Pontuação de inflamação-imunidade-nutrição: uma nova pontuação prognóstica para pacientes com câncer colorretal ressecável

Propósito: Este estudo foi desenhado para investigar o valor prognóstico da combinação de proteína C reativa de alta sensibilidade, linfócitos e albumina em pacientes com câncer colorretal ressecável.

Efeitos da Cistanche-Antitumoral

Pacientes e métodos: Foram incluídos setecentos e dezenove pacientes submetidos à ressecção de câncer colorretal no Hubei Cancer Hospital. O escore de inflamação-imunidade-nutrição (0–6) foi construído com base na proteína C reativa de alta sensibilidade pré-operatória, linfócitos e albumina. Curva característica de operação do receptor dependente do tempo, curva de decisão, curva de sobrevivência de Kaplan-Meier, regressão de Cox e índice C foram realizadas para detectar os valores prognósticos do escore de inflamação-imunidade-nutrição. Os valores prognósticos do escore inflamação-imunidade-nutrição em diferentes subgrupos por sexo, localização do tumor, estágio patológico e mutação KRAS também foram explorados. O desempenho prognóstico do escore de inflamação-imunidade-nutrição foi ainda comparado com o de outros indicadores prognósticos tradicionais.

Resultados: The median follow-up time was 40 months. High inflammation-immunity-nutrition score (>2) apresentaram pior sobrevida, com taxas de risco ajustadas (intervalos de confiança de 95%) de 3,106 (2,202–4,380) para sobrevida global e 2,105 (1,604–2,764) para sobrevida livre de doença. Além disso, as associações de alto escore de inflamação-imunidade-nutrição com sobrevida global foram ainda mais fortes em casos com KRAS de tipo selvagem, com taxas de risco ajustadas (intervalos de confiança de 95%) de 4,018 (2,355–6,854). Considerando as estimativas de AUCs, índices C e taxas de risco, o escore inflamação-imunidade-nutrição apresentou melhor desempenho prognóstico do que o escore prognóstico de Glasgow modificado de alta sensibilidade, relação proteína C reativa de alta sensibilidade/albumina, índice nutricional prognóstico, antígeno carcinoembrionário e antígeno de carboidrato 19-9 para sobrevida global.

Conclusão: O escore de inflamação-imunidade-nutrição pode servir como um poderoso escore prognóstico em pacientes com câncer colorretal para sobrevida global, particularmente em pacientes com KRAS do tipo selvagem.

Palavras-chave: proteína C reativa de alta sensibilidade, sobrevivência, câncer colorretal, inflamação

Introdução

O câncer colorretal (CCR) é o terceiro câncer mais ameaçador em todo o mundo, com uma estimativa de mais de 1,9 milhão de novos casos e 935,{3}} mortes em 2020.1 Os estados de inflamação, imunidade e nutrição do organismo foram propostos como prognóstico potencial fatores para CP Objetivo: Este estudo foi desenhado para investigar o valor prognóstico da combinação de proteína C reativa de alta sensibilidade, linfócitos e albumina em pacientes com câncer colorretal ressecável.

Pacientes e Métodos: Foram incluídos setecentos e dezenove pacientes submetidos à ressecção de câncer colorretal no Hubei Cancer Hospital. O escore de inflamação-imunidade-nutrição (0–6) foi construído com base na proteína C reativa de alta sensibilidade pré-operatória, linfócitos e albumina. Curva característica de operação do receptor dependente do tempo, curva de decisão, curva de sobrevivência de Kaplan-Meier, regressão de Cox e índice C foram realizadas para detectar os valores prognósticos do escore de inflamação-imunidade-nutrição. Os valores prognósticos do escore inflamação-imunidade-nutrição em diferentes subgrupos por sexo, localização do tumor, estágio patológico e mutação KRAS também foram explorados. O desempenho prognóstico do escore de inflamação-imunidade-nutrição foi ainda comparado com o de outros indicadores prognósticos tradicionais.

