Imunidade Humoral Após MRNA SARS-CoV-2 Vacinação em Receptores Alogênicos de HCT - Espaço para Melhorias e Muito a Aprender

"A vacina funcionará? Devo verificar um título de anticorpos? Como interpreto os resultados"? Perguntas como essas de receptores de transplante de células hematopoiéticas (HCT) e seus profissionais de saúde são atualmente uma realidade diária para hematologistas/oncologistas e médicos infectologistas.

Nosso desafio é fornecer respostas baseadas em evidências para pacientes imunocomprometidos sobre os fundamentos de como retomar suas vidas no mundo em constante evolução em que o SARS-CoV-2 veio para ficar. Para receptores de TCH alogênico, as respostas a essas perguntas são particularmente urgentes, dada a taxa de sobrevida geral observada de apenas 68 por cento em 1 mês após o diagnóstico de COVID-19.

Alogênico refere-se à mistura entre indivíduos da mesma espécie, mas que diferem geneticamente. Alotipos com o mesmo tipo sanguíneo, costumam ter maior grau de reconhecimento mútuo e menor rejeição em termos de imunidade. Isso ocorre porque seus antígenos leucocitários (HLA) são semelhantes, tornando-os menos antigenicamente heterogêneos entre si. No entanto, aloenxertos de diferentes tipos sanguíneos, geralmente têm uma alta reação de rejeição em termos de imunidade. Isso ocorre porque suas diferenças de HLA são grandes e produzem reações heterogêneas antigênicas óbvias entre si, o que aciona o sistema imunológico para produzir reações inflamatórias e de rejeição. Para aloenxertos, os receptores recebem imunossupressores para reduzir a rejeição.

Além disso, a seleção de um doador alogênico com alto grau de compatibilidade HLA aumenta a probabilidade de sucesso do transplante. Portanto, pode-se dizer que a relação entre alogênico e imunidade é determinada principalmente por sua correspondência HLA. Por isso, em nossa vida, precisamos entender a importância de melhorar a imunidade. Cistanche pode aumentar a imunidade em nossa vida. Cistanche contém uma variedade de ingredientes biologicamente ativos, como polissacarídeos, dois cogumelos e Huang Li. etc. Esses ingredientes podem estimular várias células do sistema imunológico e aumentar sua atividade imunológica.

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Le Bourgeois e colegas2 fornecem alguns dos primeiros dados para informar essas importantes questões. Eles conduziram um estudo observacional prospectivo de centro único de 2 doses da vacina de RNA mensageiro BNT162b2 (mRNA) (Pfizer-BioNTech) administrada a 117 receptores de HCT alogênico mais de 3 meses após o HCT e sem a doença ativa do enxerto contra o hospedeiro ( GVHD). As respostas de anticorpo de ligação (IgG) ao domínio de ligação do receptor de proteína SARS-CoV-2 spike foram testadas com um ensaio semiquantitativo (Elecsys® anti-SARS-CoV-2-S) imediatamente antes e uma mediana de 35 dias após a segunda dose da vacina.

Após a primeira dose, 54 por cento dos participantes foram soroconvertidos (título 0,8 unidades arbitrárias [AU]/mL) com títulos médios de 15,8 AU/mL. Após a segunda dose, 83% dos participantes eram soropositivos. Títulos acima do limite superior de quantificação (250 UA/mL) foram observados em 3,4 por cento dos participantes após a primeira vacina, em comparação com 61,5 por cento após a segunda, embora as diluições não tenham sido realizadas para determinar a faixa dos títulos reais.

Todos os 4 pacientes com infecção prévia por COVID-19 desenvolveram títulos superiores a 250 UA/mL. Quando estratificado por características clínicas e imunológicas, as respostas foram substancialmente mais baixas (50 por cento -65 por cento) em pacientes vacinados dentro de 12 meses de TCH e naqueles com linfopenia (<1000 cells/μL) or on immunosuppression; these individuals also had lower absolute titers. There were no serious adverse events based on questionnaires administered for the first 7 days after each vaccine dose, although no details were provided about the incidence of GVHD exacerbations.

Esses dados mostram um quadro semelhante em comparação com estudos recentemente relatados em receptores alogênicos de HCT e outros pacientes altamente imunocomprometidos. Em um estudo de design comparável, incluindo receptores de HCT alogênicos recebendo um regime de vacina 2-dose mRNA SARS-CoV-2 e testados com o mesmo ensaio sorológico, a soroconversão foi observada em 75 por cento dos 57 participantes testados, com títulos medianos de 178 AU/mL.3 SARS-CoV-2–respostas de células T específicas foram documentadas por ensaio de ponto absorvente imune ligado a enzima em 19% dos 37 indivíduos testados, todos os quais também soroconverteram. Como no estudo atual, a maioria dos participantes também tinha mais de 12 meses pós-HCT, e a soroconversão foi positivamente associada a uma duração mais longa desde o HCT. Os autores também demonstraram uma associação positiva entre a seroconversão e contagens mais elevadas de células CD19 mais B (mas não contagens de células CD4 mais T).

