Fadiga relacionada ao câncer: mecanismos, fatores de risco e tratamentos

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Julienne E. Bower, Ph.D.

Abstrato

Fadigaé um dos efeitos colaterais mais comuns e angustiantes do câncer e seu tratamento epode persistir por anos após a conclusão do tratamento em sobreviventes saudáveis.Fadiga relacionada ao câncercausa ruptura em todos os aspectos da qualidade de vida e pode ser um fator de risco para redução da sobrevida. A prevalência e o curso da fadiga em pacientes com câncer foram bem caracterizados, e há uma crescente compreensão dos mecanismos biológicos subjacentes. A inflamação emergiu como uma via biológica chave para a fadiga relacionada ao câncer, com estudos documentando ligações entre marcadores de inflamação e fadiga antes, durante e particularmente após o tratamento. Existe uma variabilidade considerável na experiência de fadiga relacionada ao câncer que não é explicada por características relacionadas à doença ou ao tratamento, sugerindo que fatores do hospedeiro podem desempenhar um papel importante no desenvolvimento e persistência desse sintoma. De fato, estudos longitudinais começaram a identificar fatores de risco genéticos, biológicos, psicossociais e comportamentais parafadiga relacionada ao câncer. Dada a natureza multifatorial da fadiga relacionada ao câncer, uma variedade de abordagens de intervenção foram examinadas em ensaios clínicos randomizados, incluindo atividade física, psicossociais, mente-corpo e tratamentos farmacológicos. Embora atualmente não exista um padrão-ouro para o tratamento da fadiga, várias dessas abordagens têm mostrado efeitos benéficos e podem ser recomendadas aos pacientes. Este relatório fornece uma revisão do estado da ciência de mecanismos, fatores de risco e intervenções parafadiga relacionada ao câncer, com foco em estudos longitudinais recentes e ensaios randomizados que têm como alvo pacientes fatigados.

Palavras-chave:Fadiga relacionada ao câncer

INTRODUÇÃO

Apesar da prevalência e do impacto negativo da fadiga relacionada ao câncer, esse sintoma é subnotificadopelos pacientes e subtratados pelos médicos18. Uma das barreiras para a avaliação e manejo da fadiga pode ser a falta de informações sobre os mecanismos subjacentes a esse sintoma, fatores de risco e tratamentos eficazes. Esta revisão irá resumir trabalhos recentes sobre os mecanismos biológicos subjacentes à fadiga relacionada ao câncer, com foco na inflamação como um caminho chave. Além disso, os fatores de risco para fadiga serão examinados, pois evidências crescentes sugerem que apenas alguns pacientes correm risco de fadiga grave e persistente. A identificação de potenciais fatores de risco foi facilitada por estudos longitudinais recentes avaliando fatores de risco pré-tratamento para fadiga durante e pós-tratamento. Finalmente, as intervenções para a fadiga relacionada ao câncer serão revisadas, incluindo atividades físicas, psicossociais, mente-corpo e abordagens farmacológicas. O foco aqui é em ensaios controlados randomizados que têm como alvo específico a fadiga, e particularmente aqueles que recrutaram pacientes fatigados.

MECANISMOS PARA FADIGA RELACIONADA AO CÂNCER

A fadiga em pacientes com câncer é multifatorial e pode ser influenciada por uma variedade de fatores demográficos, médicos, psicossociais, comportamentais e biológicos. Em termos de fatores demográficos, o estado civil e a renda têm sido associados à fadiga relacionada ao câncer em alguns relatos, com pacientes solteiros que têm uma renda familiar mais baixa relatando níveis mais altos de fadiga6, 19. Isso sugere que fatores contextuais (por exemplo, ausência de um parceiro que pode fornecer apoio instrumental e emocional) pode influenciar a vivência desse sintoma. Outros potenciais fatores contribuintes incluem comorbidades médicas, medicamentos, questões nutricionais, descondicionamento físico, distúrbios do humor e sintomas físicos, entre outros20. No entanto, a fadiga geralmente ocorre em pacientes que são saudáveis ​​e têm poucos ou nenhum desses fatores contribuintes, sugerindo que outros processos também podem estar em ação. É importante notar que os fatores relacionados ao tratamento (por exemplo, tipo de tratamento, intensidade da dose) não estão consistentemente associados à fadiga, principalmente no período pós-tratamento.

Uma variedade de mecanismos biológicos de CRF foram propostos e investigados nas últimas duas décadas21, 22. Estes incluem anemia, desregulação de citocinas, desregulação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA), desregulação do neurotransmissor de cinco hidroxitriptofanos (5-HT) , e alterações no trifosfato de adenosina e metabolismo muscular, entre outros. Até o momento, o mecanismo que recebeu mais atenção e suporte empíricos é a desregulação de citocinas, com foco em citocinas pró-inflamatórias.

Inflamação e fadiga relacionada ao câncer

A possibilidade de que processos inflamatórios possam estar envolvidos na etiologia da fadiga relacionada ao câncer deriva de pesquisas básicas sobre sinalização neuroimune. Este corpo de trabalho demonstrou que as citocinas inflamatórias periféricas podem sinalizar o sistema nervoso central para gerar sintomas de fadiga e outras alterações comportamentais por meio de alterações nos processos neurais23, 24 (Quadro 2). No contexto do câncer, pesquisadores propuseram que os tumores e os tratamentos utilizados para erradicá-los podem ativar a rede de citocinas pró-inflamatórias, levando a sintomas de fadiga via sinalização de citocinas no sistema nervoso central25–27. No período de pré-tratamento, o próprio tumor pode ser uma fonte de citocinas pró-inflamatórias28,29 enquanto durante o tratamento, as citocinas podem ser produzidas em resposta ao dano tecidual por radiação ou quimioterapia28,30. A resposta inflamatória pode persistir bem após o término do tratamento à medida que o hospedeiro tenta lidar com a patogênese persistente e as alterações na homeostase. É importante notar que outros fatores além do câncer e seu tratamento podem influenciar a atividade inflamatória, incluindo risco psicológico, comportamental e biológico

fatores. Aqui, consideramos estudos em humanos que examinaram as ligações entre inflamação e fadiga em pacientes antes, durante e após o tratamento do câncer. Esses estudos examinaram uma variedade de marcadores inflamatórios, incluindo concentrações circulantes das citocinas pró-inflamatórias IL-1 , TNF- e IL-6 e marcadores de sua atividade, incluindo o IL-1 antagonista do receptor (IL-1RA), o receptor de TNF solúvel (sTNFR), o receptor de IL-6 solúvel (sIL-6R) e a proteína C reativa (PCR). Alterações em outros sistemas biológicos que têm sido associados à fadiga relacionada ao câncer também serão abordadas.

Inflamação e fadiga antes do tratamento do câncer

Um punhado de estudos examinaram associações entre inflamação e fadiga antes do tratamento. Em pacientes com leucemia mieloide aguda recém-diagnosticada ou síndrome mielodisplásica, os níveis de vários marcadores inflamatórios foram correlacionados com sintomas de fadiga31. Resultados semelhantes surgiram em estudos realizados com pacientes com câncer de ovário avaliadas antes da cirurgia, que encontraram uma associação positiva entre as concentrações plasmáticas de IL-6 e fadiga32, 33. Por outro lado, um estudo recente de pacientes com câncer de mama avaliado antes à cirurgia não encontraram níveis elevados de PCR naqueles categorizados como "cansados"34. É possível que tumores mamários pequenos e localizados não produzam elevações nas concentrações sistêmicas de citocinas que sejam suficientes para induzir sintomas de fadiga. Outro estudo recente realizado com pacientes com câncer de mama avaliadas antes da quimioterapia descobriu que a fadiga estava associada a elevações da PCR35; no entanto, a maioria dos pacientes neste estudo foi avaliada após a cirurgia, que é conhecida por provocar uma resposta inflamatória.

