Influência da Dieta Mediterrânea no Envelhecimento Saudável Parte 3

5. Envelhecimento, Dieta Mediterrânea e Microbioma

5.1. microbioma

O trato gastrointestinal é colonizado por uma variedade de microrganismos, incluindo bactérias, vírus, fungos e protozoários. Estes coexistem simbioticamente com enterócitos sem serem identificados pelo sistema imunológico como patógenos [333]. Esses microrganismos compõem a microbiota, que consiste em um total de 52 filos diferentes e até 35,000 espécies de bactérias, principalmente Actinobacteria, Bacteroidetes, Firmicutes e Proteobacteria [334].

O glicosídeo de cistanche também pode aumentar a atividade de SOD nos tecidos do coração e do fígado e reduzir significativamente o conteúdo de lipofuscina e MDA em cada tecido, eliminando efetivamente vários radicais reativos de oxigênio (OH-, H₂O₂, etc.) e protegendo contra danos ao DNA causados por radicais OH. Os glicosídeos feniletanóides cistanche têm uma forte capacidade de eliminação de radicais livres, uma capacidade redutora maior do que a vitamina C, melhoram a atividade de SOD na suspensão de esperma, reduzem o conteúdo de MDA e têm um certo efeito protetor na função da membrana espermática. Os polissacarídeos Cistanche podem aumentar a atividade de SOD e GSH-Px em eritrócitos e tecidos pulmonares de camundongos experimentalmente senescentes causados ​​por D-galactose, bem como reduzir o conteúdo de MDA e colágeno no pulmão e no plasma e aumentar o conteúdo de elastina, têm um bom efeito de eliminação no DPPH, prolongar o tempo de hipóxia em camundongos senescentes, melhorar a atividade de SOD no soro e retardar a degeneração fisiológica do pulmão em camundongos experimentalmente senescentes Com degeneração morfológica celular, experimentos mostraram que Cistanche tem boa capacidade antioxidante e tem potencial para ser um medicamento para prevenir e tratar doenças de envelhecimento da pele. Ao mesmo tempo, o echinacoside em Cistanche tem uma capacidade significativa de eliminar os radicais livres DPPH e tem a capacidade de eliminar espécies reativas de oxigênio e prevenir a degradação do colágeno induzida por radicais livres, e também tem um bom efeito de reparo nos danos causados ​​pelos radicais livres da timina.

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A microbiota intestinal tem origem na placenta, com baixos níveis de bactérias não patogênicas, principalmente Bacteroidetes e Firmicutes. Após o nascimento, o intestino do recém-nascido e do lactente é rapidamente colonizado. Fatores como o tipo de parto (vaginal ou cesariana) ou o tipo de alimentação (amamentação ou alimentação com fórmula) são determinantes da microbiota [333]. Durante os três primeiros anos de vida, a microbiota apresenta baixa diversidade. Após o terceiro ano, a microbiota é semelhante à da fase adulta. Com o envelhecimento, ocorrem mudanças na morfologia e função da microbiota. Assim, após os 65 anos de idade, a microbiota experimenta uma diminuição em Firmicutes e Bifidobacterium, com um aumento na diversidade de Clostridium [28].

As mudanças produzidas ao longo da vida podem alterar a diversidade da microbiota, dando origem a alterações metabólicas e inflamatórias e causando o aparecimento de condições como a doença inflamatória intestinal ou a síndrome do intestino irritável, entre outras [335]. Além disso, a microbiota não só tem sido associada a doenças do trato gastrointestinal, mas também a outras doenças, como obesidade, diabetes, DCV ou câncer [336]. Desde que o conceito de "eixo intestino-cérebro" foi criado, a microbiota intestinal também tem sido associada a doenças neurodegenerativas [337].

5.2. Interação entre o Envelhecimento e o Microbioma

Os mecanismos pelos quais a microbiota muda com a idade não são totalmente compreendidos. Sabe-se que, no envelhecimento, ocorrem alterações fisiológicas, como alterações na dentição ou diminuição da digestão e absorção, e modificações das condições do estilo de vida, como internação ou asilos. Essas modificações podem ser responsáveis, em parte, por mudanças na dieta e, portanto, no estado nutricional dos idosos [338]. Além disso, no envelhecimento, especialmente no que diz respeito à fragilidade, geralmente ocorre uma redução na quantidade e variedade de alimentos, o que leva ao aparecimento de desnutrição [339]. A alimentação parece ser um dos pilares das mudanças na microbiota. A microbiota pode modular mudanças no envelhecimento relacionadas à imunidade inata, função cognitiva e sarcopenia, que são componentes da síndrome da fragilidade [340]. Estudos recentes sugeriram que a perda da microbiota intestinal está mais relacionada à fragilidade associada à idade do que à idade cronológica [341].