Aproximadamente 5 por cento dos pacientes desenvolveram citopenias transitórias de grau 3-4 e 5 por cento desenvolveram exacerbações de GVHD após cada vacinação, mas as manifestações foram prontamente controladas com imunossupressores. Outro estudo demonstrou um espectro semelhante de efeitos adversos e concluiu que as vacinas mRNA SARS-CoV-2 parecem ser relativamente seguras após HCT alogênico.4

As descobertas desses primeiros relatórios observacionais são consistentes com as respostas vacinais esperadas em receptores alogênicos de HCT com base em estudos usando outras vacinas. As diretrizes geralmente recomendam a administração de vacinas não vivas de rotina pelo menos 6 meses após o HCT ter dado o padrão de reconstituição imune e taxas de resposta relativamente baixas (<50%) at earlier time points, although earlier vaccination can be considered for pathogens such as influenza in the context of community outbreaks.5 

Em um estudo randomizado de não inferioridade no qual a 7-vacina pneumocócica conjugada valente (PCV7; Prevnar) 3- série de doses foi administrada em 3 meses versus 9 meses após TCH alogênico, taxas de resposta semelhantes de aproximadamente 80 por cento foram demonstradas , embora a resposta imune humoral pareça ser menos durável na coorte de vacinação precoce.

Entre os participantes que não tiveram uma resposta, a vacinação subseqüente com a 23-vacina polissacarídica pneumocócica (PPV23) resultou em soroconversão em mais 41 por cento . Com base em dados históricos como esses, a National Comprehensive Cancer Network e outras fundações recomendam a consideração da vacinação SARS-CoV-2 já 3 meses após o HCT.

Com mais de 10 000 HCTs alogênicos realizados por ano apenas nos Estados Unidos, ainda existe uma grande população de pacientes com alto risco de morbidade por COVID-19. Embora as taxas gerais de resposta à vacina sejam encorajadoras nos estudos relatados, as coortes foram dominadas por pacientes com mais de 12 meses pós-HCT, e as respostas à vacina foram menos tranquilizadoras nos períodos anteriores após o HCT. Além disso, os títulos absolutos de anticorpos alcançados entre aqueles que soroconverteram são substancialmente mais baixos do que aqueles em controles saudáveis, que são tipicamente superiores a 1.000 UA/mL.6

Embora tenhamos aprendido muito sobre a vacinação contra SARS-CoV-2 em pacientes saudáveis ​​e imunocomprometidos, muitas perguntas ainda precisam ser respondidas. A busca por um limite de título de anticorpo que preveja com precisão a proteção contra infecções e doenças está em andamento, mas é provável que haja uma relação dose-resposta. Nenhum dos estudos disponíveis em receptores de HCT relata títulos de anticorpos neutralizantes, que podem não se correlacionar completamente com títulos de anticorpos de ligação, mas são substitutos melhores para proteção contra COVID grave-19.7

Nossa compreensão da frequência e natureza das respostas de células T específicas de SARS-CoV-2- permanece limitada nessa população de pacientes. Além disso, não há variáveis ​​clínicas ou imunológicas bem estabelecidas que prevejam a capacidade de resposta a qualquer vacina em pacientes com TCH. Por fim, todos os dados disponíveis após HCT são derivados de pacientes que receberam vacinas mRNA SARS-CoV-2; a imunogenicidade de outras formulações pode diferir.

Os dados disponíveis demonstram coletivamente que a vacinação SARS-CoV-2 deve continuar a ser uma prioridade após HCT alogênico, mas é apenas um aspecto de uma estratégia de gerenciamento mais ampla.

Por enquanto, os pacientes que estão no primeiro ano após o TCH ou permanecem imunossuprimidos devem considerar o SARS-CoV-2 como uma ameaça séria, apesar da vacinação, e seguir comportamentos com os quais já estão familiarizados: evitar exposições de alto risco, mascarar, higiene das mãos e garantir que seus contatos próximos sejam vacinados. As estratégias para proteger melhor os receptores de HCT contra a infecção por SARS-CoV-2 continuam sendo uma alta prioridade para a comunidade médica. Abordagens sob investigação incluem vacinas de reforço homólogas ou heterólogas, para as quais há precedente clínico usando vacinas padrão (por exemplo, vírus da hepatite B) ou SARS-CoV-2 em outros contextos. Ensaios de anticorpos monoclonais profiláticos ou infusões de células T também estão em andamento.