Inflamação e fadiga durante o tratamento do câncer

A radioterapia e a quimioterapia são dois dos tipos mais comuns de tratamento do câncer, e ambos estão associados ao aumento da fadiga36 e a elevações em certos marcadores inflamatórios37,38. tratamento. Os primeiros relatos realizados com pacientes em tratamento foram conflitantes, possivelmente devido a restrições de métodos de estudo (incluindo o uso de medidas não padronizadas para detectar níveis de citocinas) e foco em associações transversais entre níveis de citocinas e fadiga39–42. No entanto, relatórios mais recentes usando análises de modelos mistos para modelar mudanças ao longo do tempo produziram resultados mais positivos. Em um estudo de pacientes submetidos à radioterapia para câncer de mama ou próstata em estágio inicial, descobrimos que aumentos nos níveis séricos de marcadores inflamatórios de PCR e antagonistas de receptores de IL-1 estavam associados a aumentos de fadiga43. Da mesma forma, entre pacientes com câncer de mama em tratamento quimioterápico, alterações no IL-6 foram associadas a alterações na fadiga ao longo do tratamento44. Wang e colegas examinaram intensivamente os sintomas de doença e marcadores inflamatórios em pacientes submetidos a radioterapia e quimioterapia combinadas para câncer colorretal, esofágico e de pulmão de células não pequenas localmente avançado45, 46. Esses pesquisadores documentaram aumentos agudos nos marcadores de inflamação que foram correlacionados com aumentos na fadiga e outros sintomas de doença proeminentes. Efeitos semelhantes foram observados em um estudo de indivíduos submetidos a transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (que inclui quimioterapia em altas doses) para leucemia mielóide aguda e síndrome mielodisplásica47.

Inflamação e fadiga pós-tratamento em sobreviventes de câncer

Embora a fadiga geralmente diminua no ano após o tratamento do câncer, aproximadamente 20 a 30 por cento dos sobreviventes de câncer relatam fadiga persistente que pode durar de 5 a 10 anos após o tratamento e além8. Nosso grupo documentou alterações consistentes na rede de citocinas pró-inflamatórias entre sobreviventes de câncer de mama com fadiga persistente pós-tratamento, incluindo elevações nos marcadores circulantes de inflamação48,49 e produção elevada de citocinas intracelulares por monócitos após estimulação com LPS49,50. mostraram uma associação entre fadiga e elevações nos níveis plasmáticos do receptor solúvel de TNF tipo II (sTNF RII), um marcador a jusante da atividade de TNF, em sobreviventes de câncer de mama dentro de um mês após o tratamento; essa associação foi particularmente forte entre as mulheres tratadas com quimioterapia51.

Esses achados foram replicados em amostras maiores de sobreviventes de câncer de mama. Por exemplo, Alexandre e cols. encontraram elevações significativas na PCR em sobreviventes de câncer de mama que preencheram critérios rigorosos para fadiga relacionada ao câncer (n=60) em relação a controles sem fadiga (n=104)52. Os níveis médios de PCR foram de 3,91 mg/dL entre os sobreviventes fatigados (vs. 2,74 no grupo não fatigado), indicando inflamação de baixo grau. Em uma amostra de 633 sobreviventes de câncer de mama, a PCR mais alta foi associada a maiores chances de ser classificada como fatigada, controlando por idade, raça, status menopausal, uso de antidepressivos/ansiolíticos, comorbidades médicas e IMC53. Em uma amostra de 299 sobreviventes de câncer de mama, Orre et al. encontraram associação positiva entre PCR e fadiga que permaneceu significativa após o controle de idade, IMC, sintomas depressivos, distúrbio do sono, uso de medicamentos e autoavaliação da saúde54. Este grupo também documentou uma associação positiva entre inflamação

marcadores e fadiga em sobreviventes de longo prazo de câncer testicular55. Em um dos poucos estudos longitudinais para examinar as associações entre inflamação e fadiga após a conclusão do tratamento, Schrepf et al. descobriram que diminuições em IL-6 foram correlacionadas com declínios na fadiga em pacientes com câncer de ovário no ano após a conclusão do tratamento56.

Vários estudos recentes investigaram os fundamentos moleculares da fadiga relacionada ao câncer, realizando análises de expressão de todo o genoma em leucócitos de sobreviventes de câncer de mama com fadiga persistente em comparação com sobreviventes não fatigados. Um estudo realizado por nosso grupo focou na transcrição de genes relacionados à inflamação, particularmente aqueles responsivos à via de controle de transcrição pró-inflamatória NF-κB57. Os resultados mostraram que sobreviventes de câncer de mama com fadiga persistente apresentaram aumento da expressão de genes que codificam citocinas pró-inflamatórias e outros mediadores da ativação imunológica. Além disso, análises de bioinformática baseadas em promotores indicaram atividade aumentada de fatores de transcrição NF-κB/Rel pró-inflamatórios em leucócitos de sobreviventes de câncer de mama fatigados, o que pode estruturar as diferenças observadas na expressão de genes relacionados à inflamação. Em contraste, um estudo exploratório de Landmark-Hoyvik et al. descobriram que sobreviventes de câncer de mama fatigados mostraram expressão alterada de genes envolvidos em vias plasmáticas ou de células B58. O perfil de expressão gênica também foi usado para identificar transcritos de genes associados à fadiga em pacientes com câncer de próstata, com algumas evidências preliminares de expressão elevada de genes relacionados à inflamação em pacientes fatigados59, 60.

Imunidade celular, reativação viral latente e fadiga

Os tratamentos do câncer podem causar alterações pronunciadas e prolongadas no sistema imunológico celular61, 62, que podem estar subjacentes a alterações na atividade inflamatória e sintomas associados de fadiga. Nosso grupo documentou alterações em populações de células T e células dendríticas mieloides em sobreviventes de câncer de mama com fadiga persistente que estão correlacionadas com processos inflamatórios49,63. números entre sobreviventes de câncer de mama fatigados52, 58, embora esses efeitos não tenham sido consistentemente replicados64. Um dos poucos estudos longitudinais nesta área descobriu que contagens elevadas de leucócitos no período pós-tratamento previam fadiga persistente ao longo de um acompanhamento de 2 a 3 anos em sobreviventes de câncer de mama65.

Outra explicação potencial para processos inflamatórios elevados e fadiga em pacientes com câncer é a reativação de herpesvírus latentes66,67. Um estudo recente realizado com pacientes com câncer de mama antes do tratamento descobriu que títulos elevados de anticorpos para citomegalovírus (CMV) estavam associados a uma maior probabilidade de fadiga , bem como níveis mais elevados de CRP68. Os tratamentos contra o câncer, como a quimioterapia, promovem a reativação viral e aumentos associados nos marcadores inflamatórios69 que podem ter implicações de longo prazo para a regulação e recuperação imunológica, bem como fadiga e outros sintomas comportamentais.