Durante a transição de adulto para idoso, ocorrem as principais alterações na microbiota intestinal. A diversidade microbiana diminui em comparação com adultos jovens [342]. Em idosos centenários, a microbiota consiste principalmente de Bacteroidetes e Firmicutes. No entanto, em comparação com os adultos jovens, há alterações em subgrupos como Firmicutes, com aumento de Bacillus e diminuição de Clostridium. Além disso, há também um aumento de Proteobacteria [343]. A disbiose intestinal envolve principalmente alterações na abundância de bactérias comensais, incluindo também algumas que funcionam como patógenos oportunistas. A importância do fenômeno da disbiose é que ele estimula a excreção de endotoxinas, ou seja, lipopolissacarídeos amilóides e microbianos, para promover a permeabilidade da parede intestinal e aumentar a circulação periférica de citocinas pró-inflamatórias [344].

No estudo ELDERMET, a microbiota foi estudada em idosos que vivem em uma comunidade ou em lares de longa permanência na Irlanda [338]. No primeiro grupo, as configurações da microbiota foram mais afetadas pelo uso de antibióticos do que a microbiota de indivíduos em residências de longa permanência. No entanto, este primeiro grupo apresentou maior recuperação após o uso de antibióticos. O segundo grupo mostrou uma perda de componentes microbianos associados a problemas de saúde e um ganho na microbiota alterada associada ao envelhecimento [338]. Essas descobertas sobre a relação entre microbiota, dieta e estado de saúde são apoiadas por Claesson et al. [342]. Eles demonstraram, por meio de uma análise da composição da microbiota fecal separada em 178 idosos, que uma mudança na dieta associada à transferência para uma casa de repouso causou uma mudança na composição das bactérias intestinais, que se correlacionaram com o estado nutricional, marcadores inflamatórios , comorbidade e fragilidade [342]. Assim, o processo de envelhecimento e outros fatores ambientais podem alterar a composição da microbiota e contribuir para o desenvolvimento de inflamação crônica de baixo grau [7].

Portanto, manter a diversidade na microbiota parece fundamental para manter o estado de saúde e prevenir a fragilidade.

5.3. Dieta Mediterrânea e Microbioma: Estado de Saúde e Doença

A dieta tem um grande impacto na biologia da microbiota intestinal [345]. Alguns nutrientes têm efeitos na estrutura, função e secreção de metabólitos da microbiota intestinal que podem modular as funções imunológicas e múltiplas vias metabólicas e inflamatórias [346,347]. Evidências emergentes mostram que a adesão ao MedDiet promove efeitos benéficos na microbiota, favorecendo a diversidade microbiana principalmente no cólon, e está associada à redução de Clostridium e aumento de Bacteroidetes e Firmicutes [28] (Figura 3).

