Como Cistanche ajuda com pacientes com nefropatia por IgA?

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Uma análise pré-especificada do estudo DAPA-doença renal crônica demonstra os efeitos da dapagliflozina nos principais eventos renais adversos em pacientes com nefropatia por IgA

Palavras-chave: IgA, nefropatia, rim

Imunoglobulina A (IgA) nefropatiaé uma forma comum de glomerulonefrite, que apesar do uso de bloqueadores do sistema renina-angiotensina-aldosterona e imunossupressores, muitas vezes progride pararimfalha. No Dapagliflflozina e Prevenção de Resultados Adversos emDoença Renal Crônicaensaio clínico, a dapagliflozina reduziu o risco derimfalha e sobrevida prolongada em participantes comdoença renal crônicacom e sem diabetes tipo 2, incluindo aqueles comIgAnefropatia. Os participantes com taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) 25-75 mL/min/1,73m2 e razão albumina/creatinina urinária 200-5000 mg/g (22,6-565 mg/mol) foram randomizado para dapagliflozina 10mg ou placebo, como adjuvante ao tratamento padrão. O desfecho composto primário foi um declínio sustentado na eGFR de 50% ou mais, estágio finalrimdoença ou morte porrimdoenças ou causas cardiovasculares. De 270 participantes comNefropatia por IgA(254 [94 por cento] confirmados pela biópsia anterior), 137 foram randomizados para dapagliflozina e 133 para placebo e acompanhados por uma média de 2,1 anos. No geral, a média de idade foi de 51,2 anos; eGFR média, 43,8 mL/min/1,73m2; e razão mediana de albumina/creatinina urinária, 900 mg/g. O resultado primário ocorreu em seis (4 por cento) participantes em dapagliflozina e 20 (15 por cento) em placebo (taxa de risco, 0,29; intervalo de confiança de 95 por cento, 0,12, 0,73). As taxas médias de declínio da TFGe com dapagliflozina e placebo foram L3,5 e L4,7 mL/min/1,73m2/ano, respectivamente. A dapagliflozina reduziu a razão albumina/creatinina urinária em 26% em relação ao placebo. Os eventos adversos que levaram à descontinuação do medicamento do estudo foram semelhantes com dapagliflozina e placebo. Houve menos eventos adversos graves com dapagliflozina e nenhum novo achado de segurança nesta população. Assim, em participantes comNefropatia por IgA, a dapagliflozina reduziu o risco dedoença renal crônicaprogressão com perfil de segurança favorável.

Tratamento CistancheDoença Renal Crônicaefetivamente

Nefropatia por IgAé a doença glomerular primária mais comum em todo o mundo.1 Apesar dos avanços na compreensão de sua patogênese, as estratégias de tratamento mudaram pouco nas últimas 2 ou 3 décadas.2 Ao longo de 4 a 15 anos (média de 6,1 anos), aproximadamente 30% dos pacientes comNefropatia por IgAprogredir pararimfalha e fatores de risco para deterioração derimincluem diminuição da taxa de filtração glomerular estimada (eGFR), proteinúria persistente e hipertensão.

Não existem terapias específicas para a doença disponíveis comercialmente paraNefropatia por IgA,4 em parte porque nenhum ensaio clínico randomizado em larga escala demonstrou redução na mortalidade ou nos principais efeitos adversosrimou eventos cardiovasculares com qualquer intervenção terapêutica. A abordagem de tratamento estabelecida para a maioria dos pacientes comNefropatia por IgA is to apply supportive measures that include the use of renin-angiotensin-aldosterone system blockade,5 which is recommended for patients with at least moderate proteinuria (>1 g/d) nas diretrizes de prática clínica global.6 O óleo de peixe também é uma opção de tratamento sugerida paraNefropatia por IgAcom base em dados mistos de ensaios clínicos de baixa potência e um perfil de segurança favorável.7 EmboraNefropatia por IgAé uma doença imunomediada, comIgAformando imunocomplexos circulantes que se depositam no mesângio,1 o papel da terapia imunossupressora permanece controverso e geralmente é reservado para pacientes que não respondem às medidas de suporte. Muitos pacientes recebem terapia com corticosteroides ou outros agentes imunossupressores, como azatioprina, micofenolato de mofetil, ciclofosfamida ou rituximabe, apesar da falta de consenso sobre se os benefícios dessas terapias superam os riscos.

