., 2020a, b). Pacientes com depressão maior ou transtorno bipolar apresentam maior sofrimento psicológico em resposta a esses fenômenos associados ao SARS-CoV-2-(Van Rheenen et al., 2020). Xiang et ai. (Xiang et al., 2020) relataram que os pacientes com COVID-19 são mais propensos a apresentar síndromes neuropsiquiátricas devido ao estigma associado à doença e à ansiedade sobre o efeito da infecção. Kornilaki (Kornilaki, 2021) relatou que o aumento dos níveis de depressão, afeto negativo e ansiedade é resultado dos sintomas de COVID-19 ou devido ao estado de quarentena. No entanto, agora há evidências de que os transtornos de humor, incluindo depressão e ansiedade, têm um substrato orgânico e são caracterizados por vias imuno-inflamatórias ativadas (Maes et al., 1990; Maes e Carvalho, 2018), incluindo níveis aumentados de pró-inflamatórios e anti-inflamatórios. citocinas inflamatórias e resposta de fase aguda conforme indicado por níveis mais elevados de PCR e níveis reduzidos de albumina (Maes, 1993; Maes et al., 1993).

Há também evidências de que essas vias neuroimunes têm efeitos prejudiciais na neuroplasticidade da substância cinzenta e branca, induzindo assim as alterações biocomportamentais características dos transtornos de humor (Leonard e Maes, 2012). Portanto, é apropriado postular que os sintomas de humor devido ao COVID-19 são mediados, pelo menos em parte, por vias neuroimunes. Pessoas com COVID-19 também sofrem frequentemente de fadiga mental, fadiga física, leve perda de concentração, déficits neurocognitivos, dor de cabeça e mialgia (Borges do Nascimento et al., 2020; Liu et al., 2020b; Zhang et al. ., 2020c; Zhu et al., 2020), sintomas que lembram a Encefalomielite Miálgica/síndrome da fadiga crônica (ME/CFS) (Maes e Twisk, 2010). Assim como nos transtornos de humor, os pacientes com ME/SFC mostram vias neuroimunes ativadas com níveis aumentados de citocinas pró e anti-inflamatórias, resposta de fase aguda e múltiplos sinais de dano nitro-oxidativo (Bjørklund et al., 2020b; Morris e Maes, 2013). No entanto, nenhuma pesquisa delineou as vias imunológicas de sintomas afetivos e semelhantes a ME/CFS em pessoas com COVID-19. Portanto, o objetivo do presente estudo foi delinear as associações entre sintomas afetivos e semelhantes a ME/CFS e a) CCTAs e SpO2, eb) IL-6, IL-10, PCR, albumina, cálcio, magnésio, sACE2 e sRAGE no COVID-19. A hipótese específica é que os sintomas do humor e do tipo ME/CFS na COVID-19 estão significativa e positivamente associados a CCTAs, IL-6, IL-10, CRP, sACE2 e sRAGEs, e negativamente com SpO2, albumina, cálcio e magnésio.

2. Assuntos e métodos

2.1. assuntos

2.1.1. Medições clínicas

Um psiquiatra sênior avaliou a pontuação do 21-item Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) (Hamilton, 1960). Avaliamos os primeiros 17 itens para medir a gravidade da doença, enquanto o item 18 (variação diurna) foi usado em pontuações compostas (veja abaixo). A gravidade dos sintomas de ansiedade foi medida utilizando a Escala de Avaliação de Ansiedade de Hamilton (HAM-A) (Hamilton, 1959). Além disso, três escores de subdomínio HDRS e dois HAM-A foram calculados conforme explicado anteriormente (Almulla et al., 2021). O subdomínio HDRS foi a) o domínio chave do sintoma depressivo (chave HDRS), ou seja, a soma do humor deprimido mais sentimentos de culpa mais ideação suicida (mas sem perda de trabalho e atividades); b) o domínio dos sintomas psicossomáticos (HDRS psicossomático), ou seja, a soma dos sintomas somáticos de ansiedade mais sintomas somáticos, sintomas gastrointestinais mais somáticos, sintomas gerais mais genitais mais hipocondria; ec) o domínio do sintoma melancólico (melancolia HDRS), ou seja, a soma da insônia tardia mais retardo psicomotor mais variação diurna mais perda de peso. Os escores do subdomínio HAM-A foram a) o domínio-chave do sintoma de ansiedade (chave HAM-A), ou seja, a soma de humor ansioso mais tensão mais medos mais comportamento ansioso na entrevista; e b) o domínio de sintomas psicossomáticos HAM-A (HAM-A psicossomático), ou seja, a soma dos sintomas somáticos musculares mais sensoriais somáticos mais sintomas cardiovasculares mais sintomas gastrointestinais mais sintomas geniturinários mais sintomas autonômicos (mas não os sintomas respiratórios).

O mesmo psiquiatra sênior também avaliou a escala Fibromialgia and Chronic Fatigue Syndrome Rating (FF) (Zachrisson et al., 2002). Esta escala avalia 12 sintomas de FF, a saber, FF1: dor muscular, FF2: tensão muscular, FF3: fadiga, FF4: dificuldades de concentração, FF5: memória falha, FF6: irritabilidade, FF7: tristeza, FF8: distúrbios do sono, FF9: distúrbios autonômicos, FF10: intestino irritável, FF11: dor de cabeça e FF12: mal-estar semelhante à gripe. Usamos a soma total de todos os itens como índice da gravidade geral dos sintomas fisio-somáticos (Kanchanatawan et al., 2018). Também computamos um escore FF psicossomático puro (FF psicossomático) como a soma de FF1 mais FF2 mais FF3 mais FF9 mais FF10 mais FF11 mais FF12. Consequentemente, computamos a soma de todas as pontuações psicossomáticas, ou seja, pontuação z de HDRS psicossomático mais z HAM-A psicossomático mais z FF psicossomático. Além disso, computamos z escores compostos refletindo deficiências cognitivas como z HAM-A item 5 mais z FF4 mais z FF5. Finalmente, também computamos uma pontuação composta z de insônia como z itens HDRS 4, 5 e 6 mais z HAMA item 4 mais z FF8. O diagnóstico de transtorno por uso de tabaco (TUD) foi feito usando os critérios do DSM-IV-RT. O índice de massa corporal (IMC) foi determinado pela divisão do peso em quilogramas pela altura em metros ao quadrado.

