Interações entre Citocinas, Anomalias Congênitas do Rim e Trato Urinário e Doença Renal Crônica

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Ana Cristina Simões e Silva, et al.

A hidronefrose fetal é a anomalia mais comum detectada na ultrassonografia pré-natal, afetando 1 a 5 por cento das gestações. A investigação pós-natal tem como objetivo principal detectar bebês comurináriotratoobstrução e anomalias do trato urinário clinicamente significativas no universo heterogêneo de pacientes. As uropatias congênitas são causas freqüentes decrônicarimdoença(CKD). As técnicas de imagem contribuem claramente para este propósito; porém, às vezes, esses exames são invasivos, muito caros e insuficientes para definir com precisão a melhor abordagem e o prognóstico. Recentemente, os biomarcadores tornaram-se um foco de pesquisa clínica como ferramentas de diagnóstico potencialmente úteis em doenças urológicas pediátricas. Nesse sentido, estudos recentes sugerem um papel de citocinas e quimiocinas na fisiopatologia da CAKUT e na progressão para DRC(crônicarimdoença). Alguns autores propuseram que a avaliação desses mediadores inflamatórios pode auxiliar no manejo de uropatias pós-natais e na detecção de pacientes com alto risco de desenvolvercrônicarimdoença. Portanto, o objetivo deste artigo é revisar aspectos gerais das citocinas e a ligação entre citocinas, CAKUT e DRC, incluindo evidências experimentais e clínicas.

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1. Introdução

A hidronefrose fetal é a anomalia mais comum detectada na ultrassonografia pré-natal, afetando 1 a 5 por cento das gestações [1, 2]. Apesar de sua alta frequência de ocorrência, há pouco consenso sobre o manejo de lactentes com hidronefrose pré-natal (HPN) [3]. Tem havido uma série de estudos discutindo a importância da dilatação pélvica renal fetal (DPR) como um indicador deurináriotratoanomalias [4-7]. O grau de HPN varia de leve a grave e, intuitivamente, o grau de HPN deve se correlacionar com a gravidade da etiologia subjacente [1, 2, 8]. Mais especificamente, o risco de obstrução da junção ureteropélvica (UPJO) aumentou significativamente com maiores graus de HPN [9], mas o risco de refluxo vesicoureteral (RVU) não foi significativamente diferente entre todos os grupos de gravidade. A maioria dos estudos também mostrou que um único US pós-natal é incapaz de prever a presença ou gravidade do RVU [6, 10, 11]. Consequentemente, o manejo pós-natal é heterogêneo, com alguns centros defendendo investigações detalhadas, incluindo cistouretrografia miccional (VCUG) em todos os casos e outros indicando uma abordagem menos intensiva [12-16]. Portanto, apesar dos avanços, a questão do manejo diagnóstico pós-natal da hidronefrose antenatal continua sendo um problema desafiador [17, 18].

RPD pode ser um sinal ultrassonográfico precoce deurináriotratoobstrução ou como marcador de outras anormalidades, como duplicação renal ou RVU, que não podem ser facilmente identificadas pelo US durante a gravidez. Portanto, o paciente agora se apresenta ao urologista ou nefrologista pediátrico antes mesmo de o bebê nascer, com um diagnóstico presuntivo em vez de um sintoma [19]. Consequentemente, os bebês diagnosticados com HPN rotineiramente passam por avaliação de imagem pós-natal. Classicamente, o diagnóstico pré-natal de hidronefrose leva a investigações pós-natais, incluindo ultrassonografia, VCUG e renografia isotópica [17, 20]. A investigação pós-natal tem como objetivo principal detectar bebês comurinárioobstrução do trato urinário e anomalias congênitas clinicamente significativas do rim e do trato urinário (CAKUT) entre o universo heterogêneo de pacientes. As técnicas de imagem contribuem claramente para este propósito. No entanto, alguns desses exames são invasivos e muito caros. Além disso, às vezes as técnicas de imagem não são suficientes para definir com precisão a indicação da abordagem cirúrgica, bem como para determinar o prognóstico [21].

Os biomarcadores tornaram-se recentemente um foco de pesquisa clínica como ferramentas de diagnóstico potencialmente úteis em doenças urológicas pediátricas [22]. Os biomarcadores são quaisquer testes que ajudam a distinguir entre dois ou mais estados biológicos e orientam a tomada de decisões clínicas [23]. Nesse sentido, Muller et al. relataram que a ss2-microglobulina e a cistatina C do soro fetal são bons marcadores para a função renal pós-natal na hipoplasia e displasia renal bilateral [24]. Mais recentemente, Mersobian et al. [25] procuraram proteínas específicas alteradas em UPJO porurinárioanálise de proteoma e encontrou uma diferença estatisticamente significativa na expressão de um número deurinárioproteínas e polipeptídeos entre pacientes com UPJO e controles. Essas diferenças persistiram na apresentação e ao longo do tempo, embora o perfil dos biomarcadores candidatos variasse de acordo com a idade do paciente. Mais estudos são necessários para identificar, entre esse grupo de proteínas e polipeptídeos, qual potencial biomarcador pode auxiliar nas decisões clínicas [25]. Por exemplo, investigações preliminares analisando as concentrações urinárias de fator de crescimento transformador beta (TGF- ) sugeriram que esta citocina pode ser útil na detecção deurináriotratoobstrução e clinicamente relevanteurináriotratoanomalias entre o universo heterogêneo de pacientes [26].