A dapagliflozina é um inibidor do cotransportador sódio-glicose-2 (SGLT2) que reduz a reabsorção de glicose no túbulo contorcido proximal dorim, aumentando assim a excreção urinária de glicose.8 Por melhorarem o controle glicêmico, os inibidores de SGLT2 foram inicialmente desenvolvidos para o tratamento do diabetes tipo 2. Subsequentemente, em grandes estudos de resultados cardiovasculares envolvendo participantes com diabetes tipo 2, empagliflozina, canagliflozina e dapagliflozina diminuíram a taxa de declínio da eGFR e reduziram a albuminúria, com uma tendência de eGFR semelhante observada para ertugliflozina.9–12 Em diabetes tipo 1 e tipo 2 , estudos clínicos mostraram que reduções precoces e reversíveis na eGFR ocorreram no início da terapia com inibidor de SGLT2, inclusive naqueles participantes com bom controle glicêmico,13–15 sugerindo que os inibidores de SGLT2 reduzem a pressão intraglomerular, o que pode preservar a longo prazorimfunção. Esse mesmo efeito também foi observado em pacientes comdoença renal crônicasem diabetes,16 fornecendo uma justificativa para o uso desses agentes como terapias renoprotetoras em pacientes comdoença renal crônicadevido a outras causas que não o diabetes.

A Dapagliflflozina e a Prevenção de Resultados Adversos emdoença renal crônicaEnsaio (DAPA-doença renal crônica) testaram a hipótese de que o dano congelado foi superior ao placebo na redução do risco de eventos adversos maiores.rime eventos cardiovasculares, bem como prolongar a sobrevida global em um amplo grupo de indivíduos comdoença renal crônica.17 Os resultados primários mostraram que em pacientes comdoença renal crônica, independentemente da presença ou ausência de diabetes tipo 2 e independentemente dadoença renal crônicaetiologia, a dapagliflozina reduziu significativamente o risco do desfecho composto primário e dos desfechos secundários, incluindo mortalidade por todas as causas, em comparação com placebo.18 Conforme relatado anteriormente, o DAPA-doença renal crônicaestudo incluiu 270 participantes com diagnóstico deNefropatia por IgA.19 Nesta análise pré-especificada, investigamos os efeitos da dapagliflozina na progressão dadoença renal crônicae outros grandes efeitos adversosrime eventos cardiovasculares em pacientes comNefropatia por IgA.

MÉTODOS

Projeto de teste e participantes do estudo

DAPA-doença renal crônicafoi um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo e randomizado realizado em 386 locais de estudo em 21 países. O estudo foi desenhado para avaliar os efeitos da dapagliflozina narime desfechos cardiovasculares em pacientes comdoença renal crônica, com ou sem diabetes tipo 2, e foi registrado no ClinicalTrials.gov como NCT03036150. O estudo foi aprovado pelos Comitês de Ética em cada centro participante. Todos os participantes forneceram consentimento informado por escrito antes do início de qualquer procedimento específico do estudo. Um Comitê de Monitoramento de Dados independente forneceu supervisão. O protocolo do estudo, o plano de análise estatística e os critérios de elegibilidade do paciente foram publicados anteriormente, assim como artigos que descrevem o desenho do estudo, características basais, resultados primários e resultados estratificados por diabetes e história de doença cardiovascular.

Resumidamente, os participantes elegíveis tinham uma eGFR entre 25 e 75 ml/min por 1,73 m2 e razão albumina-creatinina urinária (UACR) entre 200 e 5000 mg/g (22,6–565,6 mg/mmol) e estavam recebendo uma dose estável de um inibidor da enzima conversora de angiotensina (IECA) ou bloqueador do receptor de angiotensina (BRA) por pelo menos 4 semanas antes da inscrição no estudo, a menos que seja contraindicado. Os critérios de exclusão incluíram pacientes recebendo imunoterapia para tratamento primário ou secundáriorimdoença nos últimos 6 meses antes da inscrição no estudo.

Classificação de linha de base das causas derimdoença

Na visita de triagem, os investigadores registraram o diagnóstico derimdoença e foram solicitados a indicar se esse diagnóstico foi baseado em informações obtidas de umrimbiópsia.Nefropatia por IgAfoi incluído como uma categoria pré-especificada entre os participantes com glomerulonefrite.