Alterações neuroendócrinas e fadiga relacionada ao câncer

Desregulação e fadiga do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA)

Alterações no eixo HPA têm sido propostas como um mecanismo subjacente à fadiga relacionada ao câncer, seja diretamente ou por meio de efeitos em processos inflamatórios. O eixo HPA é um importante regulador da produção de citocinas e possui potentes efeitos anti-inflamatórios70. Esses efeitos podem ocorrer por meio de alterações na produção de glicocorticóides (incluindo perfis circadianos desregulados) e/ou diminuição da sensibilidade do receptor de glicocorticóides (GR) à ligação hormonal71. Evidências preliminares sugerem alterações em ambas as vias entre pacientes com fadiga relacionada ao câncer. Em termos de produção de cortisol, sobreviventes de câncer de mama com fadiga persistente apresentam alterações na inclinação do cortisol diurno, com níveis elevados de cortisol noturno em relação aos controles não fatigados72. Sobreviventes de câncer de mama fatigados também demonstram respostas de cortisol embotadas ao estresse psicológico73 que estão correlacionadas com elevações na produção de citocinas estimuladas e podem estar subjacentes à atividade inflamatória elevada50. No entanto, estudos não mostraram alterações na produção diária total de cortisol ou cortisol livre na urina de 24-hora em sobreviventes de câncer de mama com fadiga pós-tratamento52, 72. Em pacientes com câncer de ovário, níveis mais altos de cortisol noturno e variabilidade reduzida de cortisol são associada à fadiga antes do início do tratamento74, e a normalização dos perfis de cortisol no ano seguinte está associada à redução da fadiga56. Em termos de sensibilidade do receptor de glicocorticóide, o perfil transcricional do genoma de leucócitos de sobreviventes de câncer de mama fatigados mostrou uma regulação negativa marcada de genes com elementos de resposta para o receptor de glicocorticóide, sugerindo um estado de resistência funcional ao GR57. A sensibilidade reduzida do GR pode contribuir para a regulação positiva tônica de NF-κB observada em sobreviventes fatigados, consistente com estudos que ligam a dessensibilização do GR ao aumento da atividade do NF-κB em populações não cancerosas75, 76.

Desregulação do sistema nervoso autônomo e fadiga

Relatórios preliminares sugerem que alterações no sistema nervoso autônomo também podem ser relevantes para a fadiga relacionada ao câncer. Em um estudo com sobreviventes de câncer de mama, a fadiga foi associada a níveis elevados de norepinefrina (indicando aumento da atividade simpática) e menor variabilidade da frequência cardíaca (indicando atividade parassimpática reduzida), tanto em repouso quanto em resposta a um desafio psicológico77. Recentemente, replicamos a associação entre fadiga relacionada ao câncer e menor VFC em repouso em uma amostra de sobreviventes de câncer de mama na pré-menopausa, que estão em risco particular de fadiga elevada78. Assim como o eixo HPA, o sistema nervoso autônomo regula processos imunológicos e inflamatórios79, que podem mediar efeitos na fadiga relacionada ao câncer. Em geral, a atividade do sistema nervoso simpático está associada ao aumento da atividade inflamatória, enquanto a atividade do sistema nervoso parassimpático está associada à atividade inflamatória reduzida. No entanto, a inflamação não mediou a associação entre baixa VFC e fadiga em nossa amostra de sobreviventes de câncer de mama na pré-menopausa78, sugerindo que outras vias também podem ser relevantes.

Resumo dos mecanismos biológicos

No geral, os resultados de estudos realizados com pacientes com câncer e sobreviventes apoiam a hipótese de que os processos inflamatórios contribuem para a fadiga durante e principalmente após o tratamento. A associação entre inflamação e fadiga foi documentada principalmente em sobreviventes de câncer de mama, embora efeitos semelhantes tenham sido observados em sobreviventes de câncer de ovário e testículo. É importante ressaltar que a maioria dos estudos nessa área controlou possíveis fatores de confusão biocomportamentais, incluindo idade e IMC, indicando que as ligações entre inflamação e fadiga não são impulsionadas por esses fatores. Os achados não são totalmente uniformes e associações não foram encontradas em todos os grupos de pacientes80, para todos os aspectos da fadiga55,81, ou para todos os marcadores inflamatórios51,54. A inconsistência entre os estudos pode ser devido a diferenças na definição e avaliação de câncer relacionado fadiga, características relacionadas à doença e ao tratamento e tipo (e qualidade) das avaliações imunológicas. Diferentes componentes da rede de citocinas pró-inflamatórias podem estar associados a diferentes aspectos da fadiga, em diferentes grupos de pacientes, em diferentes estágios da trajetória do câncer. Assim, é importante avaliar os principais componentes da rede de citocinas, bem como as principais dimensões da fadiga, usando técnicas de medição válidas e confiáveis. É importante notar que um dos achados mais consistentes nesta literatura é a ligação entre PCR e fadiga pós-tratamento, talvez porque a PCR é rotineiramente testada em muitos laboratórios clínicos (e, portanto, pode ser medida de forma mais confiável do que outros marcadores de inflamação) e porque efeitos do tratamento foram resolvidos neste momento.

Estudos também documentaram associações entre fadiga relacionada ao câncer e alterações no sistema imunológico e neuroendócrino, incluindo alterações nos subgrupos de leucócitos, reativação de herpesvírus latentes, ritmo de cortisol desregulado, sensibilidade reduzida do receptor de glicocorticóides e alterações no sistema nervoso autônomo. Esses sistemas estão intimamente ligados à inflamação e podem influenciar a fadiga iniciando ou mantendo atividade inflamatória elevada. Além disso, mudanças nesses sistemas podem ter efeitos diretos na fadiga. Neste ponto, não está claro se essas alterações desempenham um papel causal no desenvolvimento e persistência da fadiga relacionada ao câncer, já que a atividade nesses sistemas normalmente é medida simultaneamente com a fadiga. Além disso, como a maioria dos estudos se concentrou em sobreviventes pós-tratamento, não está claro se as alterações associadas à fadiga foram causadas pelo tratamento do câncer (por exemplo, efeitos da quimioterapia no sistema imunológico celular) ou podem estar presentes antes do diagnóstico e tratamento do câncer . Por exemplo, um estudo prospectivo recente realizado com militares destacados para uma zona de guerra descobriu que os níveis pré-desdobramento de sensibilidade GR previam o desenvolvimento de fadiga pós-desdobramento82. Da mesma forma, é possível que alterações pré-cancerosas na sensibilidade do RG e outros sistemas biológicos possam servir como fator de risco para fadiga relacionada ao câncer, comparável aos fatores de risco discutidos abaixo. Estudos prospectivos e longitudinais são necessários para determinar o papel das alterações neuroendócrinas e imunológicas no aparecimento e persistência da fadiga e os mecanismos pelos quais isso ocorre.