2.1.2. Medidas de biomarcadores

Os testes de RT-PCR foram realizados empregando o Applied Biosystems® QuantStudio™ 5 Real-Time PCR System (Thermo Fisher Scientific) fornecido pela Life Technologies Holdings Pte Ltd. (Marsiling Industrial Estate, Cingapura) usando o Lyra® Direct SARS-CoV{{4 }} kits de ensaio RT PCR em tempo real (Quidel Corporation, CA, EUA). Este kit oferece um ensaio RT-PCR em tempo real para detectar SARS-CoV humano-2 em RNA viral isolado de amostras de swab nasal, nasofaríngeo ou orofaríngeo. O ensaio foi desenvolvido para detectar a poliproteína não estrutural (pp1ab) do vírus SARS-CoV{11}}. Os procedimentos foram realizados conforme descrito no manual de instruções do kit. Os CCTAs foram medidos usando o SOMATOM Concept AS (Siemens, Munchen, Alemanha). Usamos a nomenclatura padrão mundial (Franquet, 2011; Hansell et al., 2008) para avaliar GGOs, regiões de densificação pulmonar associadas a lesões latentes, consolidação pneumônica e tendências de pavimentação em mosaico (Kwee e Kwee, 2020) Após jejum noturno (pelo menos 10 h) e antes do café da manhã, coletamos sangue entre 7h30 e 9h00 Amostras de sangue venoso (5 mL) foram coletadas e colocadas em tubos simples estéreis. As amostras que haviam sido hemolisadas foram rejeitadas. As amostras de sangue coagulado foram centrifugadas por cinco minutos a 3000 rpm após dez minutos, e o soro foi removido e transferido para três tubos Eppendorf frescos. IgG e IgM foram medidos nos soros de pacientes e controles usando uma triagem rápida qualitativa ACON® COVID-19 IgG/IgM. Os kits têm 99,1% de sensibilidade e 98,2% de confiabilidade. Incluímos apenas pacientes com testes de IgM positivos. A PCR foi medida qualitativa e semiquantitativamente em soro humano usando um teste de lâmina de látex de Proteína C-Reativa (PCR) (Spin react®, Barcelona, ​​Espanha). Usamos kits ELISA da Melsin Medical Co. (Jilin, China) para medir IL-6, IL-10, sRAGE e sACE2 séricos. Todos os analitos mostraram um CV inter-ensaio < 12="" por="" cento.="" biolabo®,="" maizy,="" frança,="" forneceu="" kits="" espectrofotométricos="" para="" testar="" cálcio="" total,="" albumina="" e="">

2.2. Análise estatística

Utilizou-se a análise de variância (ANOVA) para verificar se havia diferenças nas variáveis ​​da escala entre os grupos diagnósticos. A análise de tabelas de contingência (teste χ{{0}}) foi empregada para verificar se havia associações significativas entre as variáveis ​​nominais. Para examinar as associações entre biomarcadores e os escores clínicos, usamos matrizes de correlação baseadas nos coeficientes de correlação produto-momento de Pearson. Para delinear as associações entre diagnóstico e biomarcadores, usamos um modelo linear generalizado univariado (GLM). Consequentemente, realizamos comparações protegidas aos pares entre as médias de tratamento. A correção p da taxa de falsa descoberta foi usada para corrigir comparações múltiplas (Benjamini e Hochberg, 1995). A análise de regressão múltipla foi usada para determinar os biomarcadores mais importantes, que predizem as pontuações da escala de classificação, ao mesmo tempo em que permitem os efeitos dos dados demográficos (por exemplo, idade e educação). Usamos um método passo a passo automatizado com um p-to-entry de 0.05 e um p-to-remove de 0,06. Verificamos mudanças de R2, normalidade multivariada (distância de Cook e alavancagem), homocedasticidade (com os testes de White e Breusch-Pagan modificado) e multicolinearidade (usando tolerância e fator de inflação de variância). Todos os resultados das análises de regressão foram bootstrap (5.000 amostras) e os últimos resultados são mostrados se os resultados não forem concordantes. Todos os testes foram bicaudais e a significância foi definida em p=0.05. Todas as análises estatísticas foram realizadas usando o IBM SPSS Windows versão 25, 2017.

Usamos a análise de caminhos Smart Partial Least Squares (SmartPLS)-SEM (Ringle et al., 2{{10}}12) para avaliar os múltiplos caminhos mediados em várias etapas entre variáveis ​​de entrada (biomarcadores e CCTAs) e as pontuações da escala de classificação clínica. Este último foi inserido como vetor latente extraído dos diferentes escores totais e subdomínios. Variáveis ​​de saída que não puderam ser combinadas em vetores latentes foram inseridas como indicadores únicos. As variáveis ​​de entrada primárias foram inseridas (se possível) como um vetor latente compreendendo CCTAs, GGOs, consolidação ou outras CCTAS e SpO2 (rotulado como COVID-19 pneumonia). Os dados de biomarcadores foram considerados para mediar (parcialmente) os efeitos da pneumonia por COVID-19 nos domínios dos sintomas. As variáveis ​​de biomarcadores de entrada foram (se possível) combinadas em um vetor latente refletindo a ativação imune (por exemplo, IL-6, CRP, IL-10, sRAGE, albumina, cálcio), e os outros biomarcadores foram inseridos como únicos indicadores. Os vetores latentes foram conceituados como modelos reflexivos. Realizamos análise SmartPLS completa usando 5.000 amostras de bootstrap somente quando os modelos internos/externos atenderam a dados de qualidade específicos: a) A análise Tetrad confirmatória confirma que os vetores latentes não foram especificados incorretamente como modelos refletivos; b) o ajuste geral do modelo de via é adequado com SRMR < 0.08;="" c)="" as="" cargas="" vetoriais="" latentes="" do="" modelo="" externo="" são=""> 0.666 em p < 0.001;="" e="" d)="" os="" vetores="" latentes="" apresentam="" uma="" validade="" de="" construto="" precisa="" conforme="" indicado="" por="" uma="" variância="" média="" extraída="" (ave)=""> 0,5, alfa de Cronbach > 0,7, rho_A > 0,8 e confiabilidade composta > 0,7. Conseqüentemente, realizamos uma análise de caminho PLS completa em 5.000 amostras de bootstrap e coeficientes de caminho calculados (com valor p), carregamentos de modelos externos e efeitos indiretos e totais específicos. Empregamos Blindfolding e PLSpredict com 10-fold cross-validation para verificar o desempenho preditivo do modelo (Shmueli et al., 2019). Análise de segmentação orientada por previsão, análise de múltiplos grupos e avaliação de invariância de medição foram usadas para avaliar a invariância composicional.