A nefropatia obstrutiva não é um simples resultado de comprometimento mecânico do fluxo urinário, mas uma síndrome complexa que resulta em alterações tanto da hemodinâmica glomerular quanto da função tubular causada pela interação de uma variedade de fatores vasoativos e citocinas que são ativados em resposta à obstrução. As citocinas desempenham um papel no desenvolvimento e progressão de alterações fibróticas e escleróticas no tecido obstruído.rim[27]. Um grande número de fatores pode iniciar a apoptose, muitos dos quais podem estar relacionados a nefropatias obstrutivas, como hipóxia, isquemia, citocinas, fatores de crescimento, angiotensina II, endotelina-1, tromboxane, prostaglandinas e estiramento mecânico [28– 30]. No entanto, deve-se ressaltar que os mecanismos bioquímicos, celulares e moleculares das uropatias obstrutivas ainda são amplamente desconhecidos [28, 31]. A compreensão desse processo certamente ajudará no manejo da hidronefrose fetal e na detecção de pacientes de alto risco paracrônicarim doença(CKD). A este respeito, estudos recentes sugerem um papel para citocinas e quimiocinas na fisiopatologia da hidronefrose fetal [28, 31, 32]. De fato, acreditamos que a avaliação desses mediadores inflamatórios pode ajudar no manejo da CAKUT. O objetivo deste artigo é revisar aspectos gerais de citocinas e a ligação entre citocinas, CAKUT e CKD(crônicarimdoença)incluindo estudos experimentais e clínicos. Para isso, buscamos artigos no PubMed e Scopus usando a combinação de palavras: "UPJO", "VUR" ou "CAKUT" e "chemokines" ou "cytokines". Após esta primeira etapa, selecionamos os trabalhos que avaliaram as citocinas como potenciais marcadores de curso clínico,urináriotratoobstrução e/ou DRC em pacientes pediátricos. Dessa forma, compusemos a lista de artigos apresentados nesta revisão.

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2. Citocinas: Conceitos Gerais e Características

As citocinas são proteínas secretadas redundantes com funções de crescimento, diferenciação e ativação que regulam e determinam a natureza das respostas imunes e controlam o tráfego de células imunes e o arranjo celular dos órgãos imunes. Esses mediadores estão envolvidos em praticamente todas as facetas da imunidade e inflamação, incluindo imunidade inata, apresentação de antígenos, diferenciação da medula óssea, recrutamento e ativação celular e expressão de moléculas de adesão. Uma cascata de respostas é desencadeada em resposta às citocinas, e várias citocinas agindo juntas são necessárias para expressar sua função ideal. Numerosas citocinas têm propriedades pró-inflamatórias, como interleucina-6 (IL-6) e fator de necrose tumoral alfa (TNF-), enquanto outras modulam a resposta inflamatória semelhante à Interleucina-10 (IL{{ 6}}) e fator de crescimento transformador-beta (TGF-𝛽) [33].

As quimiocinas constituem uma grande família de citocinas de baixo peso molecular cuja principal ação é o recrutamento e ativação de subconjuntos de leucócitos em vários modelos de inflamação - a palavra "quimiocina" é uma contração dos termos "quimioatraente" e "citocina" [34]. As células epiteliais tubulares podem ser uma rica fonte de quimiocinas inflamatórias, incluindo reguladas na ativação, T normal expresso e secretado (CCL5/RANTES), proteína quimiotática de monócitos-1 (CCL2/MCP-1), proteína inflamatória de macrófagos 1 alfa (CCL3/MIP-1𝛼), CX3CL1/fractalcina e interleucina-8 (CKCL8/IL-8) [35]. As células epiteliais tubulares também são alvos de quimiocinas, uma vez que essas células respondem à estimulação CCL2/MCP1 liberando IL-6 e molécula de adesão intracelular-1 [36]. O RNA mensageiro para receptores de quimiocinas também pode ser detectado em podócitos e glomérulos [34].

3. Citocinas em Doenças Renais Relacionadas a CAKUT

Vários estudos mostraram a relação entre doenças renais e produção de citocinas [28, 34, 37-40]. Com efeito, a medição deurinário, os níveis plasmáticos e nos tecidos renais de citocinas têm sido usados ​​para monitorar e diagnosticar várias doenças urológicas erimdoenças[34, 40, 41]. Nesta seção, relatamos estudos que associaram citocinas com consequências clínicas relevantes de CAKUT, como pielonefrite aguda,urináriotratoobstrução e cicatrização renal.

A pielonefrite aguda é mais comumente observada em pacientes pediátricos com CAKUT que resultou emurináriotratoobstrução. No entanto, os fatores preditivos de cicatrização renal em pacientes com pielonefrite aguda permanecem desconhecidos. A este respeito, Sheu et al. [38, 39] avaliaram soro eurinárioníveis de interleucina-1𝛽 (IL-1𝛽), IL-6 e CXCL8/IL-8 em crianças com pielonefrite aguda. No primeiro estudo, esses autores relataram que os níveis de IL1-𝛽 estavam significativamente reduzidos em crianças com cicatriz renal, provavelmente indicando uma função protetora para essa citocina [38]. A IL-1𝛽 é sintetizada principalmente por células da linhagem de fagócitos mononucleares, mas células endoteliais e neutrófilos também produzem essa citocina. A atividade biológica mais importante é sua capacidade de ativar linfócitos T e aumentar a proliferação de células B, aumentando assim a síntese de imunoglobulinas [33]. Esses efeitos podem ser responsáveis ​​pela proteção contra cicatrizes renais em pacientes com pielonefrite aguda. Por outro lado, o mesmo grupo de pesquisa descobriu anteriormente que há uma elevação significativa dos níveis séricos e urinários de IL-6 e CXCL8/IL-8 em crianças com pielonefrite aguda quando comparadas com crianças com infecção do trato [39]. Este achado suporta a hipótese de que a liberação de IL-6 e de CXCL8/IL-8 do trato urinário leva a respostas sistêmicas do hospedeiro [39], uma vez que IL-6 é uma citocina pró-inflamatória responsável para pirexia e produção de proteínas de fase aguda [33], enquanto CXCL8/IL-8 é uma quimiocina responsável pela infiltração de neutrófilos no trato urinário com um papel importante na inflamação aguda [39]. Além disso, polimorfismos do gene CXCL8/IL-8 parecem aumentar a suscetibilidade para pielonefrite aguda. Por exemplo, a presença do alelo IL-8-251A no genótipo de crianças com infecção do trato urinário sem refluxo vesicoureteral aumentou o risco de pielonefrite [42].