FATORES DE RISCO PARA FADIGA RELACIONADA AO CÂNCER

Como observado anteriormente, a fadiga geralmente aumenta durante o tratamento do câncer e melhora no ano após a conclusão do tratamento. No entanto, há uma variabilidade considerável na experiência de fadiga antes, durante e após o tratamento19, 83, sugerindo que certos indivíduos podem estar em risco particular para esse sintoma incapacitante. É importante notar que também há variabilidade na resposta inflamatória ao tratamento, que está correlacionada com a variabilidade na fadiga (por exemplo, 43). Nos últimos anos, estudos longitudinais começaram a examinar os fatores de risco para a fadiga relacionada ao câncer e, particularmente, a fadiga que persiste por meses ou anos após o tratamento do câncer. Os estudos nessa área têm se concentrado principalmente em preditores demográficos, médicos, comportamentais e psicossociais, mas os fatores de risco genéticos são de interesse crescente. A identificação desses fatores é importante para avançar na compreensão desse sintoma e para melhorar a identificação e o tratamento de pacientes vulneráveis. Nesta seção, revisamos essa literatura crescente e sugerimos caminhos pelos quais esses fatores podem influenciar a fadiga.

Fatores de risco genéticos

Dada a crescente evidência de que a inflamação desempenha um papel fundamental no início e na persistência da fadiga relacionada ao câncer, os pesquisadores começaram a examinar os fatores genéticos que influenciam a atividade das citocinas pró-inflamatórias como potenciais fatores de risco para a fadiga no cenário do câncer. A maioria desses estudos usou uma abordagem de gene candidato, com foco em polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) em genes relacionados à inflamação, incluindo IL1B, IL6 e TNF. Há evidências preliminares de que variações nesses genes estão associadas à fadiga relacionada ao câncer durante e após o tratamento. Em estudos longitudinais com pacientes submetidos à radioterapia, polimorfismos em TNFA e IL6 foram associados a fadiga elevada antes, durante e por quatro meses após a conclusão do tratamento84,85. Polimorfismos em TNFA e IL6 também foram associados a aumentos na fadiga em um pequeno estudo longitudinal de pacientes com câncer de próstata submetidos à terapia de privação androgênica86.

Estudos transversais realizados com populações de câncer produziram resultados semelhantes. Em dois grandes estudos realizados com pacientes com câncer de pulmão, polimorfismos em IL8 foram associados com aumento da fadiga antes do início do tratamento87, enquanto polimorfismos em IL1B e IL1RN foram associados com fadiga pós-tratamento88. Em estudos realizados com sobreviventes de câncer de mama, polimorfismos em TNFA, IL6, IL1B foram associados a fadiga elevada89,90, embora esses achados não tenham sido consistentemente replicados91. É importante notar que polimorfismos em genes relacionados à inflamação têm sido associados à fadiga em outras populações de pacientes92, 93 e em cuidadores de câncer85, sugerindo que genes promotores de inflamação podem servir como um fator de risco geral para sintomatologia de fadiga. No geral, pesquisas nesta área apoiam a hipótese de que os processos inflamatórios são importantes para a fadiga relacionada ao câncer e sugerem que certas variantes genéticas de citocinas podem aumentar o risco desse sintoma. No entanto, a maioria deste trabalho foi realizado em amostras relativamente pequenas e requer replicação. Além disso, a varredura de todo o genoma pode ajudar a identificar outros fatores de risco genéticos para fadiga, relacionados à inflamação ou outros sistemas21.

Fatores de risco psicológicos e biocomportamentais

Fadiga pré-tratamento

Em todos os estudos, o preditor mais forte e consistente de fadiga pós-tratamento é a fadiga pré-tratamento. Os pacientes que relatam níveis mais altos de fadiga antes da radioterapia e/ou quimioterapia também relatam fadiga elevada imediatamente após a conclusão do tratamento94, ao longo do ano seguinte35, 95, 96 e até 2,5 anos depois97. Em estudos que compararam vários preditores, a fadiga pré-tratamento emergiu como um dos mais fortes, se não o mais forte, preditor de fadiga no período pós-tratamento35, 95. Juntos, esses achados sugerem que qualquer desregulação biológica, psicológica ou comportamental contribui para fadiga relacionada ao câncer pode estar presente antes do início do tratamento.

Depressão

A depressão é de particular interesse como fator de risco para fadiga relacionada ao câncer, pois fadiga e depressão estão fortemente correlacionadas em populações com câncer98. A associação entre esses dois construtos é complexa; a fadiga é um sintoma de depressão, mas também pode precipitar o humor deprimido devido à interferência nas atividades sociais, ocupacionais e de lazer. Em vez de tentar desembaraçar a causalidade, pode ser mais informativo examinar se o distúrbio do humor prediz o início e a persistência da fadiga e, portanto, pode ser usado para identificar pacientes vulneráveis. De fato, há evidências de vários estudos longitudinais de que a depressão e a ansiedade pré-tratamento predizem fadiga relacionada ao câncer antes, durante e após o tratamento65, 83, 94, 95, 97, 99. É importante notar que a maioria desses estudos não controlou para fadiga pré-tratamento e, portanto, a contribuição independente da depressão para além da fadiga pré-existente não é totalmente clara. Uma história de transtorno depressivo maior (e tratamento para problemas mentais antes do diagnóstico de câncer) também previu fadiga pós-tratamento em vários relatos65, 100, com efeitos observados até 42 meses após o término do tratamento101. Assim, pacientes com histórico de doença mental e aqueles com sofrimento elevado no estágio agudo do diagnóstico do câncer e início do tratamento parecem estar em risco de fadiga persistente pós-tratamento.

Distúrbios de sono

Assim como o humor deprimido, o distúrbio do sono está intimamente relacionado à fadiga em populações com câncer, e os pesquisadores levantaram a hipótese de que os problemas do sono podem contribuir para os sintomas diurnos de fadiga102. De fato, estudos realizados com pacientes com câncer de mama e próstata submetidos à radioterapia mostraram que o distúrbio do sono pré-tratamento está associado a níveis mais altos de fadiga antes, durante e até 6 meses após o término do tratamento83,99. quimioterapia, níveis mais altos de distúrbios do sono (avaliados objetivamente usando actigrafia) previram picos subsequentes mais precoces de fadiga103. É importante notar que a fadiga previu elevações subsequentes no humor deprimido neste estudo, sugerindo um efeito cascata entre esses sintomas nos estágios iniciais do tratamento do câncer. Juntos, esses relatórios sugerem que o distúrbio do sono pode ser um fator de risco para a fadiga relacionada ao câncer, embora sejam necessárias pesquisas adicionais no período pós-tratamento. Estudos com sobreviventes de câncer mostraram que a fadiga pode persistir mesmo quando os pacientes relatam dormir adequadamente, indicando que outros fatores contribuem para a manutenção da fadiga ao longo do tempo.

Atividade física, descondicionamento físico e índice de massa corporal

A inatividade física está correlacionada com a fadiga relacionada ao câncer; pacientes mais fatigados geralmente relatam níveis mais baixos de atividade física104,105. A falta de atividade física pode levar ao descondicionamento físico, o que torna as tarefas diárias mais desafiadoras e potencialmente contribui para o desenvolvimento e persistência da fadiga. De fato, sobreviventes de câncer com fadiga pós-tratamento apresentam diminuição da aptidão cardiorrespiratória106. No entanto, poucos estudos examinaram a associação temporal entre atividade, descondicionamento e fadiga, dificultando a determinação da causalidade. Há evidências de estudos longitudinais de que níveis mais baixos de atividade física após a conclusão do tratamento predizem fadiga persistente em sobreviventes de câncer de mama19, 107, embora a fadiga elevada durante o tratamento possa ter precedido (e precipitado) menor atividade física nesses relatos. Em ambos os casos, baixos níveis de atividade física e diminuições associadas na aptidão cardiorrespiratória podem desempenhar um papel importante no desenvolvimento e/ou persistência da fadiga relacionada ao câncer. O índice de massa corporal (IMC) elevado também foi associado à fadiga, e um estudo longitudinal de mulheres com câncer de mama em estágio inicial descobriu que o IMC era um dos principais preditores de fadiga aos 619 e 42 meses após o tratamento101. O índice de massa corporal também previu fadiga persistente em um estudo longitudinal de sobreviventes de câncer de mama pós-tratamento, acima e além de outros fatores de risco65.