Materiais e métodos

População do Estudo

Estudo Experimental sobre Cistanche deserticola

Entre janeiro de 2015 e dezembro de 2017, foram inscritos 757 pacientes submetidos à ressecção cirúrgica do tumor CCR com intenção curativa no Hubei Cancer Hospital. Os critérios de exclusão dos pacientes foram os seguintes: (1) ter história de tumores malignos ou outros tumores malignos concomitantes; (2) estágio patológico TNM pouco claro; (3) falta de informações sobre o nível pré-operatório de hsCRP, nível sérico de ALB ou contagens de LYM; (4) condições inflamatórias preexistentes, tais como infecção activa ou crónica; (5) censura no prazo de 90 dias a partir da ressecção do tumor. Por fim, 719 pacientes foram incluídos no estudo (Figura 1). O estudo foi aprovado pelo Conselho de Revisão do Hubei Cancer Hospital, e o consentimento informado por escrito foi obtido de todos os pacientes. Este estudo foi conduzido pela Declaração de Helsinque.

Coleção de dados

Erva chinesa cistanche-antitumoral

As características clinicopatológicas dos pacientes, incluindo idade, sexo, localização do tumor, tipo histológico, estágio patológico, diferenciação, margem circunferencial, trombo tumoral vascular, status de homólogo oncogênico viral do sarcoma de rato Kirsten (KRAS), terapia neoadjuvante, informações de ressecção tumoral, terapia adjuvante pós-operatória, e os indicadores sanguíneos foram coletados dos prontuários médicos. Os indicadores sanguíneos incluíram antígeno carcinoembrionário (CEA), antígeno de carboidrato 19-9 (CA19-9), hsCRP, LYM e ALB foram medidos 7 dias antes da ressecção cirúrgica do tumor. As contagens de LYM foram obtidas por exames de sangue de rotina.21 O estágio patológico foi confirmado de acordo com o 7th American Joint Committee on Cancer Staging. Nenhum paciente foi submetido à ressecção de emergência. Os pacientes foram tratados de acordo com as diretrizes de diagnóstico e tratamento da Comissão Nacional de Saúde da República Popular da China. RC. Proteína C reativa de alta sensibilidade (PCR-us), linfócitos (LYM) e albumina (ALB) são indicadores representativos de inflamação, imunidade e estado nutricional na prática clínica, respectivamente. A HsCRP é uma proteína inflamatória de fase aguda sintetizada no fígado,2,3, e responde como um biomarcador sensível, mas inespecífico, para inflamação sistêmica.4 Além disso, a contagem de linfócitos também reflete a inflamação sistêmica e o estado imunológico.5 ALB pode refletem o estado nutricional de um indivíduo, que está intimamente relacionado à função imunológica.6 HsCRP tem sido relatado como um fator de risco para câncer, incluindo CCR, já que os pesquisadores investigaram associações entre inflamação e crescimento do câncer.7,8 Foi sugerido que o nível sérico de ALB fosse um fator prognóstico de CRC.9 A infiltração de LYM tem sido associada a um melhor prognóstico de CRC.10 Escores prognósticos derivados da combinação de várias proteínas C reativas (PCR), hs-CRP, LYM e ALB foram construídos e apresentaram melhor desempenho do que indicadores individuais.11–13 O escore prognóstico de Glasgow modificado de alta sensibilidade (hs-mGPS: a combinação de hsCRP e ALB), hsCRP/ALB e índice de nutrição prognóstica (PNI: a combinação de LYM e ALB) foram propostos como preditores de sobrevida de pacientes com câncer.14–18 Um estudo comparativo relatou que o valor prognóstico do Glasgow Prognostic Score (GPS: a combinação de PCR e ALB) foi melhor que o de PCR e ALB em pacientes com carcinoma hepatocelular.19 Um estudo multicêntrico também encontrou melhor desempenho prognóstico do PNI do que do ALB em pacientes com câncer de pâncreas.20 Considerando os melhores valores prognósticos de hs mGPS, hsCRP/ALB e PNI do que indicadores individuais, levantamos a hipótese de que uma combinação adicional de inflamação, imunidade e indicadores de nutrição podem apresentar desempenho prognóstico ainda melhor para o CCR. Portanto, o presente estudo teve como objetivo construir um preditor prognóstico derivado de hsCRP, LYM e ALB e avaliar seu desempenho prognóstico para a sobrevida de pacientes com CCR ressecável.