Randomização e procedimentos de estudo

As described previously,17,18 participants were randomly assigned to dapagliflozin, 10 mg once daily, or matching placebo, by the sequestered, fixed randomization schedule, using balanced blocks to ensure an approximate 1:1 ratio of the 2 regimens. Randomization was conducted using an interactive voice- or web-based system and stratified on the diagnosis of type 2 diabetes and UACR (1000 or >1000 mg/g). O pessoal do estudo (exceto o Comitê Independente de Monitoramento de Dados) e os participantes estavam cegos para a alocação do tratamento. A droga e o placebo foram embalados de forma idêntica, com aparência uniforme do comprimido, rotulagem e esquema de administração. Após a randomização, as visitas do estudo ocorreram em 2 semanas, em 2, 4 e 8 meses e intervalos de 4-meses a partir de então. Em cada visita, amostras de sangue e urina foram coletadas para avaliação laboratorial, sinais vitais foram registrados e informações foram coletadas sobre potenciais desfechos do estudo, eventos adversos, terapias concomitantes e adesão ao medicamento do estudo. O estudo foi interrompido precocemente devido à clara eficácia seguindo uma recomendação do Comitê Independente de Monitoramento de Dados.

As análises de segurança incluíram todos os participantes que foram randomizados e receberam pelo menos uma dose do medicamento do estudo. Dados de eventos adversos selecionados foram coletados durante o estudo. Estes incluíram eventos adversos graves, eventos adversos que levaram à descontinuação do medicamento do estudo e eventos adversos de interesse, incluindo hipoglicemia importante e potencial cetoacidose diabética. A hipoglicemia maior foi definida pelos seguintes critérios, confirmados pelo investigador: sintomas de comprometimento grave da consciência ou do comportamento, necessidade de assistência externa, intervenção para tratar a hipoglicemia e pronta recuperação dos sintomas agudos após a intervenção.

Cistanchepode melhorarrimfuncionar e tratarrimdoenças.

Resultados

O resultado primário do estudo foi um desfecho composto de declínio sustentado de 50% na eGFR (confirmado por uma segunda creatinina sérica após pelo menos 28 dias), o início do estágio finalrimdoença (ESKD; definida como diálise de manutenção por pelo menos 28 dias,rimtransplante, ou eGFR<15 ml/min="" per="" 1.73="" m2="" confirmed="" by="" a="" second="" measurement="" after="" at="" least="" 28="" days),="" or="" death="" from="" a="">rimdoenças ou causas cardiovasculares. Os desfechos secundários, em ordem hierárquica, foram umrim-desfecho específico, semelhante ao desfecho primário, mas excluindo morte cardiovascular; um desfecho composto de morte cardiovascular ou hospitalização por insuficiência cardíaca; e mortalidade por todas as causas. Um comitê independente de adjudicação de eventos avaliou todos os desfechos clínicos usando essas definições de desfecho pré-especificadas.

Análise estatística

Nós pré-especificamos análises dos efeitos da dapagliflflozina nos desfechos primários e secundários de eficácia nos participantes de acordo com a etiologia darimdoença, com a categoria de glomerulonefrite ainda subcategorizada por causa subjacente, incluindoIgAnefropatia. Incluímos dados de todos os pacientes randomizados de acordo com o princípio da intenção de tratar. Os dados do estudo em tabelas e texto são apresentados como SD médio (ou SE médio para dados de inclinação), ou como mediana com intervalo de percentil 25 e 75.

Ajustamos uma série de modelos de regressão de riscos proporcionais de Cox, estratificados por diabetes tipo 2 e UACR e ajustados para eGFR de linha de base para estimar a taxa de risco (HR) e intervalos de confiança de 95 por cento (ICs; dapagliflozina versus placebo) para o desfecho composto primário, secundário endpoints e endpoints exploratórios pré-especificados. Também avaliamos os efeitos da dapagliflozina versus placebo em subgrupos por eGFR basal e UACR. O teste de heterogeneidade foi feito adicionando termos de interação entre eGFR ou UACR, ajustados como variáveis ​​contínuas e atribuição de tratamento randomizado ao modelo Cox relevante. A análise de sensibilidade foi restrita a participantes com biópsia comprovadaNefropatia por IgA.