Enfrentamento e avaliação

As respostas psicológicas ao diagnóstico e tratamento do câncer também podem influenciar os sintomas de fadiga. Em particular, a tendência a "catastrofizar", ou se envolver em auto-afirmações e pensamentos negativos em relação à fadiga (por exemplo, começo a pensar em todas as

possíveis coisas ruins que poderiam dar errado em associação com a fadiga; Digo a mim mesma que acho que não consigo mais suportar a fadiga) foi associada a níveis mais altos de fadiga durante108 e por até 42 meses após o tratamento100, 101 em pesquisas com pacientes com câncer de mama. De fato, a catastrofização foi um dos mais fortes preditores de elevações persistentes da fadiga nesses relatórios. Da mesma forma, os pacientes que esperam sentir fadiga são mais propensos a relatar fadiga elevada após cirurgia de câncer109. Assim, as expectativas negativas dos pacientes e as estratégias de enfrentamento no início da trajetória do câncer parecem colocá-los em maior risco de fadiga pós-tratamento.

Outros fatores de risco psicossocial

Evidências emergentes identificaram outros fatores de risco psicológicos para a fadiga relacionada ao câncer. A exposição ao estresse infantil, incluindo experiências de abuso e negligência, está associada a fadiga elevada em estudos transversais de sobreviventes de câncer de mama110,111. risco de fadiga112–114. A solidão também está associada à fadiga elevada em sobreviventes de câncer (e adultos mais velhos) e prevê aumento da fadiga ao longo do tempo115.

Resumo e mecanismos

Um número crescente de estudos longitudinais identificou fatores de risco para fadiga durante e após o tratamento do câncer. Estes incluem fatores de risco genéticos (SNPs em genes relacionados à inflamação), fatores psicossociais (fadiga pré-tratamento, depressão e distúrbios do sono, processos disfuncionais de enfrentamento e avaliação, solidão, estresse no início da vida) e fatores biocomportamentais (inatividade física, elevação do corpo). índice de massa). Muitos desses fatores estão associados a processos inflamatórios, incluindo depressão, distúrbios do sono, inatividade física, índice de massa corporal, estresse precoce e solidão. Indivíduos com esses fatores de risco podem já apresentar atividade inflamatória elevada no momento do diagnóstico, aumentando o risco de fadiga pré-tratamento. Além disso, esses fatores podem aumentar a resposta inflamatória ao diagnóstico e tratamento. De fato, em estudos experimentais realizados com amostras não cancerosas, indivíduos com histórico de depressão e estresse precoce mostram uma resposta inflamatória exagerada ao desafio psicossocial116, 117. Os mecanismos pelos quais esses e outros fatores de risco influenciam a fadiga são um tópico importante para futuros pesquisar. Também pode ser útil distinguir entre fatores que aumentam o risco de fadiga durante o tratamento (fatores precipitantes) e aqueles que levam à sua persistência no período pós-tratamento (fatores perpetuantes)96. Até o momento, os estudos se concentraram principalmente no período durante e imediatamente após o tratamento, ou nos anos após a conclusão do tratamento. Estudos longitudinais que acompanham os pacientes desde o pré-tratamento até o período de sobrevivência esclarecerão quais fatores são mais importantes para a fadiga aguda e mais persistente. Isso ajudará a identificar alvos apropriados para intervenção em diferentes estágios da trajetória do câncer.

TRATAMENTOS PARA FADIGA RELACIONADA AO CÂNCER

Uma gama diversificada de abordagens de tratamento tem sido usada para tratar a fadiga relacionada ao câncer durante e após o tratamento do câncer. De fato, uma revisão recente da literatura indicou que mais de 170 estudos de intervenção que incluíram a fadiga como desfecho primário ou secundário foram realizados em pacientes com câncer20. Estes incluem atividade física, psicossocial, mente-corpo e intervenções farmacológicas. Talvez porque a etiologia da fadiga relacionada ao câncer seja multifatorial e ainda pouco compreendida, atualmente não existe um "padrão ouro" para o tratamento desse sintoma. Ainda assim, várias dessas abordagens demonstraram ser benéficas na redução da fadiga relacionada ao câncer, conforme analisado abaixo.

Exercício

Há um número grande e crescente de ensaios clínicos randomizados de exercícios como tratamento para a fadiga relacionada ao câncer. Uma meta-análise recente dessa literatura identificou 56 ensaios clínicos randomizados que investigaram os efeitos do exercício na fadiga relacionada ao câncer118. Os resultados desta meta-análise indicaram que o exercício foi mais eficaz do que o controle na redução da fadiga, com um tamanho de efeito médio de −0.27. Esses achados são semelhantes a outras meta-análises recentes de intervenções de exercícios para fadiga relacionada ao câncer que produziram tamanhos de efeito na faixa de −{{10}},30 a −0,38119–123, sugerindo um efeito moderado . Os efeitos benéficos do exercício sobre a fadiga foram observados em estudos realizados com pacientes durante e após o tratamento, indicando que o exercício pode ser útil em diferentes estágios da trajetória da doença. Durante o tratamento, o exercício pode amortecer os aumentos de fadiga relacionados ao tratamento, enquanto o exercício pode reduzir a fadiga em pacientes após a conclusão do tratamento121. Que formas de exercício são particularmente benéficas para a fadiga? Os resultados das meta-análises indicam que os regimes de exercícios aeróbicos estão associados a reduções significativas na fadiga relacionada ao câncer118, 121. Mais efeitos mistos são observados para exercícios de resistência118, 122, 124. Vários regimes de exercícios aeróbicos diferentes mostraram efeitos benéficos na fadiga , variando de programas domiciliares125 a programas supervisionados em laboratório126. Diretrizes do American College of Sports Medicine (ACSM) recomendam que pacientes e sobreviventes de câncer realizem pelo menos 150 minutos de atividade aeróbica de intensidade moderada a cada semana, de acordo com as recomendações para a população geral127. Ensaios de exercícios realizados com pacientes com câncer geralmente começam com níveis mais modestos de atividade física que aumentam em dose e intensidade ao longo do tempo125. As diretrizes do ACSM recomendam ainda que o exercício deve ser adaptado ao sobrevivente de câncer individual para levar em conta a tolerância ao exercício e o diagnóstico específico e que os pacientes sejam monitorados de perto para progredir com segurança na intensidade do exercício e evitar lesões. Uma importante limitação da literatura sobre exercícios para fadiga relacionada ao câncer é a falta de estudos que tenham como alvo específico pacientes fatigados. Esses ensaios normalmente não incluíram pacientes que endossam a fadiga, mas em vez disso, todos os pacientes que atendem a outros critérios de elegibilidade. Assim, não está claro se essas intervenções serão viáveis ​​ou eficazes para pacientes com fadiga mais grave. De fato, a fadiga pode ser uma barreira significativa para a participação em intervenções de exercícios, particularmente entre os sobreviventes de câncer128. Para esses pacientes, outras estratégias podem ser mais apropriadas.