Em relação à cicatrização renal, o TGF-𝛽 é uma citocina fibrogênica que estimula a deposição de proteínas da matriz extracelular e a formação de cicatrizes emrimparênquima. Por outro lado, no que diz respeito à regulação do sistema imunológico, o TGF-𝛽 exerce efeitos anti-inflamatórios ao inibir a proliferação de muitos tipos celulares diferentes [33]. Além da cicatriz renal, o TGF-𝛽 também parece estar relacionado àurináriotratoobstrução. Nesse sentido, Monga et al. [43] estudaram 17 homens com obstrução da saída da bexiga e 6 indivíduos não obstruídos e mostraram que, nos obstruídos, os níveis urinários de TGF-𝛽 foram significativamente maiores do que nos não obstruídos.

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4. Citocinas em CAKUT: Estudos Experimentais

Modelos animais têm sido frequentemente usados ​​para entender as alterações histopatológicas, mecanismos e abordagens terapêuticas de nefropatias obstrutivas [41, 44-46]. A maioria dos modelos animais relatados utilizou ratos e camundongos, mas coelhos, porcos e ovelhas também foram usados ​​[31].

Modelos de obstrução ureteral unilateral pós-natal experimental foram desenvolvidos em filhotes de ratos recém-nascidos que continuam a exibir nefrogênese ativa no período pós-natal [31]. Uma obstrução ureteral unilateral parcial foi criada cirurgicamente prendendo o ureter no músculo psoas do animal, enquanto a obstrução completa foi produzida cirurgicamente por pinçamento e oclusão do ureter [31]. Em ratos, a maior parte da nefrogênese ocorre dentro de 7 a 10 dias após o nascimento [47, 48]. Alguns modelos utilizaram animais com uropatias congênitas, enquanto outros avaliaram animais submetidos à cirurgia após o nascimento [47]. A indução de obstrução ureteral em ratos recém-nascidos interfere claramente com a nefrogênese em curso e este procedimento geralmente leva a danos renais substanciais [47].

Esse tipo de modelo experimental imita a obstrução ureteral humana no segundo e terceiro trimestres de gravidez; entretanto, dano renal significativo é menos comum em lactentes [49]. As principais características encontradas em modelos obstrutivos são apoptose de células tubulares, transformação de miócitos mesenquimais, diminuição da dotação glomerular e lesão glomerular [28, 48, 50]. A compreensão dos mecanismos fisiopatológicos e dos eventos moleculares é importante para definir o momento da intervenção [31]. A Figura 1 mostra os principais mecanismos envolvidos nos modelos de uropatias obstrutivas.

Obstruídorinsexibiram uma elevação na atividade da angiotensina II, que, por sua vez, diminui o sangue renal e causa isquemia e parada do crescimento renal. Embora o fluxo sanguíneo renal normalmente normalize 6 semanas após o alívio da obstrução temporária, o crescimento renal permanece alterado, sugerindo que outros fatores são responsáveis ​​pelo comprometimento do crescimento [47], como a redução da proliferação celular, o aumento da apoptose celular e a progressão da doença. fibrose intersticial [48].

Chevalier et ai. [48] ​​estudaram ratos neonatos submetidos à obstrução ureteral unilateral ou operação simulada com um dia de idade, com alívio cinco dias depois. Em grupos adicionais de ratos neonatos, a operação foi em 14 dias, com alívio em 19 dias [48]. Três meses após o alívio da obstrução ureteral unilateral durante os dias 14 a 19, o crescimento renal foi reduzido em 50%, em comparação com uma redução de 30% após o alívio da obstrução ureteral unilateral durante os dias 1 a 5. O número de glomérulos foi reduzido em aproximadamente 50%. independentemente do momento da obstrução, mas o tamanho glomerular foi reduzido apenas em ratos com obstrução ureteral unilateral dos dias 14 a 19 [48]. Este estudo mostra que, no período imediatamente após a nefrogênese, arimé particularmente suscetível a lesões de longo prazo por obstrução unilateral temporária. Isso sugere que um atraso no alívio da obstrução ureteral significativa deve ser evitado se diagnosticado no período perinatal ou neonatal [48]. O mesmo grupo também avaliou ratos neonatos que sofreram obstrução ureteral unilateral com um dia de idade cuja obstrução foi liberada nos dias 1, 2, 3 ou 5 após a operação [51]. O crescimento da obstruçãorimdiminuiu linearmente de acordo com a duração da obstrução ureteral, enquanto o rim contralateral desenvolveu hipertrofia compensatória [51]. De fato, a hipertrofia renal contralateral deve ser considerada como um sinal importante de uropatia obstrutiva avançada [52]. Em resumo, esses modelos animais revelam que o crescimento e a função renal são prejudicados em proporção à gravidade e duração da obstrução.