Os efeitos da dapagliflozina na inclinação média da eGFR durante o tratamento foram analisados ​​ajustando um modelo de spline linear de efeitos mistos 2-de inclinação (com um nó na semana 2) aos valores de eGFR, com interceptação aleatória e inclinações aleatórias para tratamento. A matriz de variância-covariância foi assumida como não estruturada (ou seja, puramente dependente de dados). A inclinação total média foi calculada como uma combinação ponderada das inclinações de curto e longo prazo para refletir a taxa média de alteração da eGFR para a última visita de tratamento. Também apresentamos visualmente o padrão de mudança na eGFR média usando uma abordagem de medidas repetidas de máxima verossimilhança restrita. Esta análise incluiu os efeitos categóricos fixos de tratamento, visita e interação tratamento por visita, bem como as covariáveis ​​contínuas e fixas de eGFR de linha de base e interação de eGFR de linha de base por visita. A mesma abordagem de medidas repetidas foi usada para ajustar a mudança na pressão arterial sistólica e UACR ao longo do tempo. Todas as análises foram realizadas usando o SAS versão 9.4 (SAS Institute) ou R versão 4.0.2 (R-Foundation).

Papel da fonte de financiamento

O patrocinador do estudo esteve envolvido na concepção do estudo, análise, interpretação dos dados, redação do relatório e na decisão de submeter o artigo para publicação.

RESULTADOS

O estudo incluiu 270 participantes com relatos deNefropatia por IgA, dos quais 254 (94 por cento)rimbiópsia para fundamentar este diagnóstico. Desses 270 participantes, 137 foram randomizados para dapagliflflozina e 133 para placebo. Os participantes designados para dapagliflflozina ou placebo apresentaram características basais semelhantes (Tabela 1). No geral, a idade média foi de 51,2 anos, 67,4% eram do sexo masculino, 58,9% eram asiáticos e 14,1% tinham diabetes tipo 2. A eGFR média (SD) foi de 43,8 (12,2) ml/min por 1,73 m2 e a UACR mediana (intervalo de percentil 25–75) foi de 900 mg/g (540–1515 mg/g). As pressões arteriais sistólica e diastólica médias foram de 127 (15) e 79 (11) mmHg, respectivamente. O seguimento médio foi de 2,1 anos (mínimo-máximo, 0,025-3,2 anos).

Efeitos da dapagliflflozina no composto primário e outros desfechos

O resultado composto primário ocorreu em 6 (4 por cento ) participantes no grupo dapagliflflozina e 20 (15 por cento ) participantes no grupo placebo (HR, 0.29 [IC 95 por cento, {{9 }}.12–0.73]; P ¼ 0,005; Figuras 1a e 2). A diferença de risco absoluto foi de 10,7 por cento [IC de 95 por cento, 17,6 por cento a 3,7 por cento]). Observamos resultados semelhantes para o secundáriorim-resultado específico (HR, 0,24 [IC de 95%, 0.09– 0,65; P ¼ 0).{{18 }}{{20}}2]; Figuras 1b e 2). Cinco participantes (4%) no grupo dapagliflflozina e 16 (12%) no grupo placebo desenvolveram ESKD durante o estudo (HR, 0,30 [IC 95%, 0,11-0,83]; Não houve evidência de que o efeito do dapagli P ¼ 0,014; Figura 2).

Não houve evidência de que o efeito do dano P ¼ 0.014; Figura 2). congelados no desfecho composto primário diferiram entre os subgrupos definidos pelas categorias de eGFR e UACR de linha de base pré-especificadas (Figura 3). Comparado com participantes com eGFR 45 ml/min por 1,73 m2 ou UACR<1000 mg/g,="" the="" incidence="" of="" the="" primary="" composite="" outcome="" was="" 3.5-fold="" higher="" in="" participants="" with="" baseline="" egfr=""><45 ml/min="" per="" 1.73="" m2="" or="" uacr="">1000 mg/g. Nesses subgrupos de alto risco, o HR para o desfecho composto primário foi 0,41 (IC 95%, 0,15–1,14) e 0,27 (IC 95%, 0,09–0,82). As diferenças de risco absoluto para o resultado composto primário em participantes com eGFR basal<45 ml/min="" per="" 1.73="" m2="" or="" uacr="">1000 mg/g

foram 9,2 por cento (95 por cento CI, 20.0 por cento a 1,5) e 18,3 por cento (95 por cento CI, 31,0 por cento a 5,7 por cento).