Intervenções psicossociais

Há uma grande literatura sobre intervenções psicossociais para pacientes e sobreviventes de câncer129, e muitos desses ensaios incluíram medidas de fadiga. Meta-análises de ensaios de intervenção psicossocial que incluíram fadiga como desfecho primário ou secundário mostraram reduções na fadiga em relação ao controle, com tamanhos de efeito variando de −0.10 a −0,30, sugerindo um pequeno a efeito moderado130-132. Os tamanhos de efeito mais modestos observados nesses estudos em relação às intervenções de atividade física podem ser devidos ao fato de que a maioria estava focada na redução do estresse e na melhoria da qualidade de vida geral e não incluiu a fadiga como foco ou resultado primário. Aqui, revisamos ensaios controlados randomizados de intervenções psicossociais que tinham um foco mais explícito na fadiga relacionada ao câncer, incluindo aqueles que envolveram pacientes fatigados.

Várias intervenções têm como alvo a fadiga entre pacientes em tratamento de câncer. Em um estudo, pacientes com câncer de mama que iniciaram a quimioterapia receberam uma 3-sessão individualizada de educação e programa de apoio sobre fadiga ministrada na clínica e por telefone133. A intervenção amorteceu o aumento agudo da fadiga observado nos participantes do grupo controle em tratamento, embora esse efeito não tenha persistido. Outro estudo realizado com uma amostra mista de pacientes com câncer submetidos à quimioterapia descobriu que uma intervenção individualizada de 3- sessão com foco em pensamentos e comportamentos relacionados à fadiga levou a maiores reduções na fadiga um mês após a conclusão do tratamento do que os cuidados habituais134. Uma abordagem cognitivo-comportamental combinada com hipnose também mostrou efeitos benéficos sobre a fadiga em pacientes com câncer de mama submetidas à radioterapia; especificamente, a intervenção amorteceu o aumento da fadiga observado nos controles135.

As intervenções psicoeducativas realizadas no período pós-tratamento também demonstraram efeitos benéficos sobre a fadiga. O Moving Beyond Cancer Trial, um estudo multicêntrico e controlado randomizado para pacientes com câncer de mama que haviam completado recentemente o tratamento, descobriu que um breve vídeo psicoeducacional que incluía informações sobre fadiga (assim como modelagem de atividade física) levou a melhorias significativas na fadiga em relação à controle 136. Da mesma forma, uma breve intervenção psicoeducacional em grupo para sobreviventes de câncer de mama que também incluiu atividade física levou a melhorias significativas na fadiga137. Até o momento, apenas dois estudos de intervenção psicossocial usaram a fadiga como critério de entrada para participação no estudo. Ambos foram realizados com sobreviventes de câncer que relataram fadiga moderada a grave. Gielissen e colegas randomizaram 112 sobreviventes de câncer fatigados para terapia cognitivo-comportamental individual ou controle de lista de espera138. A terapia concentrou-se em fatores perpetuantes para fadiga persistente, incluindo cognições disfuncionais relacionadas à fadiga, enfrentamento inadequado, medo de recorrência, desregulação dos padrões de sono e atividade e baixo apoio social. Eles encontraram uma diminuição significativa na fadiga no grupo de intervenção em relação aos controles que foram mantidos ao longo de um acompanhamento de longo prazo (1-4 anos)139. Yun et ai. randomizou 273 sobreviventes de câncer fatigados para um programa de 12-semana, baseado na Web, personalizado individualmente com base nas diretrizes de fadiga da National Comprehensive Cancer Network (NCCN)140. Este programa forneceu informações sobre fadiga relacionada ao câncer, bem como conservação de energia, atividade física, higiene do sono, gerenciamento de angústia, nutrição e controle da dor. Os resultados mostraram uma diminuição significativa da fadiga no grupo de intervenção em relação aos controles.

No geral, esses estudos sugerem que educar os pacientes sobre a fadiga relacionada ao câncer e fornecer a eles estratégias cognitivas e comportamentais para gerenciar os sintomas da fadiga (incluindo atividade física) pode ter efeitos benéficos na fadiga, durante e após o tratamento. Evidências preliminares também indicam que intervenções mais intensivas direcionadas à fadiga pós-tratamento, tanto pessoalmente quanto pela web, podem ser eficazes para sobreviventes de câncer fatigados.

Intervenções mente-corpo

Há um interesse considerável nas abordagens mente-corpo entre pacientes com câncer, e um número crescente de ensaios randomizados avaliou a eficácia das intervenções mente-corpo para melhorar a saúde e o bem-estar dessa população141–143. Nós nos concentramos aqui em estudos que usaram a fadiga como critério de entrada para participação no estudo, incluindo ensaios de acupuntura, meditação de atenção plena, ioga e terapia de biocampo. Três ensaios de acupuntura visaram sobreviventes de câncer com fadiga pós-quimioterapia moderada a grave. O maior desses ensaios randomizou 302 pacientes para 6 semanas de acupuntura ou cuidados habituais e observou melhora significativa na fadiga no grupo de acupuntura144. Esses achados são consistentes com um estudo piloto anterior conduzido por esse grupo que viu os efeitos benéficos da acupuntura em relação à acupressão real ou simulada na fadiga pós-quimioterapia145. No entanto, em um estudo que comparou acupuntura com acupuntura simulada para sobreviventes de câncer com fadiga pós-quimioterapia, não foram observadas diferenças entre os grupos146.

Com base em uma literatura crescente sobre os efeitos benéficos da meditação mindfulness, Van der Lee e colegas designaram aleatoriamente 100 sobreviventes de câncer com fadiga severa para um 9-programa semanal de terapia cognitiva baseada em mindfulness ou controle de lista de espera147. A intervenção foi projetada para ajudar os pacientes a se conscientizarem e inibirem respostas automáticas potencialmente mal-adaptativas, incluindo sentimentos, pensamentos e comportamentos, e se concentraram especificamente na fadiga relacionada ao câncer. Os pacientes randomizados para o grupo de intervenção apresentaram reduções significativas na fadiga no pós-tratamento que foram mantidas ao longo de um acompanhamento de 6-meses. Nosso grupo realizou uma intervenção de ioga baseada em Iyengar para sobreviventes de câncer de mama com fadiga persistente148. A 12-intervenção semanal visava especificamente a fadiga e incluía posturas consideradas eficazes para melhorar esse sintoma, incluindo posturas restauradoras, inversões passivas e retroflexões passivas. Esse programa especializado de ioga levou a melhorias significativas na fadiga em relação à condição de controle de educação em saúde e também teve efeitos benéficos na atividade inflamatória149. Finalmente, em um estudo avaliando a eficácia da terapia de biocampo para fadiga relacionada ao câncer, Jain e colegas randomizaram sobreviventes de câncer de mama com fadiga para um 4-programa semanal de cura de biocampo, cura simulada ou controle de lista de espera150. Tanto a cura de biocampo quanto a cura simulada levaram a reduções significativas na fadiga em relação ao controle. A literatura sobre intervenções mente-corpo para fadiga relacionada ao câncer ainda é bastante pequena, mas descobertas preliminares sugerem que certas abordagens podem ser benéficas para sobreviventes com fadiga persistente, incluindo mindfulness, ioga e acupuntura. É importante notar que vários estudos que compararam abordagens "reais" e "simuladas" não encontraram efeitos diferenciais na fadiga (ambos foram úteis)146, 150, destacando a importância de incluir condições de controle ativo nesses ensaios. A mesma crítica pode ser aplicada a intervenções psicossociais e intervenções de atividade física, que normalmente não incluem grupos de controle ativos. Também é importante notar que as intervenções que mostram efeitos positivos foram projetadas especificamente para atingir a fadiga, e abordagens não específicas podem ser menos eficazes151.