3. Resultados

3.1. Dados sociodemográficos e clínicos

A Tabela 1 mostra os dados sociodemográficos nos controles e dois grupos de pacientes com COVID-19 divididos entre aqueles com valores normais a moderadamente reduzidos de SpO2 (maior ou igual a 76%) e aqueles com valores extremamente baixos de SpO2 (< 76%).="" patients="" with="" spo2="" <="" 76%="" are="" somewhat="" older="" than="" the="" other="" groups.="" no="" significant="" differences="" among="" these="" study="" groups="" were="" detected="" in="" bmi,="" education,="" residency,="" marital="" status,="" employment,="" and="" tud.="" patients="" with="" spo2="" <="" 76%="" had="" higher="" total="" cctas,="" ggo,="" consolidation,="" crazy-paving,="" and="" other="" chest="" abnormalities="" than="" covid="" patients="" with="" spo2="" ≥="" 76.="" the="" differences="" in="" ccta,="" crazy-paving,="" and="" other="">

3.4. Correlações entre pontuações da escala de classificação e biomarcadores

A Tabela 3 mostra a matriz de intercorrelação entre os escores totais de HDRS, FF e HAM-A e CCTAs, SpO2 e os biomarcadores no grupo total de estudo. Os escores HDRS, FF e HAM-A mostraram associações significativas positivas com CCTAs, PCR, IL-6, IL-10, sRAGE e ACE2, e correlações inversas com SpO2, albumina, magnésio e cálcio .

3.5. Previsão das pontuações da escala de classificação de depressão de Hamilton (HDRS)

Os resultados da regressão múltipla dos escores totais e subdomínios do HDRS nos biomarcadores medidos como variáveis ​​dependentes são apresentados na Tabela 4. A regressão #1 mostra que 72,6 por cento da variância no escore total do HDRS pode ser explicada pela regressão no sRAGE e CCTA (todos positivamente associados) e SpO2 (inversamente associados). A regressão #2 mostra que 65,7 por cento da variação na pontuação total de HDRS pode ser explicada pela regressão em sRAGE (positivamente) e cálcio (negativamente). Uma parte significativa da variação nas principais pontuações do HDRS (39,5%) pode ser explicada pela regressão no IL{10}} (positivamente) e no cálcio (inversamente). A regressão #4 mostra que 43,3 por cento da variação nos sintomas psicossomáticos de HDRS podem ser explicados pela regressão em CCTA e IL-10 (ambos positivamente). A Fig. 1 mostra o gráfico de regressão parcial da pontuação HDRS psicossomática nos valores de CCTAs após o ajuste para IL-10. Além disso, IL-10 e CRP explicaram 30,8% da variação na pontuação psicossomática do HDRS (Regressão nº 5). Uma parte significativa da variância (36,2 por cento ) nos escores de melancolia HDRS pode ser explicada pela regressão do cálcio e SpO2.

3.6. Previsão das pontuações da escala FF

A Tabela 5 mostra os resultados das análises de regressão múltipla com os escores totais e subdomínios do FF como variáveis ​​dependentes e os biomarcadores como variáveis ​​explicativas. Descobrimos que 64,3 por cento da variância na pontuação total de FF pode ser explicada pela regressão em IL-6 e sRAGE (ambos positivos) e SpO2 (negativos) (Regressão #1). A regressão #2 mostra que 59,8 por cento da variância na pontuação total de FF pode ser explicada pela regressão no sRAGE, CRP e IL-6 (todos positivamente) e cálcio (inversamente). A regressão #3 mostrou que 61,6 por cento da variação nos sintomas psicossomáticos de FF podem ser explicados pela regressão em IL-6 e sRAGE (ambos inversamente) e SpO2 (positivamente). A Fig. 2 mostra o gráfico de regressão parcial do escore FF psicossomático em SpO2 após ajuste para IL-6 e sRAGE. A regressão #4 mostrou que 56,3 por cento dos sintomas psicossomáticos de FF podem ser explicados pela regressão em IL-6 e sRAGE (positivamente) e cálcio (inversamente). A regressão #5 mostrou que 46,2 por cento da variância no escore de fadiga pode ser explicada pela regressão em sRAGE (positivamente) e SpO2 (inversamente). A regressão nº 6 mostrou que 47,0 por cento da variância na pontuação de fadiga pode ser explicada pela regressão na PCR e sRAGE (positivamente) e cálcio (negativamente).

3.7. Previsão da pontuação HAM-A

A Tabela 6 mostra os resultados das regressões múltiplas dos escores totais e dos subdomínios do HAM-A nos níveis de biomarcadores, permitindo os efeitos dos dados demográficos. A regressão nº 1 mostra que 68,0 por cento da variância na pontuação total de HAM-A pode ser explicada pela regressão em sRAGE e GGO (ambos positivos) e SpO2 e cálcio (ambos inversamente). A Fig. 3 mostra a regressão parcial do total de HAM-A nos níveis de sRAGE. A combinação de sRAGE (positivamente) e cálcio (negativamente) explicou 62,1 por cento da variância na pontuação total de HAM-A (Regressão #2). sRAGE e GGO explicaram 48,9 por cento da variância nas pontuações chave de HAM-A (regressão #3) e sRAGE e cálcio explicaram 43,7 por cento da variação nas pontuações chave de HAM-A (regressão #4). A regressão #5 mostra que sRAGE e GGO (ambos positivamente) e cálcio (negativamente) explicaram 41,9 por cento da variação na pontuação psicossomática HAM-A. Na regressão #6 descobrimos que 38,3 por cento da variância dos escores psicossomáticos HAM-A podem ser explicados por sRAGE (positivamente) e cálcio (negativamente). Finalmente, também examinamos a regressão da soma de todos os sintomas psicossomáticos nos biomarcadores e descobrimos que sRAGE e GGO (positivamente) e SpO2 (inversamente) explicaram 62,9% de sua variância.