Análises de sensibilidade para o desfecho primário Os efeitos da dapagliflozina entre participantes com diagnóstico comprovado por biópsiaNefropatia por IgAforam consistentes com as análises globais; O HR para o endpoint composto primário foi {{0}}},28 (IC de 95%, 0,11–0,72; P ¼ 0,005) e para o secundáriorim-ponto de extremidade específico foi 0,23 (IC de 95%, 0.09–0,63; P ¼ 0,002; Figura 1c e d).

Quando o efeito da dapagliflozina no desfecho primário composto foi investigado em participantes comNefropatia por IgAcom base em seu status de diabetes na linha de base, houve um efeito consistente naqueles sem diabetes (HR [IC 95 por cento], 0,32 [0,13–0,82]); P ¼ 0,013). Nos 38 participantes comNefropatia por IgAe diabetes tipo 2 na linha de base, houve apenas um evento (em um participante randomizado para placebo) e, portanto, uma análise mais detalhada não pôde ser realizada.

Efeitos da dapagliflozina em resultados contínuos

Os mínimos quadrados médios das inclinações da eGFR da linha de base até o final do tratamento nos grupos dapagliflozina e placebo foram 3,5 (SE, 0,5) e 4,7 (SE, 0,5) ml/min por 1,73 m2 por ano, respectivamente, resultando em uma diferença entre os grupos de 1,2 ml/min por 1,73 m2 por ano (IC de 95%, 0,12 a 2,51 ml/min por 1,73 m2 por ano; Figura 4a). Durante as primeiras 2 semanas, a redução da TFGe foi maior no grupo dapagliflozina do que no grupo placebo (3,4 [0,4] vs. 0,5 [0,4] ml/ min por 1,73 m2). Depois disso, a alteração média anual da TFGe foi menor com dapagliflozina em comparação com placebo (2,2 [{{40}},5] e 4,6 [0,47], respectivamente), resultando em uma diferença entre os grupos de 2,4 ml/min por 1,73 m2 por ano (IC 95%, 1,08–3,71 ml/min por 1,73 m2 por ano).

Na linha de base, a UACR mediana (intervalo de percentil 25 a 75) nos grupos de dapagliflozina e placebo foi de 890 (558–1472) mg/g e 903 (501– 1633) mg/g, respectivamente. A diferença percentual média no UACR entre dano congelado e placebo no mês 4 foi de 35,0 por cento (IC de 95 por cento, 51,0 por cento a 18,9 por cento; P <0,001) ).="" essa="" diferença="" no="" uacr="" foi="" mantida="" durante="" todo="" o="" acompanhamento,="" resultando="" em="" uma="" diferença="" média="" de="" mínimos="" quadrados="" na="" alteração="" da="" linha="" de="" base="" no="" uacr="" entre="" dapagliflozina="" e="" placebo="" durante="" o="" acompanhamento="" de="" 26="" por="" cento="" (ic="" de="" 95="" por="" cento,="" 37,0="" por="" cento="" a="" 14,0="" por="" cento;="" p="">< 0,001="" ;="" figura="">

Na linha de base, os níveis médios de pressão arterial sistólica e diastólica nos grupos dapagliflozina e placebo foram 127,7 mm Hg e 127,{3}} mm Hg e 78,7 mm Hg e 79,5 mm Hg, respectivamente. Durante o acompanhamento, a pressão arterial foi menor em pacientes randomizados para dapagliflozina. A diferença média na pressão arterial sistólica e diastólica entre os grupos dapagliflozina e placebo foi de 3,5 (IC 95%, 5,7 1,3; P ¼ 0.002) e 2,2 (IC 95%, 3,70,8 ; P=0,003) mm Hg, respectivamente (Figura 4c e d).

Segurança

Em geral, os eventos adversos que levaram à descontinuação dos medicamentos do estudo foram semelhantes nos grupos dapagliflozina e placebo. Houve menos eventos adversos graves com dapagliflozina versus placebo (Tabela 2). Nenhum dos participantes desenvolveu hipoglicemia importante. Não houve eventos de cetoacidose diabética.