Intervenções farmacológicas

Vários tratamentos farmacológicos foram avaliados para o tratamento da fadiga relacionada ao câncer. Uma meta-análise desta literatura publicada em 2008 incluiu 27 ensaios clínicos randomizados, incluindo fatores de crescimento hematopoiético (14 estudos), esteroides progestacionais (4 estudos), metilfenidato (um psicoestimulante; 2 estudos ) e paroxetina (um antidepressivo; 2 estudos), entre outros152. Os ensaios do fator de crescimento hematopoiético foram todos conduzidos com pacientes anêmicos, a maioria dos quais estava em quimioterapia. Em geral, o tratamento com agentes hematopoiéticos levou a melhorias na fadiga causada pela anemia induzida por quimioterapia (tamanho do efeito para eritropoietina {{10}} −0,30; tamanho do efeito para darbepoetina=−0,13). O metilfenidato também levou a maiores reduções na fadiga do que o placebo (tamanho do efeito=-0,30), mas os esteróides progestacionais e a paroxetina não. Outro antidepressivo, a sertralina, não teve efeito benéfico sobre a fadiga em pacientes com câncer avançado que não estavam fatigados nem deprimidos153. Um estudo recente de dexametasona para pacientes com câncer em estágio avançado que relataram sintomas moderados a graves de fadiga relacionada ao câncer mostrou melhorias significativas na fadiga e na qualidade de vida154.

Uma metanálise atualizada incluiu 5 ensaios clínicos randomizados controlados com psicoestimulantes, a maioria dos quais foi realizada em pacientes com doença avançada e em uso de metilfenidato155. No geral, os resultados sugeriram que os psicoestimulantes foram mais eficazes do que o placebo na melhora da fadiga (tamanho do efeito=−0.28), embora apenas um dos cinco estudos tenha produzido um efeito de tratamento estatisticamente significativo156. Dois estudos recentes conduzidos com amostras maiores de pacientes não mostraram benefício para metilfenidato versus placebo para melhorar a fadiga157, 158, embora em análises de subgrupos, o metilfenidato parecesse ser eficaz para pacientes com fadiga grave e aqueles com doença avançada158. Há também interesse em um estimulante não baseado em anfetaminas, o agente de vigília modafinil, como um potencial tratamento para a fadiga relacionada ao câncer. Um grande estudo multicêntrico de pacientes submetidos à quimioterapia encontrou efeitos benéficos do modafinil entre os pacientes que relataram fadiga grave no início do estudo, mas não entre aqueles com fadiga leve ou moderada159.

Com base em pesquisas que sugerem uma base inflamatória para a fadiga relacionada ao câncer, um punhado de pequenos ensaios de Fase II usaram agentes anticitocinas para tratar a fadiga em pacientes com câncer avançado. Em um estudo conduzido por Monk e colaboradores, pacientes submetidos a quimioterapia de dose intensiva que receberam etanercepte (um receptor chamariz de TNF) relataram significativamente menos fadiga do que aqueles que receberam apenas quimioterapia160. Um pequeno estudo não randomizado também mostrou algum benefício do infliximabe (um anticorpo anti-TNF) na fadiga no ambiente de cuidados paliativos161. Efeitos benéficos dos agentes anti-TNF sobre a fadiga também foram observados em pacientes com condições inflamatórias, incluindo psoríase162 e depressão163. Embora existam ensaios em andamento de outros anti-inflamatórios para fadiga relacionada ao câncer, a eficácia de outros agentes (por exemplo, minociclina) não foi determinada. Apesar do interesse em suplementos para tratar a fadiga, poucos ensaios controlados examinaram a eficácia desses agentes em pacientes com câncer. Um grande estudo em vários locais examinou o efeito da L-carnitina em pacientes com fadiga, a maioria dos quais estava em tratamento164. Não houve evidência de que 4 semanas de L-carnitina fossem mais eficazes do que placebo na melhora da fadiga; em vez disso, a fadiga melhorou nos grupos de tratamento e controle. Em contraste, um grande estudo multissítio de ginseng americano para pacientes com fadiga relacionada ao câncer encontrou efeitos benéficos, particularmente entre pacientes submetidos a tratamento ativo do câncer165.

No geral, esta literatura sugere que os agentes hematopoiéticos podem ser eficazes na melhora da fadiga que ocorre secundária à anemia induzida por quimioterapia. No entanto, como a maioria dos pacientes fatigados não é anêmica, é improvável que esses agentes sejam úteis para a maioria dos pacientes com fadiga relacionada ao câncer, particularmente no período pós-tratamento. Entre os outros agentes testados até o momento, o metilfenidato parece ser o mais promissor, embora os resultados sejam bastante variados e dois ensaios recentes não tenham encontrado efeitos benéficos sobre a fadiga. Como esses estudos se concentraram principalmente em pacientes com câncer avançado, há evidências limitadas para o uso de psicoestimulantes no controle da fadiga em pacientes livres de doença após o tratamento ativo. É importante notar que os antidepressivos inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS) não parecem ter efeitos benéficos na fadiga relacionada ao câncer, apoiando a distinção entre fadiga e depressão em pacientes com câncer e sugerindo que a fadiga não é apenas um efeito colateral da depressão. O ginseng americano e a dexametasona podem ser promissores para o tratamento da fadiga relacionada ao câncer, mas são necessárias mais pesquisas sobre esses agentes.

Mecanismos para efeitos de intervenção

A literatura revisada acima sugere que uma variedade de diferentes abordagens de intervenção podem ser úteis para a fadiga relacionada ao câncer, incluindo atividades físicas, psicoeducação, abordagens cognitivo-comportamentais e mente-corpo. Essas intervenções têm diferentes alvos e podem funcionar por meio de diferentes mecanismos, incluindo mecanismos cognitivos, comportamentais e biológicos. Por exemplo, as abordagens cognitivas para o tratamento da fadiga relacionada ao câncer visam especificamente pensamentos desadaptativos sobre a fadiga, incluindo catastrofização138. Dado que a catastrofização prediz sintomas de fadiga mais graves e persistentes em pacientes com câncer19, a redução do uso desse mecanismo de enfrentamento pode ser um dos "princípios ativos" que promovem a redução da fadiga. Abordagens ainda mais físicas podem funcionar mudando pensamentos e crenças sobre fadiga; por exemplo, os pacientes se sentiram mais confiantes sobre sua capacidade de controlar a fadiga depois de aprender certas posturas de ioga148, o que pode levar a reduções nos sintomas de fadiga.