3.8. Resultados das análises PLS

A Fig. 4 mostra um primeiro modelo PLS conduzido em 5.000 amostras de bootstrap. Melancolia, sintomas cognitivos e insônia não puderam ser incluídos no mesmo vetor latente (devido às baixas cargas) e, portanto, foram inseridos como indicadores únicos. Um vetor latente pode ser extraído dos principais escores HDRS e HAM-A e também dos três domínios psicossomáticos (marcados como fisio-afetivo ou PA-core). Também fomos capazes de combinar todos os biomarcadores em um vetor latente (marcado como resposta imune), exceto sACE2 e magnésio, que foram inseridos como indicadores únicos. Conseguimos extrair um vetor latente de CCTAs, pavimentação louca, consolidação, GGO e outros CCTAs, SpO2 e infecção (um teste de PCR positivo e anticorpos IgM), rotulado como pneumonia COVID-19. As confiabilidades de construção dos três vetores latentes são boas com AVE > 0.655, Cronbach > 0.881, rho A > 0.873, e confiabilidade composta > {{15} }.904. As cargas do modelo externo nos três vetores latentes foram > 0.721 em p < 0.0001.="" o="" ajuste="" do="" modelo="" foi="" bom="" com="" srmr="0.050." o="" cta="" mostrou="" que="" os="" modelos="" externos="" não="" foram="" especificados="" incorretamente="" como="" modelos="" refletivos.="" as="" redundâncias="" validadas="" de="" forma="" cruzada="" dos="" vetores="" latentes="" de="" resposta="" imune="" (0,387)="" e="" pa-core="" (0,449)="" foram="" mais="" do="" que="" adequadas.="" a="" invariância="" composicional="" total="" foi="" obtida="" conforme="" indicado="" pelos="" resultados="" da="" análise="" de="" segmentação="" orientada="" para="" a="" previsão,="" avaliação="" de="" invariância="" de="" medição="" e="" análise="" de="" múltiplos="" grupos.="" os="" valores="" do="" q2="" predict="" de="" todos="" os="" indicadores="" do="" construto="" foram="" positivos,="" o="" que="" sugere="" que="" eles="" superam="" o="" benchmark="" mais="" ingênuo.="" descobrimos="" que="" 70,0="" por="" cento="" da="" variância="" no="" pa-core="" foi="" explicada="" pela="" regressão="" na="" resposta="" imune="" e="" vetores="" latentes="" de="">

Descobrimos que a resposta imune explicava 29,2% da variação na melancolia e 9,7% da variação nos sintomas cognitivos. Além disso, 28,7 por cento da variação na insônia foi explicada por pneumonia e IMC (ambos associados positivamente). Grande parte da variação na resposta imune (62,0 por cento) foi explicada pelo vetor latente de pneumonia. Houve efeitos indiretos específicos significativos deste último sobre o PA-core (t=4.74, p < 0.001),="" melancolia="" (t="" {{="" 13}}.50,="" p="">< 0.001),="" sintomas="" cognitivos="" (t="3.89," p="">< {{43})="" }.001),="" magnésio="" (t="4,50," p="">< 0,001)="" e="" ace2="" (t="7,87," p="">< 0,001),="" todos="" mediados="" pela="" resposta="" imune="" vetor="" latente.="" a="" fig.="" 5="" mostra="" uma="" segunda="" análise="" de="" caminho="" de="" pls="" na="" qual="" combinamos="" a="" resposta="" imune="" e="" os="" indicadores="" de="" pneumonia="" em="" um="" vetor="" latente="" denominado="" núcleo="" de="" infecção-imune-inflamatório="" (iii).="" o="" ajuste="" do="" modelo="" (srmr="0.051)" foi="" adequado="" e="" a="" confiabilidade="" do="" construto="" foi="" adequada="" com="" ave="0.613," cronbach="0.947," rho="" a=""> 0,954 e confiabilidade composta > 0,953 e todas as cargas de núcleo III foram todas > 0,701 (exceto IL-6) em p < 0,0001.="" este="" vetor="" não="" foi="" especificado="" incorretamente="" como="" um="" modelo="" reflexivo.="" descobrimos="" que="" este="" núcleo="" iii="" previu="" o="" núcleo="" pa="" e="" outros="" sintomas="" indicadores="" únicos="">

4. Discussão

4.1. COVID-19, sintomas afetivos e psicossomáticos

A primeira grande descoberta deste estudo é que o COVID-19 está associado aníveis aumentados de sintomas afetivos (incluindo depressão, ansiedade e melancolia) e psicossomáticos, bem como sintomas cognitivos e insônia. Como excluímos pacientes com depressão maior primária, transtornos bipolares e transtornos de ansiedade, essa associação pode ser melhor descrita como depressão, ansiedade e sintomas psicossomáticos (ou semelhantes a ME/CFS) devido ao COVID-19. Essas descobertas ampliam os relatórios mencionados em nossa introdução que descrevem o aparecimento desses sintomas em pessoas com COVID-19. A depressão mostrou estar presente em 8,3% a 48,3% dos pacientes com COVID-19 (Gao et al., 2020; Huang e Zhao, 2020; Ozamiz-Etxebarria et al., 2020). Outros estudos também relataram níveis aumentados de depressão, angústia, medo, distúrbios do sono e tendências suicidas em pacientes com COVID-19 (Luo et al., 2020; Qiu et al., 2020). Os pacientes infectados (ou com suspeita de infecção) com COVID{15}} podem apresentar reações emocionais e comportamentais extremas, como terror, tédio, isolamento, ansiedade, insônia ou frustração (Shigemura et al., 2020). Em pacientes com COVID{17}}, níveis aumentados de fadiga são observados com prevalência entre 17,5% (Simani et al., 2021) e 53,6% (Qi et al., 2020). A fadiga crônica também é um sintoma chave da síndrome COVID{24}} longa (tardia) (Islam et al., 2020) (D´ecary et al., 2021). No entanto, nosso estudo mostra que na fase aguda da COVID-19, o aparecimento de sintomas afetivos (incluindo sintomas-chave depressivos e de ansiedade) e psicossomáticos de FF está fortemente inter-relacionado e que essa resposta sintomática à COVID-19 é caracterizada adicionalmente pelo aparecimento de melancolia, sintomas cognitivos e insônia.

Além disso, parece que os sintomas-chave de depressão, ansiedade-chave e sintomas psicossomáticos da FF pertencem ao mesmo núcleo subjacente e, portanto, esses sintomas são manifestações reflexivas do mesmo fenômeno subjacente, que pode ser melhor descrito como o "núcleo fisioafetivo" . É interessante notar que tal núcleo também foi estabelecido na esquizofrenia, depressão maior, EM/SFC e transtorno somatoforme (Anderson e Maes, 2014; Kanchanatawan et al., 2019; Maes et al., 2021). Por outro lado, melancolia, insônia e sintomas cognitivos não pertencem a esse núcleo fisioafetivo comum. Conforme descrito na Introdução, as correlações entre COVID-19 e sintomas afetivos e psicossomáticos são frequentemente conceituadas como consequência de efeitos psicológicos, incluindo o estigma associado à infecção, ansiedade sobre possíveis efeitos adversos da infecção, isolamento e redução das experiências sociais e o desemprego ligado à quarentena ou bloqueio (Benke et al., 2020; Brooks et al., 2020; Kornilaki, 2021; Xiang et al., 2020). No entanto, como discutiremos na seção a seguir, o núcleo fisioafetivo, os sintomas melancólicos e cognitivos e a insônia são consequências da infecção, da pneumonia e da resposta imune no COVID{10}}.