5.3.1. Dieta Mediterrânea, Microbioma e DCV, Obesidade e Diabetes

Variações na microbiota têm sido associadas ao desenvolvimento de doenças. A microbiota pode ser modificada através da dieta. Os polifenóis do MedDiet desempenham um papel fundamental na microbiota. Esses compostos podem atingir a microbiota intestinal e modificar a população bacteriana e seu metabolismo. A esse respeito, foi relatado que a administração de polifenóis em ratos, especificamente resveratrol e curcumina, foi associada a alterações nos grupos de bactérias Bacteroidetes e Clostridium, proporcionando benefícios metabólicos no controle glicêmico [348]. Além disso, o alto teor e a biodisponibilidade de fibras na MedDiet (duas vezes mais do que na dieta ocidental) têm efeitos benéficos no sistema cardiovascular de adultos mais velhos. Esses benefícios podem ser devidos, em parte, a mudanças na microbiota. A fibra parece ter um impacto positivo na composição da microbiota intestinal, aumentando o número de bactérias benéficas, inibindo o crescimento de patógenos e reduzindo o colesterol sérico aterogênico no microbioma. Também previne a intolerância à glicose, reduzindo a hiperglicemia pós-prandial através da formação de uma camada viscosa ao redor do intestino delgado, que retarda a transição do quimo [7]. Isso, por sua vez, aumenta a espessura da camada aquosa pela qual os solutos devem passar para atingir a membrana do enterócito, levando a uma diminuição da glicose no sangue do enterócito e resultando em uma diminuição da absorção de glicose, lipídios e aminoácidos [7] . Verificou-se que a alta ingestão de fibras promove modificações da microbiota intestinal com um aumento de Bacteroidetes (em particular, Bacteroides acidifica), que produz altos níveis de ácidos graxos de cadeia curta, incluindo acetato, butirato e propionato [349]. Acredita-se que alguns dos efeitos benéficos desses metabólitos sejam mediados pela ligação a receptores específicos acoplados à proteína G expressos em células enteroendócrinas e imunes [349]. Por outro lado, a baixa adesão ao MedDiet foi associada a um aumento das bactérias l-Ruminococcus e Streptococcus e a um aumento da concentração de N-óxido de trimetilamina (TMAO) na urina. Em comparação com a dieta ocidental, MedDiet tem teores significativamente mais baixos de colina e L-carnitina (presentes no ovo, queijo e carne vermelha), e a produção de TMAO pela microbiota é menor [350]. Isso poderia reduzir o risco de DCV, independentemente da presença de fatores cardiovasculares. Zhu et al. concluíram que um nível elevado de TMAO também pode estar envolvido na patogênese da obesidade e diabetes mellitus tipo 2, pois induz inflamação vascular e um efeito pró-trombótico ao aumentar a hipersensibilidade plaquetária a múltiplos agonistas [351]. De fato, a revisão de Cornejo-Pareja et al. conclui que o aumento da massa gorda em pacientes obesos não se deve apenas a uma absorção mais eficiente de energia, mas que a microbiota está envolvida em alterações na endotoxemia, permeabilidade intestinal, resistência à insulina, ambiente hormonal, expressão de genes reguladores da lipogênese, interação com a bile ácidos e mudanças na proporção de tecido adiposo marrom [352].

5.3.2. Dieta Mediterrânea, Microbioma e Câncer

Numerosos estudos epidemiológicos têm apoiado a importância de fatores de estilo de vida e exposição a carcinógenos conhecidos ou suspeitos no desenvolvimento do câncer. Estima-se que 30 a 35 por cento dos fatores de risco de câncer estejam associados à dieta, atividade física e/ou desequilíbrio energético [353], e 15 a 20 por cento dos cânceres são causados ​​por agentes infecciosos [354]. A microbiota que habita nosso corpo pode ser considerada um fator ambiental ao qual estamos continuamente expostos ao longo da vida. No entanto, os mecanismos subjacentes pelos quais o MedDiet diminui o risco de câncer não são totalmente claros [355]. Na interação dieta-microbiota, observou-se que muitos componentes dietéticos e digestivos são metabolizados por bactérias no trato gastrointestinal, levando a metabólitos supressores de tumor e oncometabólitos putativos [356,357]. A título de exemplo, o consumo excessivo de carne vermelha, presente na dieta ocidental, é fator de risco para CCR e outros cânceres por diversos mecanismos, inclusive alguns dependentes de bactérias intestinais. Níveis elevados de ingestão de proteínas podem levar a um aumento de certos tipos de bactérias, incluindo Bacteroides e Firmicutes. Estes fermentam aminoácidos em compostos N-nitrosos, que induzem a alquilação do DNA e mutações no hospedeiro [357]. Proteobactérias que codificam nitroredutases e nitrato redutases também estão relacionadas a esse processo, que está fortemente associado à inflamação [358].

Além disso, no processo de digestão da gordura saturada associada ao consumo de carne vermelha, cerca de 5% dos ácidos biliares primários escapam da circulação êntero-hepática e chegam ao cólon, onde são convertidos por bactérias em ácidos biliares secundários. O ácido cólico primário é convertido em ácido desoxicólico secundário por certas bactérias, incluindo cinzas de Clostridium. O ácido desoxicólico secundário funciona como um promotor tumoral, interrompendo as membranas celulares para liberar ácido araquidônico, que é convertido pela ciclooxigenase-2 e lipooxigenase em prostaglandinas e ROS que desencadeiam inflamação e danos ao DNA [359]. Por outro lado, a fibra dietética presente no MedDiet é fermentada por certos tipos de bactérias colônicas, como Clostridium grupos IV e XIVa, em ácidos graxos de cadeia curta. O butirato, que é um dos ácidos graxos de cadeia curta mais abundantes, é a principal fonte de energia para os colonócitos e está envolvido na prevenção do CCR. Foi observado que o butirato provavelmente exerce suas propriedades supressoras de tumor através de múltiplos mecanismos. Butirato regula epigeneticamente a expressão de genes que estão envolvidos na apoptose e proliferação celular apoptose [116]. Também atua como um ligante para certos receptores acoplados à proteína G devido ao seu envolvimento na supressão tumoral [360]. Acredita-se que ambos os mecanismos sejam importantes para a capacidade do butirato de induzir células T reguladoras. Além disso, o butirato ajuda a manter a função de barreira epitelial, importante para prevenir a inflamação. Outros componentes do MedDiet relacionados à prevenção do câncer são os polifenóis. Elagitaninos são polifenóis encontrados em nozes e bagas. Ao chegarem ao intestino, são modificados pela microbiota e transformados em diferentes compostos. A urolitina é um dos produtos mais estudados, tendo sido demonstrado que pode ser absorvida pela circulação êntero-hepática e transportada pelo sangue e assim distribuída para diferentes tecidos. Tem efeitos anticancerígenos através da inibição da via de sinalização Wnt, o que pode ter um efeito protetor contra o CRC [361].