Figura 1 Fluxograma da população do estudo de câncer colorretal.

Seguir

Após a ressecção do tumor, obtivemos resultados revisando os prontuários médicos e fazendo ligações de acompanhamento a cada 3-6 meses no primeiro e segundo anos, e depois a cada 6 meses no terceiro ao quinto anos. O desfecho primário foi a sobrevida global (SG) e o desfecho secundário foi a sobrevida livre de doença (SLD). OS foi definido como o intervalo desde a data do diagnóstico do tumor até a data do óbito, perda de acompanhamento ou término do acompanhamento (novembro de 2020), o que ocorrer primeiro. A SLD foi definida como o intervalo desde a data do diagnóstico do tumor até a data do óbito, recorrência ou metástase, perda de acompanhamento ou término do acompanhamento, o que ocorrer primeiro.

Cálculo

We selected the optimum cut-offs for hsCRP, LYM, and ALB using X-tile software version 3.6.1 (https://medi cine.yale.edu/lab/rimm/research/software/, Yale University School of Medicine, New Haven, CT) based on the association between each indicator with the patients' OS.22 Based on 2 cut-offs, hs-CRP was divided into 3 groups (score 0: ≤3.22 mg/L, score 1: >3.22 mg/L and ≤73.10 mg/L, score 2: >73.10 mg/L); whereas the classification of LYM and ALB was as follows: LYM (score 0: >1.34×109 /L, score 1: >0.89×109 /L and ≤1.34×109 /L, score 2: ≤0.89×109 /L); ALB (score 0: >42.60 g/L, score 1: >36.10 g/L and ≤42.60 g/L, score 2: ≤36.10 g/L). Then, the inflammation-immunitynutrition score (IINS) was generated by summing the scores of hsCRP, LYM, and ALB. Since the median of IINS was 2 in the study, IINS > 2 was defined as a high IINS group. For example, one patient' preoperative hsCRP, LYM, and ALB values were 208 mg/L,1.53×109 /L, and 38.4 g/L, respectively. Next, the hsCRP, LYM, and ALB scores were 2, 0, and 1, respectively. Then, the IINS was 3 (high IINS). To compare the performance of IINS with traditional prognostic predictors, we also calculated the scores of CEA, CA19-9, hs-CRP/ALB, PNI, and hs-mGPS for each patient. The optimum cut-offs for CEA, CA19-9, hsCRP/ ALB, and PNI derived from receiver operating characteristic (ROC) curves are presented in Supplemental Table 1. PNI is calculated by summing ALB value and 5 times LYM counts. The definition of hs-mGPS is as follows: 0: hsCRP ≤3 mg/L and any levels of ALB concentration; 1: hsCRP >3 mg/L and normal levels of ALB (≥35 g/L); 2: hsCRP >3 mg/L e ALB < 35 g/L.23.

