Hiperuricemia e diabetes mellitus, quando ocorrem juntos, apresentam riscos maiores do que isoladamente em mortalidade por todas as causas e doença renal em estágio terminal em pacientes com doença renal crônica Ⅲ

Resultados

Características da linha de base

Dos 4380Pacientes com DRC, a duração média do acompanhamento foi de 7 anos. Dentre eles, 40,5% tinham DM e 66,4% tinham hiperuricemia. A idade média era de 71 anos e 63% eram homens. As características clínicas e características basais dos pacientes são mostradas na Tabela 1 para a população e em subpopulações de acordo com DM ou hiperuricemia. Destes, a média de idade foi de 71±14,8 anos. Os pacientes com DRC encontravam-se em sua maioria no estágio 3 (47,4%). As médias de PAS e DPP foram 134±18,7 e 75±11,1mmHg. O AU basal e um ano depois estavam ambos em torno de 8mg/dl (8,1±2,5 e 8,0±2,1mg/dl, respectivamente). Na DRC relacionada ao DM os pacientes com hiperuricemia eram mais jovens (71±12,2 vs. 73±18,8, p=00,001), de estágios mais avançados da DRC (p<  0.001), more frequent smokers (43.4% vs. 35.4%, p=0.001), higher baseline SBP (138±19.5 vs. 135±18.1mmHg, p=0.013) and DBP (75±10.8 vs. 74±10.3mmHg, p=0.043), and higher one-year-later mean UA (9.1±2.1 vs. 5.9±0.9mg/dl, p< 0.001). For CKD patients without DM, those with hyperuricemia were younger (70±16.8 vs. 72±15.3, p<  0.001), more male gender (65.7 vs. 59.1%, p<  0.001), of later stages of CKD (p<  0.001), more frequent smokers (38.6 vs. 34.1%, p=0.027), higher one-year-later mean UA (8.9±1.5 vs. 5.9±0.9mg/dl, p<  0.001), and more with ACEi/ARB usage (52.7% vs. 48.6%, p=0.045).

Associação entre hiperuricemia e mortalidade por todas as causas e DRC

Durante os períodos de acompanhamento, ocorreram 356 (8,1%) mortes e 932 (21,3%) participantes receberam diálise regular por pelo menos 3 meses (ESKD). As taxas de risco (HR) com intervalos de confiança (IC) de 95% para cada combinação de preditores estão resumidas na Tabela 2. Para mortalidade por todas as causas, a análise univariada mostrou os seguintes fatores associados: DM (HR=1.49, IC95%=10,21–1,83)(p=00,0002), hiperuricemia (HR=10,39, IC95%=10,1–1,75)(p =0,0058), idade avançada (HR=1,06, IC 95%=1,05–1,07)(p< 0.0001), male gender (HR=1.46, 95%CI=1.16–1.84)(p=0.0012), ever smoker 

(HR=1.74,95%CI=1.41-2.14)(p< 0.0001), CKD stage4 compared to stage 3(HR=1.61,95%C=1.27-2.05)(p< 0.0001), stage 5 compared to stage 3 (HR=1.56,95%CI=1.19-2.05)(p=0.0015), medication for hyper-uricemia(HR=1.33,95%CI=1.07-1.65)(p=0.0105)and statin(HR=0.71,95%CI=0.56-0.9)(p=0.004)Further multivariate analysis for all-cause mortality still showed the following associated factors: DM (HR=1.4695%CI=1.13-1.88)(p=0.004), hiperuricemia(HR=1,44,95%IC=1.09-1,91)(p=0,0114), idade avançada(HR=1,05, IC95%=1.04-1.06)(p.<0.0001), ever smoker(HR=1.58,95%CI=1.16-2.16)(p=0.0042), CKD stage4 compared to stage 3(HR=1.88, 95%CI=1.42-2.49)(p<0.0001), CKD stage 5 compared to stage 3(HR=1.8595%CI=1.3-2.63)(p=0.0007), and statin(HR=0.6795%CI=0.5-0.9)(p=0.0085)

8 a8es o pamduo) 币 aS D'(T000'0>d)(860-L6'0=ID%S6'L6'0=H)38e PI0'(Z0000=d)(ELT6T[=I3%96'I=H)!ue!nrd&y'(T000'0>d)(IZ-6T=I%$6 ''=H) W :soe pae!osse 3u!MOlOJ aL pэMOYS II!S SH JO] SIS&euE эe!IEA!nUцnI'(T000'0>d)(ZSZ-6Z8T=ID%S6'EてZ=H)8 aes 0 paduo S a8es pu'(T0000>d)(DI'S-EEE=I%S6 'I币=H)8 aes o pareduuoo 币 a8esIX)'(I000'0>d)(L0-8S^0=I%S6'99`0=H) P-ua8 eu'(T0000>d)(860-L60=I3%96'L60=H)эSe JэßunoÃ'(I0000>d)(66'[-8TI=ID%S6'ILT=H)euэorinIэd人ц"(T000'0>d)(LI-TET=ID%S66'I=H):SI012日POEIDOSSE3uIMO[[0]WG3U1 pMOUSSos人EUE IAUn SH JOI