Assim, nossa dieta determina se a microbiota produz metabólitos que exacerbam ou aumentam a progressão do tumor [362].

5.3.3. Dieta Mediterrânea, Microbioma e Doenças Neurológicas

Em relação às doenças neurodegenerativas, melhores funções cognitivas e menor risco de demência têm sido associados a maior adesão ao MedDiet. O estudo PREDIMED demonstrou um efeito benéfico modesto da adesão ao MedDiet por 4 a 6 anos nas funções cognitivas em adultos cognitivamente saudáveis ​​com alto risco de DCV, especialmente nos domínios da cognição global, memória e função executiva [363,364]. Por outro lado, nenhum benefício na função cognitiva foi relatado após 1 ano do MedDiet em adultos mais velhos no estudo NU-AGE. No entanto, os participantes com maior adesão ao MedDiet demonstraram melhor cognição global e memória episódica em comparação com aqueles que têm baixa adesão [365]. Esses benefícios parecem estar relacionados a certos componentes da MedDiet (ácidos graxos ômega-3, antioxidantes e polifenóis), pois podem inibir a neuroinflamação associada à DA e outras doenças degenerativas [366].

Alterações na microbiota também podem estar envolvidas na patogênese dessas doenças, iniciando e perpetuando processos neuroinflamatórios. A este respeito, um estudo demonstrou a existência da microbiota cerebral nos vasos sanguíneos cerebrais através de micrografias do cérebro humano [367]. Essas bactérias e toxinas derivadas do intestino parecem comprometer a integridade da barreira hematoencefálica e podem contribuir para alterações neuroinflamatórias precoces, estimulando a microglia e dificultando a depuração amilóide [368,369]. Além disso, amilóide microbiana e oligossacarídeos circulantes ativam receptores de resistência inata, como o receptor Toll-like e o receptor para produtos finais de glicação avançada, para aumentar a sinalização pró-inflamatória e promover neuroinflamação crônica e neurodegeneração progressiva, especialmente em regiões cerebrais sensíveis, como o hipocampo [368,370]. Além disso, a microbiota também tem sido associada a outros distúrbios, como a epilepsia. Um estudo em pacientes epilépticos descobriu que o tratamento com antibióticos reduziu a frequência de convulsões em 10% [371].

Quase 60 por cento da variação na microbiota intestinal é atribuível à dieta [372]; portanto, a modulação da microbiota intestinal por meio da dieta pode ser uma abordagem eficaz para reduzir a inflamação associada a doenças neurológicas. Dados preliminares mostraram associações positivas entre o MedDiet e o aumento do número de espécies benéficas da microbiota, por exemplo, Bacteroidetes e seus metabólitos de ácidos graxos de cadeia curta, que têm efeitos anti-inflamatórios [373,374]. No entanto, apenas alguns estudos avaliaram os padrões alimentares e a microbiota intestinal, sendo a maioria deles observacionais, o que impede o estabelecimento de causalidade [375,376]. Portanto, mais pesquisas são necessárias para entender as relações complexas entre a microbiota intestinal e a saúde cognitiva e se os efeitos induzidos pela dieta são mediados por alterações na microbiota intestinal.

Tudo isso é importante porque evidências crescentes sugerem que a reprogramação das funções microbianas intestinais por meio da adesão a longo prazo a dietas mais saudáveis ​​pode influenciar as respostas fisiológicas aos nutrientes e outras características da biologia do hospedeiro que são críticas para promover a saúde e a longevidade [377]. Assim, a modificação da microbiota por meio do MedDiet poderia beneficiar a evolução e o prognóstico dessas doenças.