Análise Estatística

As variáveis ​​contínuas foram apresentadas como mediana [intervalo interquartil (IQR)] ou média [desvio padrão (DP)]. O teste t de Student ou teste de soma de postos de Wilcoxon foi utilizado para comparações entre grupos com variáveis ​​contínuas. As variáveis ​​categóricas foram expressas por contagens e porcentagens. O teste qui-quadrado foi utilizado para comparação entre grupos com variáveis ​​categóricas, e o teste exato de Fisher foi utilizado quando as contagens eram limitadas. A área sob as curvas (AUCs) e os índices de concordância de Harrell (índices C) dos indicadores (IINS, hs-mGPS, hs-CRP/ALB, PNI, CEA e CA19-9) foram estimados e comparados por Valores de q (valores de P ajustados pelo método de Benjamini&Hochberg). As AUCs e os índices C foram calculados com base em modelos de regressão logística e modelos de regressão de Cox, respectivamente. Portanto, para demonstrar bem o desempenho prognóstico dos indicadores, as AUCs e os índices C foram calculados em conjunto.24,25 Curvas ROC dependentes do tempo, curvas AUC do tempo, análise da curva de decisão (DCA), curvas de sobrevivência de Kaplan-Meier e Log testes de classificação foram utilizados para detectar o desempenho prognóstico do IINS. Comparada com uma curva ROC comum, uma curva ROC dependente do tempo poderia observar o desempenho prognóstico do indicador em um momento específico após a operação. Além disso, a curva tempo-AUC pôde observar o desempenho prognóstico dinâmico do indicador em todos os momentos após a operação. A análise da curva de decisão é conduzida para determinar a utilidade clínica do indicador através da quantificação dos benefícios líquidos em diferentes probabilidades de limiar. A regressão univariada e multivariada de riscos proporcionais de Cox foi aplicada para detectar as associações de indicadores clinicopatológicos individuais com OS/DFS calculando taxas de risco (HR) e intervalos de confiança de 95% (IC). Os HRs (IC 95%) do IINS em diferentes subgrupos por sexo, localização do tumor, estágio patológico e mutação KRAS foram mostrados como gráficos em floresta. Todos os testes estatísticos foram bilaterais e P<0.05 was considered statistically significant. Time-dependent ROC curves, time-AUC curves, decision curves, Kaplan–Meier survival curves, C-indices, and forest plots were formed using packages "survivalROC", "timeROC", "ggDCA", "survminer", "survival", and "forest plot" of R 3.6.0 (The R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria), respectively. Other statistical analyses were performed using SAS Statistics software 9.4 (SAS Institute Inc, Cary, North Carolina, USA).

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Resultados

As características dos pacientes incluídos com câncer colorretal

As características clinicopatológicas dos participantes estão listadas na Tabela 1. Dos 719 pacientes incluídos no estudo, 427 (59,39%) eram homens, e a idade mediana (IQR) de todos os pacientes foi de 58 (50-66) anos. Entre os pacientes incluídos no estudo, 411 (57,16%) eram câncer de cólon e 308 (42,84%) eram câncer de reto. Um total de 671 pacientes apresentavam adenocarcinoma não mucinoso, representando 93,32%. Os tumores dos estágios patológicos I, II, III e IV representaram 126 (17,52%), 224 (31,15%), 263 (36,58%) e 106 (14,74%), respectivamente. Dos 513 pacientes detectados para KRAS, 150 (29,24%) apresentavam KRAS mutado. Os pacientes com IINS alto tinham maior probabilidade de ter câncer avançado (estágio patológico IV: 19,92%) e pouco diferenciado (baixa diferenciação: 18,36%), maior CA19-9 (média: 181,53 kU/L) e PCR-us (média: 64,48 mg/L), mas níveis mais baixos de ALB (média: 36,87 g/L) e LYM (média: 1,22×109 /L). O tempo médio de acompanhamento do estudo foi de 40 meses. Ao final do acompanhamento, 217 (30,18%) apresentaram progressão do câncer e 138 (19,19%) pacientes faleceram. Pacientes com IINS elevado tiveram maior probabilidade de apresentar progressão do câncer (42,19%) e óbito (32,03%), mas menor taxa de radioterapia pós-operatória (5,47%). Pacientes com câncer retal tiveram menor probabilidade de receber quimioterapia pré-operatória (3,25%), radioterapia pré-operatória (1,62%) e radioterapia pós-operatória (4,55%) (Tabela Suplementar 2).