KEY_HAMA: principais sintomas de ansiedade da Escala de Avaliação de Ansiedade de Hamilton.

4.2. Efeitos da pneumonia nos sintomas afetivos e psicossomáticos

A segunda grande descoberta deste estudo é que os diferentes CCTAs e o percentual de SpO2 reduzido foram significativamente associados ao aparecimento do núcleo fisio-afetivo, bem como à melancolia, sintomas cognitivos e insônia. Muitos (até 70%) pacientes com teste RT-PCR positivo para COVID-19 apresentam CCTAs (Adams et al., 2020), que indicam inflamação pulmonar, bronquiolite, pneumonia e fibrose pulmonar (Sadhukhan et al., 2020) . Em nosso estudo, a presença de CCTAs está fortemente associada à diminuição da SpO2, indicando que pneumonia e lesões pulmonares podem causar diminuição da saturação periférica de oxigênio, que geralmente está diminuída em pacientes com COVID-19 e especialmente naqueles com doenças mais graves (Dai et al., 2020; Luks e Swenson, 2020). A hipóxia silenciosa é um dos principais sintomas da COVID{11}}, embora nem sempre seja o primeiro sintoma (Bouttell et al., 2020). Em um estudo recente, as anormalidades na radiografia pulmonar, como a presença de opacidades bilaterais, opacidades multifocais ou qualquer opacidade da zona superior ou média, foram associadas à necessidade de oxigênio suplementar (Ong et al., 2021).

Existem algumas evidências de que a bronquite e a pneumonia estão associadas a sintomas depressivos maiores (Adams et al., 2008; Seminog e Goldacre, 2013). Além disso, pacientes com comorbidade de pneumonia e depressão apresentam pior resultado do tratamento em comparação com pacientes sem depressão (Kao et al., 2014). Por outro lado, a depressão também é um fator de risco de hospitalização por pneumonia (Davydow et al., 2014). De acordo com a American Lung Association, baixa energia, fadiga, sintomas gastrointestinais, deficiências neurocognitivas e perda de apetite são sintomas típicos de pneumonia (Niederman et al., 1993). Níveis baixos de oxigênio no sangue ou hipoxemia também estão associados à depressão e fadiga (Zhao et al., 2017).

KEY_HAMA: principais sintomas de ansiedade da Escala de Avaliação de Ansiedade de Hamilton.

PH_FF: sintomas psicossomáticos da Fibromialgia and Chronic Fatigue Rating Scale (FF).

4.3. Os efeitos da pneumonia são parcialmente mediados pela ativação imunológica

O terceiro grande achado deste estudo é que os efeitos da pneumonia e da diminuição da SpO2 sobre o núcleo fisioafetivo são parcialmente mediados pela resposta imune e que a pneumonia também tem efeitos diretos sobre esse núcleo comum, sugerindo que outro processo não é mediado pela resposta imune. ativação pode estar envolvida. Além disso, os efeitos da pneumonia na cognição e na melancolia são completamente mediados pela ativação imunológica. No presente estudo, a resposta imune foi conceituada como um núcleo comum que sustenta os níveis plasmáticos de IL-6, IL-10, PCR, sRAGE (todos aumentados), albumina e cálcio (ambos falecidos). Nossos resultados indicam que a fase aguda e as respostas imunes no COVID-19 estão fortemente associadas ao núcleo fisio-afetivo. Há agora evidências de que distúrbios afetivos e ME/CFS são acompanhados por uma resposta imune (Bjørklund et al., 2020a; Gerwyn e Maes, 2017; Morris e Maes, 2013) e que este último e suas consequências podem explicar mecanicamente os sintomas da doença. núcleo fisioafetivo e deficiências cognitivas (Kanchanatawan et al., 2019; Leonard e Maes, 2012; Morris e Maes, 2013). Curiosamente, os níveis plasmáticos de IL-6 e IL-10 na fase aguda de uma infecção por vírus demonstraram prever a progressão da fadiga crônica (Russell et al., 2019). Em nosso estudo, o cálcio reduzido é outro componente do vetor latente da resposta imune no COVID{16}} que está associado ao núcleo fisioafetivo.

Níveis reduzidos de cálcio são frequentemente detectados na COVID-19 com doença não grave e grave (Di Filippo et al., 2021; Pal et al., 2020) e são frequentemente associados à gravidade da doença (Sun et al., 2020; Yang et al., 2021). Além disso, valores muito baixos de cálcio estão associados à gravidade da RSA (Sun et al., 2020) e à resposta inflamatória (Di Filippo et al., 2021, 2020). Níveis reduzidos de cálcio podem ser encontrados durante infecções virais porque a albumina, que é reduzida durante a resposta de fase aguda, liga-se ao cálcio e porque os vírus podem utilizar sinais de Ca2+ (Deng et al., 2012; Nieto-Torres et al., 2015; Zhou et al. al., 2009). A diminuição do cálcio é frequentemente observada em pacientes com distúrbios afetivos e está associada à gravidade dos sintomas depressivos e psicossomáticos (Al-Dujaili et al., 2019). A hipocalcemia é acompanhada por uma variedade de sintomas psicossomáticos, incluindo tensão muscular, dor e cãibras, deficiências cognitivas e sintomas cardiovasculares e respiratórios (Bove-Fenderson e Mannstadt, 2018).