6. Métodos

Estudos intervencionistas envolvendo animais ou humanos, e outros estudos que requerem aprovação ética, devem listar a autoridade que forneceu a aprovação e o código de aprovação ética correspondente. Uma pesquisa abrangente da literatura publicada no PubMed a partir de novembro de 2022 foi realizada para identificar artigos relacionados à MedDiet, microbiota, envelhecimento e fragilidade. As estratégias de pesquisa foram baseadas nos seguintes termos de pesquisa: MedDiet, polifenóis, ômega-3 PUFAs, envelhecimento saudável, marcas do envelhecimento, comprimento dos telômeros, microbiota, estresse oxidativo, função mitocondrial, inflamação, senescência celular, compostos anti-senescência, fragilidade e sarcopenia. Uma seleção de artigos publicados em inglês fornecendo pesquisa humana original, estudos observacionais prospectivos e retrospectivos, ensaios clínicos randomizados, revisões e meta-análises foram incluídos.

Além disso, consideramos séries de casos, relatos de caso único, editoriais, pesquisas ou artigos originais, cartas ao editor, comentários (sobre um artigo ou do editor), respostas (a um comentário, carta ou artigo), correções, relatórios curtos, comunicações curtas, perspectivas, opiniões e discussões. Foi dada prioridade aos maiores estudos e às evidências disponíveis mais fortes e aos estudos mais recentes.

7. Conclusões

Há uma população global cada vez mais envelhecida. No entanto, o caminho para atingir o envelhecimento saudável ainda não foi totalmente elucidado. A perda da função e a síndrome da fragilidade associadas ao envelhecimento aumentam a vulnerabilidade do idoso e sua propensão a doenças. Existem diferentes vias moleculares ou marcadores envolvidos no envelhecimento que nos aproximam da compreensão da deterioração associada ao processo de senescência, como instabilidade genômica, desgaste dos telômeros, efeitos epigenéticos, proteostase, vias de detecção de nutrientes, disfunção mitocondrial, senescência celular, células-tronco depleção e comunicação intercelular alterada. Da mesma forma, os distúrbios da microbiota parecem desempenhar um papel relevante na fragilidade do idoso.

Foi demonstrado que a MedDiet promove o envelhecimento saudável, aumentando a expectativa de vida da população. Esta revisão mostrou que a MedDiet influencia positivamente as vias moleculares que determinam a idade. Consequentemente, a MedDiet tem sido associada a um menor risco de doenças relacionadas à idade, principalmente doenças cardiovasculares, neurodegenerativas e oncológicas. Portanto, mais evidências dos efeitos benéficos desse padrão alimentar na saúde e na longevidade humana foram fornecidas. No entanto, a maioria dos estudos não avalia o impacto do padrão de dieta mediterrânea como um todo nas características do envelhecimento, mas sim seus componentes, especialmente certos componentes bioativos. Certamente, alguns ensaios clínicos estão explorando o papel da dieta mediterrânea (principalmente subestudos PREDIMED), mas eles se concentram na suplementação dietética específica com nozes ou EVOO. Portanto, seria útil avaliar o padrão como um todo sem dar ênfase especial a esses componentes mais estudados. Além disso, são necessários mais estudos de qualidade sobre MedDiet e a prevenção de fragilidade e doenças no envelhecimento, pois muitos estudos são observacionais e a causalidade não pode ser determinada.

No geral, são necessárias mais pesquisas para fornecer uma melhor compreensão do mecanismo de ação do MedDiet no envelhecimento. No entanto, atualmente, o MedDiet pode ser recomendado como uma terapia antienvelhecimento de base para prevenir a fragilidade e manter a funcionalidade até os estágios posteriores da vida, pois os benefícios do MedDiet na saúde humana apresentam evidências robustas.

Contribuições do autor:Desenho do estudo: MCA-L. e VC-B., condução do estudo: MCA-L. e VC-B., coleta de dados: MCA-L. e VC-B., interpretação dos dados: MCA-L., VC-B., BG-F., CG-F. e MM-T., redação do manuscrito: MCA-L. e VC-B., revisando o manuscrito e aprovando a versão final do manuscrito: Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.

Financiamento: Victoria Contreras-Bolívar foi financiada por uma bolsa de pós-doutorado da Junta de Andalucia (RH-0141-2020) e CG-F. foi financiado por uma bolsa de pós-doutorado do Instituto de Salud Carlos III (CD20/00022).

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