Relações entre o escore de inflamação-imunidade-nutrição e o prognóstico de pacientes com câncer colorretal

Alto IINS foi associado a pior OS, com HR ajustado por múltiplas variáveis ​​(IC 95%) de 3,106 (2,202–4,380) (Tabela Suplementar 3) . Além disso, a curva ROC dependente do tempo mostrou que IINS apresentou um bom desempenho para SO (1-ano AUC: 0,762, 2-ano AUC: 0,716, 3-ano AUC: 0,675) ( Figura 2A). Da mesma forma, IINS elevado apresentou pior SLD, com um HR (IC 95%) de 2,105 (1,604–2,764) após ajustado para covariáveis ​​do estágio patológico, diferenciação, trombo tumoral vascular, invasão nervosa e quimioterapia pós-operatória (Tabela Suplementar 4). As curvas ROC dependentes do tempo (1-ano, 2-ano e 3-ano) indicaram que IINS apresentou valor prognóstico relativamente bom para SLD (Figura 2B). Além disso, as AUCs do IINS para OS foram relativamente estáveis ​​ao longo do tempo (Figura 2C), e as curvas tempo-AUC do IINS para DFS estão representadas na Figura 2D. As curvas de decisão mostraram que a utilidade clínica do IINS foi valiosa (Figura 2E e F). As curvas de sobrevivência do IINS também estão plotadas na Figura 2G e H. Além disso, combinado com o IINS, os desempenhos prognósticos do estágio patológico para OS (P{39}}0,0030) e DFS (P=0). 0006) foram melhorados significativamente (Figura 3).

Relações entre o escore de inflamação-imunidade-nutrição e o prognóstico de pacientes com câncer colorretal nos subgrupos

As associações entre IINS e OS apresentadas sugerem heterogeneidade positiva de acordo com sexo (I 2 =68 0,34, P=0 0,0756) e status KRAS (I 2 =68 0,39, P{{6} }.0753). Pelo contrário, as associações entre IINS e OS não apresentaram heterogeneidade de acordo com a localização do tumor (I 2 =0, P=0.5296) e estágio patológico (I 2 =0, P{{12 }}.527). Alto IINS apresentou associações mais fortes com OS em homens e pacientes com KRAS de tipo selvagem (WT), com HRs ajustados (IC 95%) de 4,267 (2,627–6,929) e 4,018 (2,355–6,854), respectivamente (Figura 4A). A análise de subgrupo não encontrou qualquer heterogeneidade nas associações entre IINS e DFS por sexo, localização do tumor, estágio patológico ou mutação KRAS (Figura 4B).

Tabela 1 Características dos pacientes com câncer colorretal ressecável

Figura 2 Desempenho prognóstico do escore de inflamação-imunidade-nutrição (IINS) em pacientes com câncer colorretal ressecável. (A) As curvas ROC dependentes do tempo do IINS para OS; (B) as curvas ROC dependentes do tempo do IINS para DFS; (C) as curvas tempo-AUC do IINS para OS; (D) as curvas tempo-AUC do IINS para DFS; (E) as curvas de análise de decisão do IINS para OS; (F) as curvas de análise de decisão do IINS para DFS; (G) as curvas de sobrevivência de Kaplan-Meier do IINS para OS; (H) as curvas de sobrevivência de Kaplan-Meier do IINS para DFS.

Figura 3 Desempenho prognóstico do estágio patológico combinado com IINS em pacientes com câncer colorretal ressecável. (A) As curvas ROC dependentes do tempo de um ano para OS; (B) as curvas ROC dependentes do tempo de um ano para DFS; (C) as curvas ROC dependentes do tempo de dois anos para OS; (D) as curvas ROC dependentes do tempo de dois anos para DFS; (E) as curvas ROC dependentes do tempo de três anos para OS; (F) as curvas ROC dependentes do tempo de três anos para DFS.