Embora o magnésio esteja parcialmente ligado à albumina e esteja diminuído em nossos pacientes com COVID-19, especialmente naqueles com valores extremamente baixos de SpO2, nenhuma associação com o núcleo fisio-afetivo ou qualquer outro sintoma pode ser encontrada após considerar o papel do resposta imune. No entanto, a deficiência de magnésio pode ser acompanhada de fadiga, letargia, fraqueza, perda de apetite, dormência, cãibras musculares, sintomas semelhantes à fibromialgia, depressão e irritabilidade (Ismail et al., 2018). Conforme descrito na Introdução, a ligação de AGEs aos RAGEs nas membranas inicia uma resposta imunoinflamatória com produção elevada de IL-6 e outras citocinas (Macaione et al., 2007; Tobon-Velasco et al., 2014; Wang e Liu, 2016), e essa resposta medeia não apenas a inflamação, mas também a proliferação celular, migração, apoptose e estabilização de microtúbulos (Xie et al., 2013) e isso explica que a via RAGE é essencial no COVID{{12} } progressão (Yalcin Kehribar et al., 2021). O aumento dos níveis de sRAGEs no COVID-19 pode ser explicado pela proteólise do domínio extracelular do RAGE (Sterenczak et al., 2009; Zhang et al., 2008), sugerindo que o aumento dos níveis plasmáticos de sRAGE no COVID{{17 }} pode refletir o aumento da expressão de RAGEs de membrana. Curiosamente, os sRAGEs têm propriedades anti-inflamatórias, atenuando a ligação à membrana RAGE (Oczypok et al., 2017; Sternberg et al., 2008; Yang et al., 2014). Na depressão maior e no transtorno bipolar, os níveis de sRAGE foram significativamente mais baixos em comparação com os controles (Emanuele et al., 2011), sugerindo que níveis reduzidos podem contribuir para a resposta imune em transtornos de humor. Como tal, os níveis aumentados de sRAGE em nosso estudo são provavelmente uma indicação da resposta imune no COVID-19, em vez de mediar os efeitos da pneumonia no núcleo fisio-afetivo. A hipóxia pode aumentar a expressão do gene ACE2 e os níveis de proteína no pulmão e nos rins, o que pode contribuir para a gravidade da COVID-19 (Shenoy et al., 2020).

No entanto, os níveis aumentados de ACE2 estabelecidos em nosso estudo não foram associados a nenhum escores afetivos ou psicossomáticos após considerar o papel da resposta imune. É importante ressaltar que nossa análise de PLS mostrou que um "núcleo imune-inflamatório de infecção" comum sustenta as lesões pulmonares associadas à pneumonia, reduz a SpO2 e a ativação imune e que esse núcleo explica 70% da variação no núcleo fisio-somático e uma parte relevante da a variação na melancolia (31,1 por cento), insônia (30 por cento quando compartilhada com IMC) e deficiências neurocognitivas (8,8 por cento). Como tal, podemos concluir que a infecção aguda por SARS-CoV-2 é frequentemente acompanhada por lesões pulmonares e SpO2 reduzida, ambas conhecidas por induzir vias imuno-inflamatórias (Sadhukhan et al., 2020) e que o aumento da incidência de os sintomas neuropsiquiátricos da COVID-19 devem ser atribuídos, pelo menos em parte, ao núcleo infecção-imune-inflamatório da COVID-19. Além disso, o SARS-CoV-2 pode infectar o cérebro, causando neuroinflamação (Pan et al., 2020) e acredita-se que seja outra fonte de sintomas neuropsiquiátricos, incluindo fadiga crônica após a recuperação (Mandal et al., 2021).

5. Limitações

6. conclusões

Este é o nosso produto anti-fadiga! Clique na foto para mais informações!

Referências

Adams, HJ, Kwee, TC, Yakar, D., Hope, MD, Kwee, RM, 2020. Assinatura de tomografia computadorizada de tórax da infecção por doença de coronavírus 2019: em busca das evidências científicas. Baú 158, 1885-1895.

Adams, TB, Wharton, CM, Quilter, L., Hirsch, T., 2008. A associação entre saúde mental e doenças infecciosas agudas entre uma amostra nacional de 18-a 24-estudantes universitários de idade. J. Amer. Col. Saúde 56, 657-664.

Al-Dujaili, AH, Al-Hakeim, HK, Twayej, AJ, Maes, M., 2019. Cálcio e magnésio totais e ionizados são significativamente reduzidos em pacientes deprimidos virgens de drogas: efeitos de antidepressivos e associações com ativação imunológica. Metab. Des. Cérebro 34, 1493-1503.

Al-Hakeim, HK, Al-Jassas, HK, Morris, G., Maes, M., 2021. Aumento da enzima conversora de angiotensina 2, sRAGE e ativação imunológica, mas diminuição do cálcio e magnésio no COVID-19: associação com anormalidades na TC de tórax e diminuição da saturação periférica de oxigênio. medRxiv, 2021.2003.2026.21254383.

Almulla, AF, Al-Rawi, KF, Maes, M., Al-Hakeim, HK, 2021. Na esquizofrenia, as vias imuno-inflamatórias estão fortemente associadas a sintomas depressivos e ansiosos, que fazem parte de um traço latente que compreende deficiências neurocognitivas e sintomas de esquizofrenia. J. Afeto. Desordem. 287, 316-326.

Anderson, G., Maes, M., 2014. Estresse oxidativo/nitrosativo e vias imuno-inflamatórias na depressão: implicações do tratamento. atual Farmácia. Des. 20, 3812-3847.

Benjamini, Y., Hochberg, Y., 1995. Controlando a taxa de falsas descobertas: uma abordagem prática e poderosa para testes múltiplos. Estado JR. Soc. Ser. B Estat. Metodologia. 57, 289-300.

Benke, C., Autenrieth, LK, Asselmann, E., Pan´e-Farr´e, CA, 2020. Bloqueio, medidas de quarentena e distanciamento social: associações com depressão, ansiedade e angústia no início do COVID{{ 2}} pandemia entre adultos da Alemanha. Psiquiatria Res. 293, 113462.

Bjørklund, G., Dadar, M., Pivina, L., Dos¸a, MD, Semenova, Y., Maes, M., 2020a. Interações ambientais, neuroimunes e neuro-oxidativas do estresse na síndrome da fadiga crônica. Mol. Neurobiol. 57, 4598-4607.

Bjørklund, G., Dadar, M., Pivina, L., Dos¸a, MD, Semenova, Y., Maes, M., 2020b. Interações ambientais, neuroimunes e neuro-oxidativas do estresse na síndrome da fadiga crônica. Mol. Neurobiol. 57, 4598-4607.

Borges do Nascimento, IJ, Cacic, N., Abdulazeem, HM, von Groote, TC, Jayarajah, U., Weerasekara, I., Esfahani, MA, Civile, VT, Marusic, A., Jeroncic, A., Carvas Junior , N., Pericic, TP, Zakarija-Grkovic, I., Meirelles Guimaraes, SM, Luigi Bragazzi, N., Bjorklund, M., Sofi-Mahmudi, A., Altujjar, M., Tian, ​​M., Arcani, DMC, O'Mathuna, DP, Marcolino, MS, 2020. Novel Coronavirus Infection (COVID-19) in Humans: a Scoping Review and Meta-Analysis. J. Clin. Med. 9, 941.