As alterações microscópicas da obstruçãorinssão, inicialmente, aumento do diâmetro tubular secundário à proliferação e dilatação das células tubulares. Em seguida começa a apoptose das células tubulares seguida pela apoptose do compartimento intersticial [53]. Há uma apoptose gradual, mas contínua, e

proliferação de fibroblastos e células inflamatórias [53, 54]. A apoptose de células tubulares contribui para o comprometimento do crescimento renal [53], enquanto a proliferação de fibroblastos intersticiais com transformação de miofibroblastos leva à deposição excessiva de matriz extracelular e fibrose renal [50]. A transição fenotípica de células tubulares renais residentes, células endoteliais e pericitos também tem sido implicada neste processo.

Uma variedade de fatores intrarrenais leva à fibrose intersticial progressiva, incluindo fatores de crescimento e citocinas, como angiotensina II, MCP-1, TGF- e moléculas de adesão, que são produzidas pelo rim hidronefrótico [28]. A expressão renal alterada de fatores de crescimento e citocinas modulam a morte celular por apoptose ou transição fenotípica de células glomerulares, tubulares e vasculares. Os mediadores da lesão celular incluem hipóxia, isquemia e espécies reativas de oxigênio, enquanto os fibroblastos sofrem transformação de miofibroblastos com aumento da deposição de matriz extracelular. Por outro lado, foram identificadas várias moléculas antifibróticas endógenas contra-reguladoras, abrindo a possibilidade de potencializar arinspróprias defesas contra a fibrose progressiva [28, 55].

Citocinas como TGF-𝛽 e TNF-𝛼 e quimiocinas como CCL2/MCP-1, CCL5/RANTES, proteína inflamatória de macrófagos-2 (MIP-2) e proteína induzível por 𝛾-interferon ( IP-10) foram avaliados em hidronefrose experimental [27, 28, 31, 32].

O TGF-𝛽 está altamente envolvido na fibrose tubulointersticial. Esta citocina aumenta a síntese da matriz, a deposição de colágeno e a apoptose tubular regula positivamente a adesão integrina-matriz e inibe a degradação da matriz [32, 45, 56]. Células tubulares renais residentes e células intersticiais podem ser responsáveis ​​pela produção de TGF-𝛽; no entanto, as células de fibroblastos intersticiais parecem ser a principal fonte de TGF-𝛽 durante o processo de fibrose intersticial [57]. Nesse sentido, Mizuno et al. [58] descobriram que o aumento da expressão de TGF-𝛽 estava correlacionado a alterações fibróticas de regiões intersticiais emrinsde camundongos submetidos à obstrução ureteral unilateral. Assim, Seseke et al. [50] também detectaram a associação entre fibrose intersticial e aumento da expressão renal do mRNA de TGF-𝛽 em uma linhagem de ratos com hidronefrose congênita. Além disso, Zhou et al. [52] relataram uma elevação acentuada do nível de TGF-𝛽 renal em paralelo a alterações fibróticas de obstrução ureteral congênita e cirúrgica em ratos. De fato, a expressão de TGF-𝛽 aumentou significativamente após completar a nefrogênese [47].

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O papel do TGF-𝛽 nas nefropatias obstrutivas também foi evidenciado em outras espécies animais. Seremetis e Maizels [56] estudaram filhotes de coelhos submetidos à constrição ureteral parcial esquerda e espécimes humanos de pelve renal e ureter derivados de casos de obstrução renal isolada tratada por pieloplastia e nefrectomia ou de refluxo vesicoureteral isolado controlado por reimplante ureteral. Esses autores detectaram expressão significativamente maior de mRNA de TGF-𝛽 na pelve obstruída do que nas não obstruídas. Essa elevação na expressão do mRNA do TGF-𝛽 foi correlacionada à hipertrofia muscular e aumento da deposição de colágeno, ambos representando o processo de remodelação da pelve renal em resposta à obstrução. O nível mais baixo de expressão de mRNA de TGF-𝛽 pode ser um sinal de menor remodelação devido a um estado estável de obstrução. A expressão do mRNA de TGF-𝛽 surge como um bom preditor de obstrução precoce [56].

As vias moleculares para efeitos mediados pelo receptor de TGF-𝛽 também foram avaliadas em hidronefrose experimental [31]. Nesse contexto, Smad 3 é uma proteína responsável pela sinalização a jusante dos receptores TGF-𝛽 [59]. Sato et ai. [60] estudaram camundongos com deleção genética de Smad3 e os controles do tipo selvagem. O ureter proximal direito foi exposto e duplamente ligado às 6-8 semanas de idade. Na ausência de Smad3, a formação de fibroblastos foi bloqueada, indicando claramente uma conexão entre fibrose e TGF-𝛽 em uropatias obstrutivas [60]. Em nosso ponto de vista, os modelos animais de CAKUT suportam o papel do TGF-𝛽 como um potencial biomarcador paraurináriotratoobstrução. Acreditamos também que estudos translacionais devem ser feitos para estabelecer o papel do TGF-𝛽 na patogênese da CAKUT humana e buscar alvos farmacológicos alternativos inibindo esta citocina.

TNF-𝛼 pode desempenhar um papel no início da lesão tubulointersticial na obstruçãorins[28]. TNF-𝛼 estimula a produção de fatores quimiotáticos por células residentes e regula positivamente CCL2/MCP-1 em células mesangiais humanas [28]. O aumento do TNF-𝛼 nos estágios iniciais da obstrução estimula a produção de quimioatraentes para os monócitos, o que por sua vez contribui para a infiltração de leucócitos em pacientes obstruídos.rins[28]. Missouri et ai. [61] estudaram a expressão do mRNA do TNF-𝛼 em ratos submetidos a graus progressivos de obstrução ureteral esquerda. A expressão de mRNA cortical renal TNF-𝛼 e a produção de proteínas atingiram um pico aos 3 dias de obstrução ureteral. A produção de TNF-𝛼, localizada principalmente nas células corticais renais, não foi associada a infiltrado celular inflamatório significativo [61]. De fato, o TNF- 𝛼 pode participar do início da lesão tubulointersticial na obstruçãorimregulando positivamente os quimioatraentes para monócitos e produzindo infiltração de leucócitos [32]. Os dados que avaliam o TNF-𝛼 ainda são muito limitados. No entanto, considerando que o TNF-𝛼 possui propriedades pró-inflamatórias, parece razoável investigar o papel desta citocina nas vias que ligam lesões tubulointersticiais à DRC(crônicarimdoença).