Figura 4 Os gráficos florestais das taxas de risco de alta pontuação de inflamação-imunidade-nutrição (IINS) com sobrevida global (A) e sobrevida livre de doença (B) em pacientes com câncer colorretal ressecável. Notas: Estágio patológico, diferenciação e invasão nervosa foram utilizados como covariáveis ​​na análise de regressão multivariada de Cox para sobrevida global; Estágio patológico, diferenciação, trombo tumoral vascular, invasão nervosa e quimioterapia pós-operatória foram utilizados como covariáveis ​​na análise de regressão multivariada de Cox para sobrevida livre de doença.

A SLD foi homogênea entre câncer de cólon e reto, o que implica na praticabilidade mais ampla do IINS como preditor de prognóstico em todos os pacientes com câncer colorretal.

Benefícios do suplemento cistanche – como fortalecer o sistema imunológico

Estudos anteriores relataram os valores prognósticos de hs-mGPS, hsCRP/ALB e PNI em cânceres,14–18,27 que foram derivados de dois indicadores de hsCRP, LYM e ALB. Para maximizar o desempenho prognóstico desses indicadores, combinamos hsCRP, LYM e ALB pela primeira vez para construir um novo escore prognóstico, IINS. Consistente com nossa hipótese de que IINS apresentou melhor desempenho que hs-mGPS, hs-CRP/ALB, PNI, CEA e CA19-9 para SO. IINS alto foi associado a um risco 3{8}} vezes maior de morte em comparação com IINS baixo. Um estudo prognóstico relatou a relação entre o mGPS e o resultado do CRC, com HRs de 1,62 (1 vs. 0) e 2,67 (2 vs. 0) para OS.28 Um estudo prognóstico relatou que níveis séricos elevados O nível de CEA previu uma sobrevida pobre, com um HR de 1,661 para OS, o que é consistente com nosso achado.29 Além disso, comparável com AUCs relatadas anteriormente de 0,6–0,7 de mGPS, CRP/ ALB e PNI para a sobrevivência de pacientes com CCR,30–32 nosso estudo revelou as AUCs de 0,591, 0,604 e { {37}}.656 para hs-mGPS, hsCRP/ALB e PNI, o que implica na repetibilidade de nossos resultados. Portanto, é razoável inferir que o melhor desempenho prognóstico do IINS (AUC: 0,689; índice C: 0,681) também é válido para OS. A força predominante do presente estudo é que construímos de forma inovadora o IINS baseado em hsCRP, LYM e ALB, que apresentou melhor desempenho do que alguns indicadores tradicionais derivados dos fatores inflamatórios, imunológicos e nutricionais. Além disso, o IINS ainda mostrou uma correlação mais forte com o prognóstico do CRC na situação do WT KRAS. Além disso, o IINS poderia ser utilizado para avaliar o prognóstico de pacientes com CCR como uma ferramenta econômica, que poderia orientar o ajuste das estratégias de acompanhamento dos pacientes para melhorar o prognóstico no futuro. Várias limitações também existem. Primeiro, o tamanho da amostra neste estudo foi limitado. Mais estudos com amostras grandes foram necessários para verificar os achados. Em segundo lugar, o mecanismo da associação mais forte entre IINS e OS na situação do WT KRAS precisa ser esclarecido em estudos adicionais. Terceiro, embora haja pouca literatura sobre o desempenho prognóstico do hs mGPS e do hsCRP/ALB para o câncer colorretal, os pontos de corte tanto da PCR quanto do hsCRP são derivados de valores de referência clínica. A repetibilidade dos resultados (hs-mGPS e hs-CRP/ALB) neste estudo pode ser observada pelos desempenhos prognósticos de mGPS e CRP/ALB em outros estudos.