(HR=4.33,95%CI=3.29-5.7)(p<0.0001),Estágio de DRC5em comparação ao estágio 3(HR=24,16,95%CI=18.59-31,38)(p<0.0001),and mean SBP(HR=1.02,95%CI=1.01-1.02)(p<0.0001).

Análises dos efeitos do DM e da hiperuricemia na mortalidade por todas as causas, eESKD adicionalanálises de DM, hiperuricemia e DM e hiperuricemia na mortalidade por todas as causas, DRC e morte são mostradas na Tabela Suplementar 1. Os resultados dos modelos de risco proporcional de Cox são mostrados na Tabela 3 (análises univariadas e multivariadas). Al foi comparado com a referência (nem DM nem hiperuricemia). Em análises univariadas, hiperuricemia isoladamente, DM isoladamente, e DM e hiperuricemia juntos mostraram maior risco de mortalidade por todas as causas(HR=10,46,95%C1=1.05-20,02 (p=0,0228); RH=1,59,95%CI=1.07-2,36(p=0,023)HR{{20 }}.13,95%CI=1.53-2.98(p<0.0001)). The higher risks for all-cause mortality were still found in the multivariate analysis: hyperuricemia alone, HR=1.4895%CI=1.2-2.19(p=0.0493); DM alone, HR=1.5295%CI=1.02-2.46(p=0.0088); DM and hyperuricemia together, HR=2.12,95%CI=1.41-3.19(p=0.0003). We found similar results with ESKD, The univariate analysis still showed the following associated factors: hyperuricemia alone, HR=1.72,95%CI=1.40-2.10(p<0.0001); DM alone, HR=1.48,95%CI=1.14-1.92(p=0.003); hyperuricemia and DM together, HR=2.6195%CI=2.11-3.22 (p=<0.0001). The multivariate. ate analysis revealed the following associated factors: hyperuricemia alone, HR=1.34, 95%CI=1.03–1.73 (p=0.0271); DM alone, HR=1.59, 95%CI=1.15–2.2 (p=0.0055); hyperuricemia and DM together, HR=2.46, 95%CI=1.87–3.22 (p<0.0001). The joint effects of DM and hyperuricemia on ESKD and all-cause mortality are also shown in Fig.  1, including all-cause mortality (Fig. 1A) and ESKD (Fig. 1B). Te Kaplan-Meier plot for all-cause mortality or ESKD were also showed similar results (Supplementary Fig. 1A for ESKD and Fig. 1B for mortality). 

A razão de riscos multivariados proporcionais de Cox para mortalidade por todas as causas do paciente e DRT dividida por DM e hiperuricemia em diferentes estágios da DRC (estágios 3, 4 e 5) foi mostrada na Tabela Suplementar 2 (mortalidade por todas as causas) e na Tabela 3 (DRT ). Quanto à mortalidade por todas as causas (Tabela Suplementar 2), encontramos os seguintes fatores associados: hiperuricemia isoladamente na DRC estágio 4, HR=20,32, IC95%=10,03–5,21 (p{ {17}}.0418); DM sozinho na DRC estágio 4, HR=30,282, IC95%=10,35–7,97 (p=00,0087); DM e hiperuricemia juntos na DRC estágio 4, HR=30,99, IC95%=10,77–8,99 (p=00,0009); DM e hiperuricemia na DRC estágio 5, HR=30,105, IC95%=10,04–9,30 (p=00,0429). Quanto aESKD(Tabela Suplementar 3), encontramos os seguintes fatores associados: DM sozinho na DRC estágio 3, HR=30,061, IC95%=10,235–7,586 (p=00,0157 ); DM e hiperuricemia juntos na DRC estágio 3, HR=30,556, IC95%=10,616–7,824 (p=00,0016); DM sozinho na DRC estágio 4, HR=20,396, IC95%=10,310–4,383 (p=00,0046); DM e hiperuricemia juntos na DRC estágio 4, HR=2.862, IC95%=10,668–4,910 (p=00,0001);DM e hiperuricemiajuntos emDRC estágio 5, HR=1,815, IC95%=1,296–2,541 (p=0,0005).