Em relação às quimiocinas, Vielhauer et al. [62] encontraram uma expressão aumentada das quimiocinas CC, CCL2/MCP-1 e CCL5/RANTES, em locais de dano tubulointersticial progressivo no modelo de nefropatia obstrutiva murina. Também foi observada infiltração intersticial de macrófagos e linfócitos T, que expressavam diferencialmente os receptores CCR2. Esses dados sugerem que monócitos CCR2- e CCR5-positivos e linfócitos CCR5-positivos são atraídos por CCL2/MCP-1 e CCL5/RANTES liberados localmente, resultando em inflamação [62]. De fato, CCL2/MCP-1 é uma quimiocina inflamatória que atrai e ativa monócitos, células T e células natural killer [33, 34]. A este respeito, Stephan et al. [49] produziram obstrução ureteral parcial ou completa em 28-ratos Wistar de um dia. Esses autores descobriram que a expressão de mRNA para CCL2/MCP-1 foi moderadamente aumentada na obstrução ureteral parcial, enquantorinssem danos significativos não mostraram qualquer upregulation [49]. O estudo qualifica a expressão de MCP-1 mRNA como um marcador prognóstico de obstrução ureteral parcial [49]. Por outro lado, Crisman et al. [63] detectaram a expressão de CCL2/MCP-1, CCL5/RANTES e IP-10 em 1 dia de obstrução ureteral unilateral em camundongos e, em 7 dias, RANTES tornou-se a quimiocina mais abundante em o obstruídorim[63]. Portanto, mais estudos ainda precisam definir claramente o papel das quimiocinas CC nas uropatias obstrutivas.

Outras citocinas também foram associadas a modelos experimentais de CAKUT. Por exemplo, 75 por cento dos animais transgênicos com superexpressão de IL-9 desenvolveram hidronefrose congênita, e a alteração foi dependente da presença de IL-4 e IL-13 [64]. Além disso, Madsen [65] encontrou níveis significativamente mais baixos de IL-10 no parênquima renal e na urina de animais com obstrução unilateral aguda, enquanto os níveis renais de IL-1𝛽, IL-6 e TNF -𝛼foram aumentados para animais operados de forma simulada.

O estudo de citocinas na hidronefrose pode fornecer novos insights para o tratamento ou novas formas de atenuar o dano renal em uropatias obstrutivas. Por exemplo, animais com obstrução do ureter direito tratados com espironolactona exibiram menos fibrose do que o grupo controle [46]. Uma vez que a angiotensina II contribui, pelo menos em parte, para o aumento da expressão de TNF-𝛼mRNA na obstruçãorins[28], o uso de inibidores da enzima conversora de angiotensina surge como uma forma eficaz na prevenção da fibrose renal [44]. O uso de estatinas também surgiu como um potencial tratamento. A este respeito, a administração de atorvastatina melhorou o dano tecidual de ureteres obstruídos em um modelo experimental [66]. A expressão de TGF-𝛽1 e das citocinas pró-inflamatórias IL-1𝛽, IL-6 e TNF-𝛼 foi diminuída após o tratamento com atorvastatina [66]. Outra abordagem racional para a fibrose renal contundente é bloquear os efeitos dos fatores de crescimento. A este respeito, Isaka et al. [57] mostraram que a fibrose intersticial pode ser bloqueada por oligodesoxinucleotídeos antisense TGF-𝛽1.

Além disso, a modulação do óxido nítrico, fator de crescimento epidérmico (EGF) e fator de crescimento de hepatócitos parece ser uma boa estratégia para tratar a nefropatia obstrutiva no futuro [55, 58, 67]. Em resumo, há muito poucos estudos sobre o papel de marcadores imunológicos como alvos terapêuticos em CAKUT experimental. No entanto, a inibição de citocinas pró-inflamatórias e fibrogênicas parece ser uma estratégia razoável para preservar a função renal.

5. Citocinas em CAKUT: Estudos Clínicos

Ressalta-se que poucos dados sobre o papel das citocinas na CAKUT foram fornecidos por estudos clínicos e a maioria deles avaliou obstrução da junção ureteropélvica (UPJO) e refluxo vesicoureteral (RVU).

5.1. Obstrução da Junção Ureteropélvica.

UPJO é a causa mais comum de hidronefrose grave em crianças [68]. A UPJO é unilateral em 90% dos casos e pode resultar de estreitamento intrínseco na junção entre o ureter e a pelve renal ou compressão extrínseca por uma artéria acessória do polo inferior dorim[21]. Os graus de hidronefrose variam entre os pacientes com UPJO. As alterações histológicas podem variar desde a ausência de anormalidades até displasia renal com glomeruloesclerose e extensa fibrose intersticial e atrofia tubular [69]. A área de UPJO é consistentemente inflamada e tem graus variados de fibrose e hipertrofia muscular [69].