Bouttell, J., Blane, D., Field, R., Heggie, R., Jani, B., Kelly, J., MacPherson, K., O'Donnell, K., Rana, D., Rattray, G ., 2020. Avaliação de COVID-19 na atenção primária: a identificação de sintomas, sinais, características, comorbidades e sinais clínicos em adultos que podem indicar maior risco de progressão para doença grave.

Bove-Fenderson, E., Mannstadt, M., 2018. Distúrbios hipocalcêmicos. Melhor prática. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 32, 639-656.

Brooks, SK, Webster, RK, Smith, LE, Woodland, L., Wessely, S., Greenberg, N., Rubin, GJ, 2020. O impacto psicológico da quarentena e como reduzi-la: uma rápida revisão das evidências . Lancet 395, 912-920.

Cao, W., Fang, Z., Hou, G., Han, M., Xu, X., Dong, J., Zheng, J., 2020. O impacto psicológico da epidemia de COVID-19 em estudantes universitários na China. Psiquiatria Res. 287, 112934.

Coronavirus-Resource-Center, 2021. Corona Virus Resource Center. Universidade Johns Hopkins e Medicina. https://coronavirus.jhu.edu.

Dai, W.-c., Zhang, H.-w., Yu, J., Xu, H.-j., Chen, H., Luo, S.-p., Zhang, H., Liang, L .-h., Wu, X.-l., Lei, Y., 2020. TC e diagnóstico diferencial de COVID-19. Posso. Associação Radiol. J. 71, 195-200.

Darif, D., Hammi, I., Kihel, A., El Idrissi Saik, I., Guessous, F., Akarid, K., 2021. As citocinas pró-inflamatórias na patogênese do COVID-19: o que acontece errado? Microb. Patogo. 153, 104799.

Davydow, DS, Hough, CL, Zivin, K., Langa, KM, Katon, WJ, 2014. Depressão e risco de hospitalização por pneumonia em um estudo de coorte de americanos mais velhos. J. Psicosom. Res. 77, 528-534.

D´ecary, S., Gaboury, I., Poirier, S., Garcia, C., Simpson, S., Bull, M., Brown, D., Daigle, F., 2021. Humildade e aceitação: trabalhando dentro nossos limites com COVID longa e encefalomielite miálgica/síndrome da fadiga crônica. J. Ortop. Física Esportiva. Ter. 51, 197-200.

Deng, B., Zhang, S., Geng, Y., Zhang, Y., Wang, Y., Yao, W., Wen, Y., Cui, W., Zhou, Y., Gu, Q., 2012. Níveis de citocinas e quimiocinas em pacientes com febre grave com vírus da síndrome da trombocitopenia. PLoS ONE 7, e41365.

Di Filippo, L., Formenti, AM, Doga, M., Frara, S., Rovere-Querini, P., Bosi, E., Carlucci, M., Giustina, A., 2021. A hipocalcemia é uma característica bioquímica distinta de pacientes hospitalizados com COVID-19. Endócrino 71, 9-13.

Di Filippo, L., Formenti, AM, Rovere-Querini, P., Carlucci, M., Conte, C., Ciceri, F., Zangrillo, A., Giustina, A., 2020. A hipocalcemia é altamente prevalente e prediz hospitalização em pacientes com COVID-19. Endócrino 68, 475-478.

Emanuele, E., Martinelli, V., Carlin, MV, Fugazza, E., Barale, F., Politi, P., 2011. Níveis séricos de receptor solúvel para produtos finais de glicação avançada (sRAGE) em pacientes com diferentes transtornos psiquiátricos. Neurociência. Lett. 487, 99-102.

Fang, Y., ZH, Xie, J., et al., 2020. Sensibilidade da TC de tórax para COVID-19: comparação com RT-PCR. Radiologia 296, E115–E117.

Franquet, T., 2011. Imagem da pneumonia viral pulmonar. Radiologia 260, 18-39.

Gao, J., Zheng, P., Jia, Y., Chen, H., Mao, Y., Chen, S., Wang, Y., Fu, H., Dai, J., 2020. Problemas de saúde mental e exposição nas mídias sociais durante o surto de COVID-19. PLoS ONE 15, e0231924.

Gerwyn, M., Maes, M., 2017. Mecanismos que explicam a fadiga muscular e a dor muscular em pacientes com encefalomielite miálgica/síndrome da fadiga crônica (ME/CFS): uma revisão de achados recentes. atual Reumatol. Rep. 19, 1.

Gualano, MR, Lo Moro, G., Voglino, G., Bert, F., Siliquini, R., 2020. Efeitos do confinamento Covid-19 na saúde mental e distúrbios do sono na Itália. Int. J. Ambiente. Res. Saúde Pública 17, 4779.

Hamilton, M., 1959. A avaliação dos estados de ansiedade por classificação. Br. J. Med. Psicol. 32, 50-55.

Hamilton, M., 1960. Uma escala de classificação para depressão. J. Neurol. Neurocirurgia. Psiquiatria 23, 56-62.

Hansell, DM, Bankier, AA, MacMahon, H., McLoud, TC, Muller, NL, Remy, J., 2008. Sociedade Fleischner: glossário de termos para imagem torácica. Radiologia 246, 697-722.

Huang, C., Wang, Y., Li, X., Ren, L., Zhao, J., Hu, Y., Zhang, L., Fan, G., Xu, J., Gu, X., Cheng, Z., Yu, T., Xia, J., Wei, Y., Wu, W., Xie, X., Yin, W., Li, H., Liu, M., Xiao, Y., Gao, H., Guo, L., Xie, J., Wang, G., Jiang, R., Gao, Z., Jin, Q., Wang, J., Cao, B., 2020. Características clínicas de pacientes infectados com o novo coronavírus de 2019 em Wuhan, China. Lancet 395, 497-506.

Huang, Y., Zhao, N., 2020. Transtorno de ansiedade generalizada, sintomas depressivos e qualidade do sono durante o surto de COVID-19 na China: uma pesquisa transversal baseada na web. Psiquiatria Res. 288, 112954.

Hui, DSC, Zumla, A., 2019. Síndrome respiratória aguda grave: características históricas, epidemiológicas e clínicas. Infectar. Des. Clin. Norte Am. 33, 869–889. Ismail, AAA, Ismail, Y., Ismail, AA, 2018. Deficiência crônica de magnésio e doença humana; tempo para reavaliação? QJM 111, 759-763.