Tabela 2 Comparação do desempenho prognóstico entre os índices de sobrevida global de pacientes com câncer colorretal ressecável

groups. The high grade was the risk group. hsCRP/ALB, PNI, CEA, and CA19-9 were divided by cut-offs from the corresponding ROC curves. IINS-high (IINS>2), hs-mGPS-alto (hs-mGPS=2). Estágio patológico, diferenciação e invasão nervosa foram incluídos para análise de regressão multivariada de Cox; d Comparação da heterogeneidade dos valores de FC entre o IINS e outros índices; e Para facilitar a comparação do PNI com outros índices, a nota alta do PNI significou baixo valor do PNI no estudo; *P <0.05; **P < 0,01; ***P < 0,001.

Tabela 3 Comparação do desempenho prognóstico entre os índices de sobrevida livre de doença de pacientes com câncer colorretal ressecável

Notes: a Comparison of AUC values between the IINS and other indices; b Comparison of C-index between the IINS and other indices; c The indices were divided into 2 groups. The high grade was the risk group. hsCRP/ALB, PNI, CEA, and CA19-9 were divided by cut-offs from the corresponding ROC curves. IINS-high (IINS>2), hs-mGPS-alto (hs-mGPS=2). Estágio patológico, diferenciação, trombo tumoral vascular, quimioterapia pós-operatória e invasão nervosa foram incluídos para análise de regressão multivariada de Cox; d Comparação da heterogeneidade dos valores de FC entre o IINS e outros índices; e Para facilitar a comparação do PNI com outros índices, a nota alta do PNI significou baixo valor do PNI no estudo; *P <0.05; **P < 0,01; ***P < 0,001.

Conclusão

Em conclusão, nosso estudo sugere que a IINS pré-operatória apresenta bom desempenho prognóstico no CCR ressecável para OS, e pode servir como uma poderosa ferramenta prognóstica na prática clínica.

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Declaração de compartilhamento de dados

Os conjuntos de dados gerados e analisados ​​durante o presente estudo estão disponíveis no autor correspondente mediante solicitação razoável.

Agradecimentos

Expressamos nosso agradecimento aos participantes que contribuíram para nosso estudo.

Contribuições do autor

Todos os autores deram uma contribuição significativa ao trabalho relatado, seja na concepção, desenho do estudo, execução, aquisição de dados, análise e interpretação, ou em todas essas áreas; participou da redação, revisão ou revisão crítica do artigo; deu aprovação final à versão a ser publicada; concordaram com a revista para a qual o artigo foi submetido; e concorda em ser responsável por todos os aspectos do trabalho.

Financiamento

Este trabalho foi apoiado pela Fundação Nacional de Ciências Naturais da China para Shao-Fa Nie (Grant No. 81974491), pela Fundação Nacional de Ciências Naturais da China para Li Liu (Grant No. 81302491 e No. 82173602), pela Comissão de Saúde de Hubei Projeto de pesquisa científica da província para Li Liu (concessão nº WJ2019Q027), o Programa de Pesquisa Básica Aplicada do Departamento de Ciência e Tecnologia de Wuhan para Xin-Jun Liang (concessão nº 2020020601012250), a Fundação da Sociedade Chinesa de Oncologia Clínica para Xin-Jun Liang (Concessão nº CSCO: Y-HS2019-39 e nº CSCO: Y QL2019-0351), o projeto de pesquisa científica da comissão de saúde da província de Hubei para Xin-Jun Liang (concessão nº WJ2021Z001), o Programa Nacional de P&D chave da China para Shao-Zhong Wei (concessão nº 2017YFC0908200), o projeto de pesquisa científica da comissão de saúde da província de Hubei para Shao-Zhong Wei (concessão nº WJ2019H121) e a Fundação Provincial de Ciências Naturais de Hubei para Shao-Zhong Wei (Concessão nº 2019ACA135).

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