Para indivíduos infectados, uma variedade de terapias está disponível atualmente, mas antivirais eficazes que podem ser facilmente administrados dentro e fora de ambientes hospitalares ainda são extremamente necessários. As descobertas preliminares relatadas aqui são motivos para otimismo, mas há claramente espaço para melhorias e muito mais para aprender sobre prevenção e gerenciamento de COVID-19 após TCH alogênico.

INFORMAÇÕES DO ARTIGO

Publicado: 14 de setembro de 2021. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.27454

Acesso Aberto: Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença CC-BY. © 2021 Colina JA. Rede JAMA aberta.

Autor correspondente: Joshua A. Hill, MD, Fred Hutchinson Cancer Research Center, 1100 Fairview Ave N, Mail Stop E4-100, Seattle, WA 98109 (jahill3@fredhutch.org).

Afiliações dos Autores: Divisão de Vacinas e Doenças Infecciosas, Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, Washington; Divisão de Alergia e Doenças Infecciosas, Universidade de Washington, Seattle.

Divulgações de Conflito de Interesses:

O Dr. Hill relatou subsídios e honorários pessoais da Gilead Sciences; taxas pessoais da Amplyx; subsídios e taxas pessoais de Allovir; honorários pessoais da terapêutica Allogene, terapêutica CRISPR, CSL Behring, Optum Health e Octapharma; subsídios e taxas pessoais da Takeda; e subsídios de Karius fora do trabalho submetido.

Contribuições Adicionais:

O autor agradece a Paul Carpenter, MBBS, e Ashley Sherrid, Ph.D. (ambos do Fred Hutchinson Cancer Center, Seattle, Washington), por suas percepções e revisão do manuscrito. Eles não foram indenizados.

REFERÊNCIAS

1. Sharma A, Bhatt NS, St Martin A, et al. Características clínicas e resultados de COVID-19 em receptores de transplante de células-tronco hematopoiéticas: um estudo de coorte observacional. Lanceta Hematol. 2021;8(3):e185-e193. doi: 10. 1016/S2352-3026(20)30429-4

2. Le Bourgeois A, Coste-Burel M, Guillaume T, et al. Segurança e resposta de anticorpos após 1 e 2 doses da vacina BNT162b2 mRNA em receptores de transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas. JAMA Netw Open. 2021;4(9): e2126344. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.26344

3. Ram R, Hagin D, Kikozashvilli N, et al. Segurança e imunogenicidade da vacina BNT162b2 mRNA COVID-19 em pacientes após terapia alogênica HCT ou CD19-baseada em CART—um estudo de coorte prospectivo de centro único. Transplante de Células Ther. 2021;(junho):S2666-6367(21)01027-7. doi:10.1016/J.JTCT.2021.06.024

4. Ali H, Ngo D, Aribi A, et al. Segurança e tolerabilidade de SARS-CoV-2 vacinas autorizadas para uso emergencial em receptores de transplante de células-tronco hematopoiéticas alogênicas. Transplante de Células Ther. 2021;(julho):S2666-6367(21)01073-3. doi: 10. 1016/j.jtct.2021.07.008

5. Tomblyn M, Chiller T, Einsele H, e outros; Centro de Pesquisa Internacional de Sangue e Medula; Programa Nacional de Doação de Medula; Grupo Europeu de Transplante de Sangue e Medula; Sociedade Americana de Transplante de Sangue e Medula; Grupo Canadense de Transplante de Sangue e Medula; Sociedade de Doenças Infecciosas da América; Sociedade de Epidemiologia da Saúde da América; Associação de Microbiologia Médica e Doenças Infecciosas do Canadá; Centros de Controle e Prevenção de Doenças. Diretrizes para prevenção de complicações infecciosas em receptores de transplante de células hematopoiéticas: uma perspectiva global. Biol Transplante de Medula Sanguínea. 2009;15(10):1143-1238. doi: 10. 1016/j.bbmt.2009.06.019

6. Herishanu Y, Avivi I, Aharon A, et al. Eficácia da vacina BNT162b2 mRNA COVID-19 em pacientes com leucemia linfocítica crônica. Sangue. 2021;137(23):3165-3173. doi:10.1182/blood.2021011568

7. Dispinseri S, Secchi M, Pirillo MF, et al. A neutralização das respostas de anticorpos ao SARS-CoV-2 na COVID sintomática-19 é persistente e crítica para a sobrevivência. Nat Comun. 2021;12(1):2670. doi:10.1038/s41467-021-22958-8

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