DISCUSSÃO

O DAPA-doença renal crônicaestudo avaliou o efeito da dapagliflozina, 10 mg, em pacientes comdoença renal crônicadevido a diversas etiologias subjacentes, todas com albuminúria. Causas relatadas pelo investigador dedoença renal crônicaforam recolhidos no momento da inscrição dos participantes. Depois de diabéticonefropatiae isquêmico/hipertensivonefropatia, participantes comNefropatia por IgA(n ¼ 270) compreendia o terceiro maior grupo comrimdoença.19 O diagnóstico de IgAnefropatiafoi baseado em umrimbiópsia em 94 por cento desses participantes. Nesta análise pré-especificada, demonstramos que, entre os participantes comNefropatia por IgA, a dapagliflozina reduziu o risco do desfecho composto primário em 71% e o risco secundáriorim-resultado específico em 75 por cento . Aceitando que este estudo incluiu um pequeno subgrupo de DAPA-doença renal crônicaparticipantes e que o número de eventos também foi pequeno, nenhum ensaio prévio de qualquer agente terapêutico emNefropatia por IgAtem demonstrado um efeito desta magnitude.

Os critérios de inclusão para DAPA-doença renal crônicaexigia que os participantes recebessem uma dose estável de um IECA ou BRA por pelo menos 4 semanas antes da inscrição no estudo, a menos que esses medicamentos fossem contraindicados. As diretrizes internacionais atuais recomendam o uso de IECA/BRA em pacientes comNefropatia por IgAand proteinuria (>1 g/d) com titulação ascendente dependendo da pressão arterial.6 Evidência para uso de terapia com IECA/BRA emNefropatia por IgAbaseia-se em grande parte em pequenos ensaios de curta duração demonstrando mudanças favoráveis ​​nos parâmetros bioquímicos, sem nenhum estudo demonstrando uma redução na progressão pararimfalha.22–24 Os benefícios da terapia com IECA/BRA também são apoiados por dados extrapolados de estudos maiores que incluíram uma gama mais ampla de pacientes não diabéticosrimdoença e albuminúria.25,26 Dada a escassez de estudos conduzidos por eventos emNefropatia por IgA, os médicos e os pacientes provavelmente aceitarão uma nova abordagem terapêutica que pode ser usada como adjuvante ao tratamento com IECA/BRA (ou onde o tratamento com IECA/BRA é contraindicado).

O DAPA-doença renal crônicaestudo excluiu participantes que receberam imunoterapia para tratamento primário ou secundáriorimdoença nos 6 meses anteriores à inscrição. Vários ensaios clínicos emNefropatia por IgAavaliaram regimes imunossupressores. Uma metanálise publicada em 2012 sugeriu que os benefícios eram decorrentes do uso de corticoterapia, mas notou-se que os ensaios incluídos na metanálise eram pequenos e de baixa qualidade, com resultados adversos não totalmente relatados.27 Desde então, maiores ensaios clínicos abordaram o papel dos esteróides no manejo deNefropatia por IgA. A Avaliação Terapêutica de Esteróides emIgANefropatiaO estudo global (TESTING) recrutou 262 participantes com eGFR de 20 a 120 ml/min por 1,73 m2 e proteinúria, randomizados para metilprednisolona oral (0,6–0,8 mg/kg por dia) ou correspondência placebo por 2 meses, antes do desmame em 4 a 6 meses.28 O desfecho composto primário foi ESKD ou uma diminuição de 40% na TFGe, que não pôde ser totalmente avaliada porque o estudo foi encerrado precocemente devido a um excesso de eventos adversos graves ocorridos em participantes randomizados para metilprednisolona. Desde então, o recrutamento foi reiniciado com um regime de esteróide modificado (ClinicalTrials.gov NCT01560052). A Terapia de Suporte Versus Imunossupressora da ProgressivaNefropatia por IgA (STOP-IgAN) trial recruited patients with proteinuria ranging from 0.75 to 3.5 g/d and eGFR >30 ml/min per 1.73 m2 and randomized those who did not "respond" to a 6-month run-in period of supportive care to continued supportive care or to receive additional immunosuppressive therapy. The latter comprised steroids (in patients with an eGFR >60 ml/min per 1.73 m2 ) or steroids plus either azathioprine or cyclophosphamide. Analysis of the pooled data showed no benefits of immunosuppression on proteinuria, eGFR decline, or development of ESKD after 3 years29 and no benefit on the long-term primary composite endpoint (all-cause mortality, ESKD, and decline in eGFR >40 por cento) após até 10 anos de acompanhamento.