Kanchanatawan, B., Sriswasdi, S., Maes, M., 2019. Aprendizado de máquina supervisionado para decifrar as associações complexas entre biomarcadores neuroimunes e qualidade de vida na esquizofrenia. Metab. Des. Cérebro 34, 267-282.

Kanchanatawan, B., Thika, S., Sirivichayakul, S., Carvalho, AF, Geffard, M., Maes, M., 2018. Na Esquizofrenia, Depressão, Ansiedade e Sintomas Fisiossomáticos estão fortemente relacionados a sintomas psicóticos e excitação, deficiências na memória episódica e aumento da produção de catabólitos neurotóxicos de triptofano: um estudo multivariado e de aprendizado de máquina. Neurotox. Res. 33, 641-655.

Kao, L.-T., Liu, S.-P., Lin, H.-C., Lee, H.-C., Tsai, M.-C., Chung, S.-D., 2014. Desfechos clínicos em pacientes com pneumonia e transtorno depressivo. PLoS ONE 9, e116436.

Kornilaki, EN, 2021. O efeito psicológico da quarentena COVID-19 em adultos jovens gregos: fatores de risco e o papel protetor da rotina diária e do altruísmo. Int. J. Psicol. https://doi.org/10.1002/ijop.12767. Krishnan, A.,

Hamilton, JP, Alqahtani, SA, T, AW, 2021. Uma revisão narrativa da doença por coronavírus 2019 (COVID-19): características clínicas, epidemiológicas e manifestações sistêmicas. Estagiário Emerg. Med. 1-16.

Kwee, TC, Kwee, RM, 2020. TC de tórax na COVID-19: o que o radiologista precisa saber. Radiografia 40, 1848-1865.

Lambert, DW, Yarski, M., Warner, FJ, Thornhill, P., Parkin, ET, Smith, AI, Hooper, NM, Turner, AJ, 2005. Fator de necrose tumoral-alfa convertase (ADAM17) medeia o derramamento de ectodomínio regulado de o receptor da síndrome respiratória aguda grave-coronavírus (SARS-CoV), enzima conversora de angiotensina-2 (ACE2). J. Biol. Química 280, 30113-30119.

Leonard, B., Maes, M., 2012. Explicações mecanicistas de como a ativação imune mediada por células, inflamação e vias de estresse oxidativo e nitrosativo e suas sequelas e concomitantes desempenham um papel na fisiopatologia da depressão unipolar. Neurociência. Biocomportamento Rev. 36, 764-785.

Lindner, HA, Vel´ asquez, SY, Thiel, M., Kirschning, T., 2021. Proteção pulmonar vs. resolução de infecção: interleucina 10 suspeita de dupla ação em COVID-19. Frente. Immunol. 12, 602130.

Liu, J., Li, S., Liu, J., Liang, B., Wang, X., Wang, H., Li, W., Tong, Q., Yi, J., Zhao, L., 2020a. Características longitudinais das respostas linfocitárias e perfis de citocinas no sangue periférico de pacientes infectados por SARS-CoV-2. EBioMedicine 55, 102763.

Liu, Y., Yang, Y., Zhang, C., Huang, F., Wang, F., Yuan, J., Wang, Z., Li, J., Li, J., Feng, C., Zhang, Z., Wang, L., Peng, L., Chen, L., Qin, Y., Zhao, D., Tan, S., Yin, L., Xu, J., Zhou, C., Jiang, C., Liu, L., 2020b. Índices clínicos e bioquímicos de pacientes infectados com 2019-nCoV ligados a cargas virais e lesão pulmonar. Sci. China Life Sci. 63, 364-374.

Luks, AM, Swenson, ER, 2020. COVID-19 lesão pulmonar e edema pulmonar de alta altitude. Uma equação falsa com implicações perigosas. Ana Sou. Tórax. Soc. 17, 918-921. Luo, Y., Kataoka, Y., Ostinelli, EG, Cipriani, A., Furukawa, TA, 2020. Padrões nacionais de prescrição de antidepressivos no tratamento de adultos com depressão maior nos EUA entre 1996 e 2015: um representante da população análise baseada em pesquisas. Frente. Psiquiatra. 11, 35.

Macaione, V., Aguennouz, M., Rodolico, C., Mazzeo, A., Patti, A., Cannistraci, E., Colantone, L., Di Giorgio, RM, De Luca, G., Vita, G. , 2007. Ativação da via RAGE-NF-kappaB em resposta ao estresse oxidativo na distrofia muscular facioescapuloumeral. Acta Neurol. Digitalizar. 115, 115-121.

Maes, M., 1993. Uma revisão sobre a resposta de fase aguda na depressão maior. Rev. Neurosci. 4, 407-416.

Maes, M., Andres, L., Vojdani, A., Sirivichayakul, S., Barbosa, DS, Kanchanatawan, B., 2021. Na esquizofrenia, a síndrome da fadiga crônica e os sintomas semelhantes à fibromialgia são impulsionados pela quebra do paracelular com aumento da zonulina e neurotoxicidade associada à ativação imune. medRxiv, doi: 10.1101/ 2021.1105.1109.21256897.

Maes, M., Bosmans, E., Suy, E., Vandervorst, C., De Jonckheere, C., Raus, J., 1990. Distúrbios imunológicos durante a depressão maior: expressão aumentada de receptores de interleucina-2 . Neuropsychol 24, 115-120.

Maes, M., Carvalho, AF, 2018. O sistema reflexo imunorregulatório compensatório (CIRS) na depressão e no transtorno bipolar. Mol. Neurobiol. 55, 8885-8903.

Maes, M., Scharp´e, S., Meltzer, HY, Bosmans, E., Suy, E., Calabrese, J., Cosyns, P., 1993. Relações entre atividade de interleucina-6, fase aguda proteínas e função do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal na depressão grave. Psiquiatra. Res. 49, 11-27.

Maes, M., Twisk, FN, 2010. Síndrome da fadiga crônica: modelo psicossocial de Harvey e Wessely versus um modelo bio (psicossocial) baseado em vias de estresse inflamatório e oxidativo e nitrosativo. BMC Med. 8, 1-13.

Mandal, S., Barnett, J., Brill, SE, Brown, JS, Denneny, EK, Hare, SS, Heightman, M., Hillman, TE, Jacob, J., Jarvis, HC, 2021. 'Long-COVID ': um estudo transversal de sintomas persistentes, biomarcadores e anormalidades de imagem após hospitalização por COVID-19. Tórax 76, 396-398.