Mecanismos biológicos para efeitos de intervenção também são possíveis, incluindo mudanças nos processos inflamatórios. Indivíduos mais ativos fisicamente apresentam menor atividade inflamatória166; assim, intervenções que aumentam a atividade física (e potencialmente reduzem o IMC) podem influenciar a fadiga reduzindo a inflamação. É importante notar que essas intervenções também podem melhorar a fadiga, melhorando a aptidão cardiorrespiratória. As abordagens mente-corpo e psicossociais também podem funcionar reduzindo a atividade inflamatória. Mostramos que um programa de ioga direcionado para sobreviventes de câncer de mama fatigados não foi apenas eficaz na redução da fadiga, mas também levou a reduções na sinalização de NF-kB, um regulador chave da atividade inflamatória149. Efeitos semelhantes na sinalização inflamatória foram observados em um estudo recente de meditação de atenção plena para idosos167. O gerenciamento do estresse cognitivo-comportamental para pacientes com câncer de mama também leva a reduções na sinalização pró-inflamatória168, embora os efeitos da terapia cognitivo-comportamental para a fadiga relacionada ao câncer na inflamação não tenham sido examinados.

CONCLUSÕES

A fadiga é um dos efeitos colaterais comuns e angustiantes do tratamento do câncer e pode persistir por meses ou anos após a conclusão do tratamento. A fadiga relacionada ao câncer pode ser influenciada por vários fatores, incluindo fatores demográficos, médicos, cognitivos/emocionais, comportamentais e biológicos. Em particular, evidências crescentes sugerem uma base inflamatória para a fadiga relacionada ao câncer, e estudos documentaram uma associação entre processos inflamatórios elevados e fadiga em pacientes antes, durante e após o tratamento. As evidências que ligam a inflamação e a fadiga em sobreviventes de câncer são particularmente fortes, com descobertas consistentes surgindo de grandes estudos bem controlados de sobreviventes de câncer de mama. Outros processos biológicos que podem influenciar a fadiga incluem alterações nos sistemas neuroendócrino e imunológico, que estão intimamente ligados à atividade inflamatória. Existe uma variabilidade considerável na experiência de fadiga antes, durante e após o tratamento, indicando que alguns pacientes podem ser particularmente vulneráveis ​​a esse sintoma. Estudos longitudinais começaram a esclarecer fatores de risco para fadiga relacionada ao câncer, incluindo depressão, distúrbios do sono, inatividade física e expectativas e crenças disfuncionais sobre fadiga. Além disso, evidências preliminares indicam que variações nos genes relacionados à inflamação podem aumentar o risco de fadiga, sugerindo uma contribuição genética. É importante notar que a variabilidade da fadiga não está intimamente ligada ao tratamento do câncer; pacientes que recebem tipos semelhantes de tratamento podem experimentar níveis muito diferentes de fadiga, principalmente no período pós-tratamento. Uma variedade de diferentes abordagens de intervenção tem sido usada para tratar a fadiga relacionada ao câncer. A atividade física está entre as abordagens mais promissoras, e ensaios clínicos randomizados documentaram os efeitos benéficos do exercício durante e após o tratamento. No entanto, como esses estudos não se concentraram especificamente em pacientes fatigados (ou seja, a presença de fadiga não foi usada como critério de inclusão), a viabilidade e eficácia da atividade física para pacientes com fadiga moderada a grave não é clara. Outras intervenções psicossociais e mente-corpo têm como alvo pacientes fatigados e mostraram efeitos benéficos. Estes incluem abordagens cognitivo-comportamentais, mindfulness, ioga e acupuntura. Apesar do interesse em psicoestimulantes como o metilfenidato, as evidências para esses agentes são bastante variadas e diretrizes recentes não recomendam seu uso em sobreviventes pós-tratamento169.

Após duas décadas de pesquisa sobre fadiga relacionada ao câncer, temos uma boa compreensão das características, prevalência e curso desse sintoma e estamos começando a elucidar mecanismos, fatores de risco e tratamentos eficazes. Também temos uma crescente apreciação da complexidade desse sintoma, que apresenta significativa variabilidade interindividual em sua gravidade e expressão. Para avançar nossa compreensão da fadiga relacionada ao câncer, e particularmente a variabilidade em sua experiência e expressão, a próxima geração de pesquisas deve abordar algumas questões-chave: quem está em risco de fadiga e por quê? Quais são os mecanismos subjacentes à fadiga durante e após o tratamento? Para responder a essas perguntas, são necessários estudos longitudinais que acompanhem o paciente antes, durante e após o tratamento e incluam uma avaliação abrangente dos fatores de risco biocomportamentais. Juntamente com técnicas estatísticas apropriadas (por exemplo, modelagem multinível, modelagem de mistura de crescimento latente), essa abordagem longitudinal facilitará a identificação de trajetórias distintas de fadiga e fatores de risco associados. Esses estudos também devem incluir uma avaliação aprofundada dos mecanismos subjacentes, que podem ser usados ​​para direcionar os esforços de intervenção; isso é particularmente importante se os próprios fatores de risco não forem passíveis de intervenção (por exemplo, fatores de risco genéticos). Além disso, a determinação dos fatores que influenciam o início da fadiga versus a persistência pode ser útil para determinar qual tipo de intervenção pode ser mais útil durante versus após o tratamento. Os estudos também devem examinar a co-ocorrência de fadiga e sintomas relacionados para elucidar as interações complexas entre eles, incluindo depressão e distúrbios do sono. Finalmente, o grau em que a fadiga relacionada ao câncer difere da fadiga normal relacionada à idade (e fadiga em outros contextos) merece atenção focada. O câncer e seu tratamento podem acelerar alterações relacionadas à idade na inflamação, capacidade aeróbica e outros processos fisiológicos, que podem contribuir para a fadiga; assim, o paciente com câncer fatigado pode parecer biologicamente "mais velho" e potencialmente em maior risco de condições prematuras de envelhecimento. Também pode haver diferentes fatores contribuintes para a fadiga em pacientes mais velhos versus mais jovens, com implicações para o tratamento.

A identificação de mecanismos subjacentes deve orientar o desenvolvimento de intervenções direcionadas e individualizadas para a fadiga relacionada ao câncer, semelhantes às atuais abordagens individualizadas para a terapia do câncer. Por exemplo, pacientes cuja fadiga parece ser impulsionada principalmente por estratégias de enfrentamento disfuncionais (por exemplo, catastrofização) podem ser mais responsivos a abordagens de terapia cognitivo-comportamental. Em contraste, aqueles cuja fadiga é impulsionada principalmente pela atividade inflamatória podem ser mais responsivos a terapias anti-inflamatórias (comportamentais ou farmacológicas). A importância de direcionar o tratamento para o mecanismo subjacente foi ilustrada em um estudo recente que avaliou o efeito do antagonista do TNF infliximabe para pacientes com depressão resistente ao tratamento163. Os resultados mostraram que o infliximabe foi eficaz apenas para pacientes com marcadores inflamatórios elevados no início do estudo. Da mesma forma, as abordagens anti-inflamatórias podem ser mais eficazes para pacientes fatigados que apresentam evidências de atividade inflamatória elevada. É importante notar que mesmo pacientes com fadiga mais biologicamente motivada (se houver tal grupo) podem ter desenvolvido cognições e comportamentos disfuncionais sobre sua fadiga que são passíveis de intervenção cognitivo-comportamental. Compreender a complexidade da fadiga relacionada ao câncer e usar essa compreensão para identificar indivíduos vulneráveis ​​e desenvolver intervenções direcionadas e individualizadas é fundamental para reduzir a carga desse sintoma e melhorar a qualidade de vida e o bem-estar em pacientes e sobreviventes de câncer.

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