Postnatal differentiation between obstructive and nonobstructive hydronephrosis is quite difficult. Several studies have been made on patients with UPJO in order to find out noninvasive biomarkers to allow the diagnosis and treatment of these patients. In this regard, cytokines and growth factors have been studied in UPJO [41]. The most relevant results were obtained with MCP-1, EGF, and TGF-/span>

Crianças saudáveis ​​apresentaram alta expressão de mRNA de EGF no tecido renal, enquanto que o mRNA de CCL2/MCP-1 era normalmente indetectável. Por outro lado, em pacientes com UPJO, a expressão do gene CCL2/MCP-1 foi notavelmente aumentada no nível tubulointersticial, enquanto a expressão do gene EGF foi marcadamente reduzida. Os infiltrados de células mononucleares intersticiais em pacientes com UPJO foram estritamente correlacionados com o grau de dano tubulointersticial [70, 71]. Em conformidade, ourinárioas concentrações de EGF foram reduzidas em pacientes com UPJO, enquanto os níveis de CCL2/MCP-1 foram aumentados [70, 72]. Após a correção cirúrgica, houve redução significativaurinárioníveis de CCL2/MCP-1 acompanhados por um aumento acentuado na concentração de EGF. Portanto, essas duas citocinas podem ser úteis para o acompanhamento de pacientes obstruídos [70]. Em um estudo prospectivo, Madsen relatou queurinárioas concentrações de EGF e de CCL2/MCP-1 foram significativamente aumentadas em amostras pré-operatórias coletadas em pacientes com UPJO antes do procedimento cirúrgico em comparação com a urina de crianças saudáveis ​​[65]. Neste mesmo estudo, as concentrações de CCL2/MCP-1, MIP-1𝛼, IP-10 e RANTES foram aumentadas na urina dorimem comparação com a urina do contralateral não obstruídorim[65]. Essas amostras de urina foram coletadas durante o procedimento cirúrgico. Um ano após a cirurgia, as concentrações de EGF, CCL2/MCP-1, MIP-1𝛼, IP-10 e CCL5/RANTES foram reduzidas para níveis comparáveis ​​a controles saudáveis ​​[65, 73 ].

Taranta-Janusz comparou casos de HPN obstruída (que foram submetidos à cirurgia) com casos tratados não cirurgicamente e com indivíduos saudáveis ​​(grupo controle). Esses autores descobriram queurinárioos níveis de CCL2/MCP-1 da urina eliminada antes e após a cirurgia e da pelve afetada foram significativamente maiores do que os casos tratados não cirurgicamente, bem como o grupo controle [74]. Os autores também estudaram o nível de osteopontina (OPN) e CCL5/RANTES em amostras de urina.Urinárioos níveis de OPN foram significativamente maiores em casos cirúrgicos do que em pacientes não tratados cirurgicamente [74]. Os níveis urinários de CCL5/RANTES foram significativamente maiores em amostras de urina da pelve afetada coletadas durante a cirurgia do que na urina eliminada antes da pieloplastia [74]. Três meses após a cirurgia, os níveis urinários desses três biomarcadores não retornaram aos valores de controle [74].

Palmer et ai. [75] estudaram pacientes submetidos à pieloplastia (pacientes com UPJO), reimplante ureteral (pacientes com RVU) ou circuncisão/orquiopexia e mediramurinárioníveis de TGF-𝛽1 coletados na bexiga e pelve. As concentrações de TGF-𝛽1 foram detectadas em todos os grupos sem diferenças significativas nas amostras de bexiga. Em contraste, o nível desta citocina foi significativamente elevado na pelve renal de crianças com UPJO quando comparado ao nível obtido na bexiga do grupo controle, do grupo RVU e de pacientes com UPJO [75]. Mais recentemente, Furness et al. [76] mediram os níveis urinários de TGF-𝛽1 coletados na bexiga e pelve renal de pacientes com UPJO.Urinárioos níveis de TGF-𝛽1 em crianças com UPJO foram 4-vezes maiores do que em controles saudáveis, e as amostras obtidas na pelve renal tiveram um aumento de 2-vezes nas concentrações de citocinas quando comparadas às amostras da bexiga. Além disso, se um ponto de corte de 61 pg/mg de creatinina for considerado, uma sensibilidade de 92% foi obtida para a medição urinária de TGF-𝛽1 na bexiga [76]. A principal preocupação deste estudo foi a falta de correlação com pacientes com uropatia dilatada não obstruída tratada de forma conservadora. Em um estudo caso-controle em que 19 pacientes foram submetidos à pieloplastia, Sager et al. descobriram que quando os níveis de TGF-𝛽1 estavam acima de 39,75 pg/mL, os pacientes tinham um risco relativo de 4.25-vezes de ter hidronefrose obstrutiva em comparação com níveis abaixo de 39,75 pg/mL [77].

El-Sherbiny et ai. [78] compararamurinárioNíveis de TGF- 𝛽 entre pacientes obstruídos e não obstruídos com hidronefrose grau 3. Em pacientes obstruídos,urinárioas concentrações de TGF-𝛽 medidas na pelve renal foram 4- vezes maiores do que as medidas na bexiga, que foram, por sua vez, 3-vezes maiores do que em amostras de controles saudáveis. Houve também uma tendência de diminuição dos níveis de TGF-𝛽 na bexiga 3 meses após a correção cirúrgica da obstrução. Além disso, a medição dos níveis urinários de TGF-𝛽1 teve 80 por cento de sensibilidade e 82 por cento de especificidade para o reconhecimento de obstrução [78]. No mesmo hospital no Egito, Taha et al. [79] avaliaram 35 crianças com UPJO submetidas à pieloplastia que apresentavam hidronefrose grau 3 ou superior. Esses autores encontraram níveis significativamente elevados de TGF-𝛽 no grupo UPJO em comparação com controles saudáveis. A presença de linha de base altaurinárioos níveis de TGF-𝛽 em crianças mais novas aumentaram significativamente a precisão diagnóstica dessa medida. Além disso, houve diminuição da concentração de TGF-𝛽 1 mês após a pieloplastia que atingiu significância estatística 1 ano após a cirurgia [79]. A diferença nos resultados obtidos em ambos os estudos egípcios pode ser devido ao momento das medidas: 3 versus 12 meses após a pieloplastia.

