Como a disbiose do microbioma intestinal leva à DRC e aos tratamentos existentes e potenciais

Tradicionalmente, a disbiose do microbioma intestinal não é um dos fatores que levam à doença renal crônica (DRC). Mas nos últimos 6 anos, mais e mais evidências foram encontradas de que existe uma forte ligação entre a disbiose microbiana intestinal e o desenvolvimento e progressão da DRC. No entanto, a composição da flora microbiana intestinal é complexa e os respectivos alvos terapêuticos e tempos não são claros, dificultando a aplicação clínica.

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Em 10 de novembro de 2022, especialistas de vários países europeus publicaram uma revisão sobre a relação entre o desequilíbrio microbiano intestinal e a DRC na Nature Review of Nephrology. Os especialistas acreditam que, para alguns pacientes com DRC, o desequilíbrio microbiano intestinal é o culpado pelo desenvolvimento da DRC, e o tratamento pode efetivamente controlar a progressão da doença dos pacientes. Portanto, os especialistas resumiram os mecanismos conhecidos da disbiose microbiana intestinal que levam à DRC e identificaram abordagens terapêuticas potenciais e existentes.

1. Mecanismo de desequilíbrio microbiano intestinal que leva à DRC

O trato gastrointestinal humano hospeda um ecossistema complexo de microorganismos, incluindo bactérias, pequenos eucariotos e vírus, conhecidos coletivamente como microbioma intestinal. Os micróbios intestinais contêm microrganismos benéficos, como algumas bactérias que podem fermentar fibras alimentares para produzir ácidos graxos de cadeia curta (SCFAs). Além disso, os micróbios intestinais podem produzir vitaminas que ajudam a manter a barreira gastrointestinal e a homeostase imunológica.

O primeiro bocado de colostro em recém-nascidos para a dieta diária de adultos afeta significativamente a composição dos micróbios intestinais. O estilo de vida ocidental e dietas relacionadas, como baixa ingestão de frutas e vegetais e alta ingestão de gordura e proteína animal, não estão associados apenas a doenças crônicas como obesidade, diabetes tipo 2 e doenças cardiovasculares, mas também alteram significativamente a composição de micróbios intestinais, ou seja, o número de alguns microrganismos benéficos é significativamente reduzido e os metabólitos da flora microbiana intestinal são significativamente alterados.

Uma microbiota intestinal normal produz uma variedade de produtos finais, incluindo p-cresol, indol e ácido indol acético (IAA). São absorvidos pelo trato intestinal, tornam-se cresil sulfato (PCS), p-cresol ácido glucurônico (PCG) e indoxil sulfato (IxS) após a reação de conjugação no fígado e são liberados na circulação sistêmica, com combinada, é secretada na urina pelos túbulos renais e então excretada. Efeitos biológicos prejudiciais ocorrem quando a composição microbiana do intestino é alterada e/ou a função renal se deteriora, levando ao acúmulo de pCS, PCG, IxS e IAA no sangue. Portanto, substâncias como pCS, PCG, IxS e IAA são chamadas de toxinas urêmicas (UT).

Níveis excessivos de UT podem causar toxicidade nos órgãos e alterar a composição da microbiota intestinal. Por exemplo, os microrganismos produtores de UT aumentaram e as bactérias benéficas produtoras de SCFA diminuíram. Este desequilíbrio é prejudicial para a função de barreira do intestino, interrompendo a camada de muco intestinal e reduzindo a expressão de proteínas de junções apertadas. À medida que a permeabilidade intestinal aumenta, derivados bacterianos como o lipopolissacarídeo (LPS) entram na corrente sanguínea, levando a inflamação oxidativa local e sistêmica e estresse oxidativo. Além de envolver os rins, a UT também pode afetar o sistema nervoso, o sistema cardiovascular e o sistema endócrino, resultando em distúrbios dos nervos cranianos, doenças cardiovasculares, obesidade e/ou diabetes. Coletivamente, os mecanismos acima são conhecidos como o eixo intestino-fígado-rim.

Ainda não está claro em quais pacientes com DRC existe o eixo intestino-fígado-rim e em quais pacientes com DRC ele está associado a inflamação sistêmica, estresse oxidativo e até complicações da DRC. Ao mesmo tempo, isso também é uma dificuldade na aplicação clínica dos métodos de tratamento atuais.

2. Tratamentos potenciais e existentes

Atualmente, os estudiosos resumiram 3 métodos de intervenção que são benéficos para pacientes com DRC. Alguns métodos são benéficos para melhorar os biomarcadores em pacientes com DRC, e alguns métodos também podem melhorar as complicações em pacientes com DRC.