Discussão

A principal conclusão deste estudo é que acondições hiperuricemiaeDMquando ocorreram em conjunto aumentaram ainda mais o risco de DRCT e mortalidade por todas as causas em comparação com as condições que existiam isoladamente. Os resultados foram independentes dos fatores de risco tradicionais, como idade, sexo, PA e tabagismo em pacientes com DRC. Os resultados são consistentes com estudos anteriores [15, 31, 32] mostrando que a hiperuricemia é um fator de risco independente para DRC na população em geral e em pacientes com DRC [33–36]. O maior risco de mortalidade por todas as causas eESKDpermaneceu significativo após ajuste para múltiplos fatores de confusão. No entanto, outros estudos epidemiológicos revelaram conclusões incertas devido às diferenças nas metodologias e ao impacto nas concentrações séricas de AU, mesmo por alterações subtis nasfunção renalna população em geral [37]. O papel causal do AU sérico na doença renal, hipertensão ou DM permanece discutível em relação à população em geral [37]. Para pacientes com DRC estágio 3 a 5, relatamos anteriormente em um estudo retrospectivo que a hiperuricemia está associada a um risco maior de terapia de substituição renal incidente e mortalidade por todas as causas [33]. Os mecanismos potenciais que a hiperuricemia contribui para a progressão da DRC incluem pior perfusão renal através da estimulação da proliferação de células musculares lisas vasculares arteriolares aferentes [16, 38–40]. A hiperuricemia pode levar à nefropatia aguda por AU [41], nefropatia crônica por urato [42], lesão renal relacionada à gota e nefropatia relacionada à anestesia. Muitas condições associadas à hiperuricemia em pacientes com DRC também poderiam contribuir para aprogressão da DRC.

Até onde sabemos, este é o primeiro estudo a mostrar que a hiperuricemia é um risco equivalente ao DM para mortalidade por todas as causas (HR=10,48 vs. HR=10,52) e ESKD (HR{{ 5}},34 vs. HR=1,59) em pacientes com DRC estágio 3 a 5. A gota é um fator de risco para DCV [43], mortalidade cardiovascular [44] e mortalidade por todas as causas [44, 45]. O possível mecanismo está relacionado à hiperuricemia [46]. A hiperuricemia na ausência de gota apresenta um risco de acidente vascular cerebral 1,47 vezes maior [47] e um risco de doença coronariana 1,34 vezes maior [48]. A partir de um estudo retrospectivo no banco de dados de sinistros, a gota apresenta um risco equivalente ao DM para a incidência de acidente vascular cerebral [46]. A hiperuricemia está ligada à produção prejudicada de óxido nítrico [49, 50] e à ativação do sistema renina-angiotensina [51]. Ambos os fatores acima causam disfunção endotelial [52, 53] e contribuem ainda mais para hipertensão [54, 55] e hiperuricemia [56, 57]. Estudos mostraram que o AU estimula a proliferação de células musculares lisas vasculares [58–60]. Cristais de urato monossódico relacionados à hiperuricemia [61, 62] podem causar aterosclerose com mais coagulação [63]. Tanto a hiperuricemia quanto o DM estão associados a doenças cardiovasculares e à mortalidade por todas as causas. Além disso, a gota relacionada à hiperuricemia e mia geralmente requer tratamento com um antiinflamatório não esteroidal (AINE). Os AINEs também estão associados a maior mortalidade CV e mortalidade por todas as causas [64–66]. Por fim, a hiperuricemia pode estar relacionada ao uso de diuréticos, medicamento normalmente utilizado em pacientes com insuficiência cardíaca com edema pulmonar e função cardíaca instável. Tanto o baixo débito cardíaco quanto a terapia diurética reduzem a excreção de AU. Portanto, a hiperuricemia é provavelmente um bom fator para o mau funcionamento do coração e um maior risco de mortalidade [67]. Em resumo, em relação à mortalidade por todas as causas, a hiperuricemia apresenta risco equivalente ao DM.