Zieg et ai. reportou queurinárioos níveis de TGF-𝛽1 foram significativamente maiores em pacientes com uropatias obstrutivas do que em pacientes com hidronefrose não obstrutiva e controles saudáveis ​​[80]. Uma correlação positiva entreurinárioNíveis de TGF-𝛽1 e proteinúria foram encontrados em uropatias obstrutivas [80].

As crianças mais velhas normalmente têmurinárioníveis de TGF-𝛽1 na bexiga provavelmente devido à redução ou à produção em estado estacionário desta citocina na obstrução a longo prazo [76, 78, 79]. No Canadá, Almodhen et al. [26] avaliaram o papel do TGF-𝛽 no diagnóstico e acompanhamento longitudinal de um grupo homogêneo de recém-nascidos com hidronefrose unilateral pré-natal. Esses autores mostraram que no grupo tratado de forma conservadora a diminuição do grau de hidronefrose ao longo do tempo foi associada a uma diminuição semelhante naurinárioconcentrações de TGF-𝛽1 [26]. Este resultado indica a utilidade deurináriomedição de TGF-𝛽1 para monitoramento de pacientes com hidronefrose congênita. No grupo tratado cirurgicamente,urinárioas concentrações de TGF-𝛽1 diminuíram significativamente após a pieloplastia durante um seguimento médio de 7 meses. No ponto de corte de 17 pg/mmol de creatinina, a medida deurinárioTGF-𝛽1 nos primeiros 3 meses de vida teve 82 por cento de sensibilidade e 86 por cento de especificidade na previsão de cirurgia [26]. Além de diferentes metodologias e tempos de coleta de urina, o TGF-𝛽1 é o marcador mais investigado e promissor na discriminação de CAKUT obstrutiva de não obstrutiva (Tabela 1).

5.2. Refluxo vesico-ureteral.

O RVU é uma anomalia congênita que aumenta o risco de pielonefrite de repetição e, consequentemente, pode resultar em cicatrizes renais, hipertensão mediada por renina e, em alguns casos, insuficiência renal [81, 82]. O RVU é uma condição heterogênea que pode ser primária ou associada arins, hipoplásicorins, agenesia renal e ectopia renal ou ureteral.Rinscom nefropatia de refluxo apresentam glomérulos desarticulados dos túbulos proximais, infiltração intersticial com células inflamatórias crônicas e fibrose periglomerular. A característica displásica é uma das características da nefropatia de refluxo congênita. Os principais achados são áreas de tecido mesenquimal contendo túbulos primitivos [83].

Foram encontradas associações entre polimorfismos gênicos de TNF-𝛼, TGF-𝛽 e de VEGF com RVU [92-96]. Alguns desses polimorfismos também foram associados à nefropatia de refluxo e dano renal progressivo [94, 95]. Hussein et ai. mostraram que variantes específicas nas regiões promotoras dos genes que codificam TGF𝛽 (alelo -509T) e VEGF (genótipo -406CC) foram associadas a um risco aumentado para o desenvolvimento de cicatrizes renais [96]. Essas associações podem auxiliar na compreensão dos mecanismos da nefropatia de refluxo e permitir a detecção de pacientes com risco de DRC(crônicarimdoença).

TNF-𝛼 e TGF-𝛽 são abundantes na célula muscular lisa do ureter de pacientes com RVU [97]. Por outro lado, pacientes sem RVU apresentam maior expressão de fatores promotores de crescimento como fator de crescimento de insulina-1 (IGF-1), fator de crescimento nervoso (NGF) e fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) do que aqueles com RVU [97]. Nesse sentido, Chertin et al. [83] mostraram que a produção reduzida de EGF associada à alta expressão de CCL2/MCP-1 pode causar uma superprodução de citocinas pró-inflamatórias e profibróticas que desencadeiam a apoptose, levando a atrofia tubular e disfunção renal na nefropatia de refluxo [83] ].

O processo inflamatório no RVU está em curso apesar da ocorrência ou não deurináriotratoinfecção (ITU). O elevadourinárionível de CXCL8/IL-8 em crianças com refluxo e sem ITU pode contribuir para nefropatia de refluxo [84, 87]. Haraoka et ai. [84] encontraram uma diferença significativa entreurinárioníveis de IL-8 em crianças com e sem cicatriz renal e em pacientes com e sem RVU. Merrikhi et ai. [90] também mostraram níveis significativamente mais altos de IL-8 em pacientes com RVU do que naqueles sem RVU. Esse achado sugere que as medições de IL-8 urinária podem ser úteis para detectar pacientes com RVU com dano renal mais pronunciado e que precisam de acompanhamento rigoroso [84]. Galanakis et ai. [87] propuseram o uso de IL-8 como biomarcador para o diagnóstico de RVU. Uma concentração de corte de 5 pg/mol tem uma sensibilidade de 88 por cento e uma especificidade de 69 por cento [87]. Nosso grupo de pesquisa relatou recentemente uma correlação entre altos níveis urinários de IL-8/CXCL8 e taxa de filtração glomerular reduzida em pacientes com CAKUT, sugerindo que essa quimiocina pode estar associada a cicatrizes renais e DRC(crônicarimdoença) [98].