01 Intervenção dietética

Atualmente, uma série de diretrizes dietéticas para DRC sugere que a dieta dos pacientes com DRC deve ser baseada em uma dieta mediterrânea, uma dieta baseada em vegetais e uma dieta pobre em proteínas. O objetivo de uma dieta padronizada é reduzir a ingestão de proteínas, reduzindo assim a produção de UT e as respostas inflamatórias. No entanto, uma dieta pobre em proteínas não parece alterar a composição dos micróbios intestinais ou o metabolismo dos pacientes. Os resultados de uma meta-análise mostraram que, para pacientes com DRC ou pessoas saudáveis, a diversidade microbiana intestinal geral não foi significativamente diferente no grupo de dieta com baixo teor de proteína em comparação com o grupo de dieta com proteína normal. Além disso, a dieta com baixo teor de proteína não alterou os níveis de UT ou a função renal dos pacientes (com base na taxa de filtração glomerular estimada [eGFR] e nitrogênio ureico no sangue) em comparação com uma dieta com proteína normal. Notavelmente, a abundância de micróbios produtores de SCFAs foi maior nas fezes de pacientes com DRC em uma dieta pobre em proteínas em comparação com os controles, no entanto, essa mudança não foi suficiente para alterar o metabolismo do paciente. Isso mostra que mudanças simples na dieta têm certos benefícios para os pacientes, mas não podem ter um grande impacto nos resultados clínicos dos pacientes.

02 Intervenção Biológica

Além das intervenções dietéticas, também foi demonstrado o potencial terapêutico das intervenções biológicas na DRC. A intervenção biológica neste contexto refere-se à suplementação de probióticos, prebióticos ou simbióticos. Embora a maioria dos estudos e meta-análises mostre que as intervenções biológicas não podem melhorar os desfechos difíceis de pacientes com DRC, como eGFR, creatinina sérica, nitrogênio ureico no sangue, níveis de albumina urinária ou o risco de eventos cardiovasculares. No entanto, a maioria das meta-análises descobriu que intervenções biológicas podem reduzir os níveis de UT e marcadores inflamatórios (como proteína C-reativa e/ou citocinas pró-inflamatórias) em pacientes com DRC. Notavelmente, a diminuição da UT foi observada apenas em pacientes com DRC que não receberam diálise e não houve alteração significativa em pacientes com DRC que receberam terapia renal substitutiva.

Além de beneficiar a função renal, a intervenção biológica pode melhorar as complicações relacionadas à DRC, como doenças cardiovasculares e anormalidades ósseas e minerais da doença renal crônica (CKD-MBD). Por exemplo, um pequeno estudo (n=59) mostrou que 14 semanas de suplementação de fibra -glucana em pacientes com estágios de DRC 3-4 diminuíram os níveis de UT e colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL), sugerindo um atraso nas doenças cardiovasculares. progressão da doença.

No entanto, muitos estudiosos acreditam que a eficácia da suplementação de probióticos, prebióticos e simbióticos está significativamente relacionada ao indivíduo e à composição do microbioma intestinal, capacidade da barreira intestinal, função renal e histórico de medicamentos (como antibióticos) dos pacientes no início do estudo pode afetar a eficácia final.

03 Transplante fecal

O transplante fecal é uma intervenção estabelecida há muito tempo que modula a composição do microbioma intestinal de pacientes com DRC. Especificamente, o fluido fecal de pessoas saudáveis ​​​​é derramado no trato gastrointestinal dos pacientes. Atualmente, o transplante fecal é considerado apenas como um método para o tratamento de Clostridium difficile recorrente, e não há pesquisa clínica em pacientes com DRC. No entanto, em camundongos com DRC, o transplante fecal melhorou os níveis de acúmulo sanguíneo de derivados do cresol e reduziu o risco de complicações da DRC. As características do doador e do receptor, bem como a duração e a dose do transplante fecal, precisam ser mais estudadas antes que estudos clínicos possam ser conduzidos.

Vale a pena notar que, embora o histórico de pesquisa da flora intestinal de pacientes com DRC seja de mais de 10 anos, um método de pesquisa padronizado globalmente ainda não foi estabelecido e, com o avanço da tecnologia, novos métodos estão constantemente surgindo na pesquisa. Além disso, devido às grandes diferenças nos hábitos alimentares globais, ambientes de vida e uso de drogas, é provável que cause grandes diferenças na composição dos microrganismos intestinais. Portanto, não existe um regime de tratamento padronizado globalmente aplicável. No entanto, com o aprofundamento das pesquisas, o intestino pode ser utilizado como alvo terapêutico para alguns pacientes com DRC.

Em conclusão, o desequilíbrio microbiano intestinal está intimamente relacionado com a ocorrência e desenvolvimento de alguns pacientes com DRC. O tratamento padronizado e individualizado pode beneficiar a função renal e melhorar as complicações relacionadas à DRC.

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