A hiperuricemia também foi um risco equivalente ao DM para DRC nesta coorte de DRC em Taiwan, que tem a maior incidência de DRC em todo o mundo [68]. Além dos mecanismos potenciais pelos quais a hiperuricemia contribui para a progressão da DRC, reduzindo a perfusão renal através da proliferação estimulada de células musculares lisas vasculares arteriolares aferentes [16, 38–40], o uso excessivo de AINEs para ataques de gota também ameaçou a progressão da DRC. Uma vez atacada a gota, os pacientes se acostumam a tomar AINEs para alívio da dor, mesmo que haja evidência definitiva de toxicidade renal dos AINEs. De um estudo nacional em Taiwan (109.400 pacientes com DRC crônica incidente de 1998 a 2009) [69], a razão de chances ajustada (OR) foi de 2,73 (IC 95%: 2,62–2,84) para AINEs não seletivos e 2,17 (IC 95%: 1,83). –2,57) para celecoxib. Em comparação com os não usuários, os usuários de AINEs orais tinham 3,74 vezes mais probabilidade de desenvolver DRT com necessidade de diálise. Este risco renal grave pode ser ainda maior para pessoas que utilizaram recentemente a forma parentérica de AINEs (OR ajustado: 8,66) [69]. Cerca de 30% dos pacientes dialíticos ainda tomavam AINEs 1 ano antes do início da diálise (2018 AnnualRelatório sobre doença renal, Taiwan) [70]. Além disso, o número de pacientes que tomam AINE foi provavelmente subestimado devido à sua disponibilidade sem receita médica em Taiwan.

Nossos pacientes com DM e hiperuricemia apresentaram risco mais aumentado de DRCT (HR=20,46) do que DM ou hiperuricemia isoladamente. O efeito conjunto foi maior que a FC aditiva (1,59*1,34=2,13) do DM e da hiperuricemia. A discrepância pode ser devida a efeitos sinérgicos ou potencializadores. Primeiro, o DM e a hiperuricemia compartilham alguns mecanismos semelhantes para lesão renal em pacientes com DRC, mas outros mecanismos de lesão renal associados ao AU podem ser independentes do DM (como nefropatia aguda por AU [41], nefropatia crônica por urato [42], gota). lesão renal relacionada e nefroma relacionada a AINEs [69]). Esses mecanismos adicionais de hiperuricemia e lesão renal relacionada à gota poderiam levar a um risco maior de DRC na DRC relacionada ao DM. Portanto, embora a uricemia e o DM compartilhassem mecanismos semelhantes para a progressão da DRC, os riscos combinados de DM e mia hiperuricêmica para DRC pareceram maiores do que o DM ou a mia hiperuricêmica isoladamente. Em segundo lugar, existem vários tipos de efeitos sinérgicos entre DM e hiperuricemia na progressão da DRC. A hiperuricemia inicial é um fator de risco independente para a progressão dadoença renal diabética(DKD) [71]. Níveis séricos elevados de AU potencializam a progressão da DRC em pacientes com DM tipo 2 [72]. Inicialmente, a ativação do sistema renina-angiotensina causa hiperfiltração glomerular [51, 73], um achado que caracteriza a doença renal diabética (DKD) e a DRC. Assim, a hiperfiltração é potente sob hiperuricemia em pacientes com DRC e DM tipo 2. Além disso, o AU estimula a proliferação de células musculares lisas vasculares e seu estresse oxidativo [59], levando à progressão da DRC. O estresse oxidativo e a inflamação são achados típicos da DKD [74, 75]. Além disso, os alelos relacionados à AU de SLC2A9 rs11722228, SLC2A9 rs3775948 e ABCG2 rs2231142 afetam a suscetibilidade à DKD em pacientes chineses com DM tipo 2 (76). Um estudo clínico com acompanhamento de 15-anos apoiou a contribuição da hiperuricemia para a progressão da DRC [71]. Em outro estudo clínico, o febuxostat preserva a TFGe em pacientes com DKD, em níveis além do controle glicêmico [77]. Doses baixas de alopurinol reduzem a gravidade da proteinúria no DM tipo 2, provavelmente através da diminuição do AU sérico [78]. Portanto, o AU pode ser considerado um mediador da DKD [79] e o efeito conjunto da hiperuricemia e do DM na DRC pode ser sinérgico.

Existem algumas limitações do nosso presente estudo. Primeiro, o efeito causal da hiperuricemia na DRCT e na mortalidade por todas as causas não pode ser estabelecido. Em segundo lugar, não registramos o quadro de gota e o uso de AINEs. Terceiro, nossos resultados não podem ser generalizados para pacientes que abrangem todos os estágios da DRC. Finalmente, para pacientes com DRC em estado crítico, o resultado também não pode ser generalizado para esta população. Apesar dessas limitações, o efeito conjunto do DM e da hiperuricemia na DRC e na mortalidade por todas as causas continua sendo um achado robusto

Conclusões

Referências

1. Meguid El Nahas A, Bello AK: Doença renal crônica: o desafio global. Lancet (Londres, Inglaterra) 2005:365(9456):331–340.

2. Levey AS, Atkins R, Coresh J, Cohen EP, Collins AJ, Eckardt KU, e outros.Doença renal crônicacomo um problema global de saúde pública: abordagens e iniciativas - uma declaração de posição sobre a doença renal melhorando os resultados globais. Rim Int. 2007;72(3):247–59.