A IL-6 também pode estar envolvida na patogênese da nefropatia de refluxo. IL-6 induz a ativação e diferenciação de células B e T durante a inflamação [33]. Ninan et ai. [85] detectaram uma elevação significativa deurinárioNíveis de IL-6 em pacientes com RVU. Além disso, Wang et al. [86] descobriram queurinárioIL-6 foi significativamente maior em crianças com cicatrizes renais bilaterais graves do que naquelas com cicatrizes leves e controles normais. Gokce et ai. [89] relacionaram níveis urinários elevados de IL-6 com a presença de RVU e concentrações aumentadas de IL-8 com cicatrização renal. Com relação às dosagens séricas de citocinas, Jutley et al. [99] detectaram elevação significativa de IL-6 e TNF-𝛼 em pacientes com nefropatia de refluxo quando comparados àqueles sem nefropatia de refluxo ou a controles saudáveis.

Como a principal alteração histológica na nefropatia de refluxo é a fibrose renal, Sabasinska et al. [ ˜ 88] mediramurinárioníveis de TGF-𝛽 em pacientes com RVU. Esses autores descobriram que as concentrações urinárias de TGF-𝛽 estavam aumentadas em refluxo de alto grau e em casos bilaterais [88]. Nosso grupo de pesquisa estudou aurinárioconcentrações de TGF-, IL-6 e TNF-𝛼 em três grupos diferentes: RPD idiopático,urináriotratoanomalias e displasiarins. Os níveis de TGF- 𝛽 tenderam a ser mais elevados no hipoplásicorimgrupo comparado ao RPD idiopático, enquanto valores muito semelhantes para IL-6 e TNF-𝛼 foram encontrados nesses grupos. Por outro lado,urinárioos níveis de TGF-𝛽 foram significativamente maiores em pacientes com captação reduzida de ácido dimercaptossuccínico (DMSA) na cintilografia de tecnécio-99 m DMSA (AUC 0,67 [IC de 95%, 0},56– 0.79]) [100]. Um valor de corte de 2 pg/mL para TGF-𝛽1 mostrou uma sensibilidade de 82,8 por cento [95 por cento CI, 64,2-94,1] e uma especificidade de 47,9 por cento [95 por cento CI, 35,9-60,1] para identificar os pacientes com redução Captação de DMSA [100]. Nossas descobertas também apoiam a ideia geral de que o TGF-𝛽 tem um papel nos processos fibrogênicos renais.

Estudos sobre cicatrização renal e processo patogênico do RVU ainda são escassos, dificultando qualquer análise poderosa. Por outro lado, com base nos dados disponíveis, consideramos que as citocinas pró-inflamatórias (IL-6 e TNF-𝛼), a quimiocina, CXCL8/IL-8, e a citocina fibrogênica, TGF- 𝛽 , devem ser avaliados mais intensamente como potenciais biomarcadores para cicatrização renal e para o surgimento de DRC(crônicarimdoença)na nefropatia de refluxo (Tabela 2).

6. Observações Finais

CAKUT responde por uma grande fração do CKD(crônicarimdoença)em crianças [101]. Fatores genéticos, inflamatórios, fibrogênicos, ambientais e epigenéticos responsáveis ​​por essas lesões são em grande parte não identificados, e a atenção tem sido focada em minimizar a lesão renal obstrutiva e otimizar os resultados a longo prazo para evitar ou, pelo menos, retardar a progressão da DRC(crônicarimdoença). A resposta renal aourináriotraA obstrução da TC é complexa e envolve uma ampla gama de moléculas interagindo em tempo precoce, sendo as intervenções cirúrgicas in utero realizadas quando as lesões renais já eram irreversíveis [102].

Novas abordagens diagnósticas e terapias alternativas para CAKUT são claramente necessárias. Nesse contexto, as pesquisas com biomarcadores têm alcançado grande importância. Linhas de evidências clínicas e experimentais não deixam dúvidas sobre o papel da inflamação nas doenças renais. Compreender os efeitos das citocinas no aparecimento e progressão da lesão renal é, portanto, primordial, como novos marcadores prognósticos e talvez como alvos terapêuticos alternativos.

Portanto, as medições de citocinas na urina parecem ser úteis no CAKUT como preditores deurináriotratoobstrução e cicatrização renal. A quimiocina CCL2/MCP-1 e a citocina TGF-𝛽 têm sido frequentemente associadas aurináriotratoobstrução em pacientes com UPJO, enquanto níveis urinários elevados de IL-6 e de CXCL8/IL-8 foram encontrados em muitos pacientes com RVU e correlacionados com cicatrização renal e deterioração da função renal.

No entanto, apesar dos grandes avanços em nosso conhecimento sobre o mecanismo fisiopatológico que liga as citocinas a CAKUT e DRC(crônicarimdoença), ainda há muito a ser elucidado.

Cistanche pode tratardoença renal crônicacomentários de cistache

Conflito de interesses

Os autores declaram não ter conflito de interesse.

Agradecimentos

Este estudo foi parcialmente financiado pelo CNPq (Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico, ´ Brasil) e Fundação de Amparo ˜ a Pesquisa do Estado de ` Minas Gerais, Brasil FAPEMIG pela Bolsa INCT-MM (Instituto Nacional de Ciencia e Tecnologia-Medicina Molecular: FAPEMIG: CBB-APQ-00075-09/CNPq 573646/2008- 2). Dr. AC Simões e Silva, Dr. DM Miranda e Dr. EA ˜ Oliveira receberam bolsa de pesquisa do CNPq.

De: ' Interações entre Citocinas, Anomalias Congênitas deRimeUrinárioTratoeCrônicaRimDoença' por Ana Cristina Simões e Silva, et al.

---Imunologia clínica e do desenvolvimento