Uma abordagem alternativa para a imunossupressão é o uso de uma formulação do glicocorticóide budesonida que tem como alvo os tecidos linfóides associados à mucosa no intestino. Em um estudo de fase 2b que recrutou 150 pacientes, The Effect of Nefecon in Patients With PrimaryNefropatia por IgAem risco de desenvolver doença renal terminal (NEFIGAN), budesonida reduziu a razão proteína/creatinina urinária e estabilizou o declínio da eGFR em comparação com placebo em pacientes que já recebem IECA/BRAs.31 A droga está sendo avaliada agora em uma fase 3 em andamento (NEFIGARD) (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03643965).32 Outras abordagens terapêuticas potenciais, algumas das quais estão sendo avaliadas em estudos em andamento, incluem inibição da endotelina-1 (NCT04663204 e NCT04573478), inibição da ativação do complemento e inibidores de proteassoma.

Nossas descobertas noNefropatia por IgAsubgrupo de DAPAdoença renal crônicasão consistentes com os achados de outros estudos mecanísticos menores de inibidores de SGLT2 em pacientes sem diabetes.16 Em um pequeno estudo cruzado incluindo pacientes com proteinúriadoença renal crônicamas sem diabetes, dos quais quase 50 por cento tinhamNefropatia por IgA, 10 mg de dapagliflozina levou a uma redução de curto prazo, mas reversível na taxa de filtração glomerular medida, sugerindo que a dapagliflozina reduz a pressão intraglomerular consistente com observações em pacientes com diabetes. Além disso, o estudo mostrou que a dapagliflozina reduziu o peso corporal e aumentou o hematócrito, sugerindo aumento da glicosúria e natriurese.16 Acredita-se que essas alterações fisiológicas preservem a longo prazorimfunção em pacientes com e sem diabetes tipo 2, como foi observado no presente estudo. Embora os mecanismos pelos quais os inibidores de SGLT2 protegemrimfunções não são totalmente compreendidas, outras vias propostas incluem a supressão da inflamação e fibrose, possivelmente através da inibição do sistema renina-angiotensina-aldosterona, e reduções na isquemia norim.

Nossos achados têm implicações clínicas para o manejo de pacientes comNefropatia por IgAque compartilham as características clínicas dos participantes do estudo e que já estão em terapia de bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona.

DAPA-doença renal crônicaé o primeiro estudo conduzido por eventos de um inibidor de SGLT2 a incluir pacientes comdoença renal crônicadevido a uma variedade de etiologias subjacentes, incluindo pacientes comNefropatia por IgA, e para demonstrar um efeito benéfico sobre os principais efeitos adversosrimeventos. Demonstramos uma diferença significativa de risco absoluto no resultado composto primário do estudo, que se estendeu àqueles com TFGe basal mais baixa e albuminúria inicial mais alta. A dapagliflozina foi bem tolerada noNefropatia por IgApopulação, confirmando seu perfil de segurança estabelecido. Os médicos ficarão tranquilos com o fato de que não houve casos de cetoacidose diabética ou hipoglicemia importante em participantes comNefropatia por IgArecebendo dapagliflozina. Embora estes resultados sejam encorajadores, o EMPA em cursoRIMjulgamento (O Estudo do Coração eRimProteção Com Empagliflflozina; ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03594110) recrutou uma população maior dedoença renal crônicapacientes e é provável que esclareça mais sobre a segurança dos inibidores de SGLT2 em pacientes comNefropatia por IgA.

Cistanchepode lidar comIgAnefropatiae protegerrins.

Quanto às limitações, o DAPA-doença renal crônicaestudo não foi projetado especificamente para testar nossa hipótese em pacientes comIgA nefropatia(por exemplo, não tínhamos dados disponíveis sobre o escore MEST-C), e o tamanho da amostra relativamente pequeno neste subgrupo limitou a precisão das estimativas dos efeitos do tratamento nos desfechos do estudo. No entanto, a análise aqui apresentada foi incluída no desenho original do estudo, sem saber a priori quantos participantes comNefropatia por IgAacabaria por ser inscrito. Só soubemos depois que o recrutamento foi concluído que o maior número de participantes com doença glomerular tinha diagnóstico deNefropatia por IgA. Outra limitação é que 6 por cento (16) de IgAnefropatiaparticipantes não passaram porrimbiópsia. O diagnóstico deNefropatia por IgAnesses participantes foi baseado na perspicácia clínica do investigador, e alguns ou todos tinham outra doença glomerular ourimdoença. A exclusão desses 16 pacientes não alterou nossas conclusões. Além disso, embora gostaríamos de ter avaliado mortalidade e desfechos cardiovasculares em participantes comNefropatia por IgA, apenas 3 participantes morreram (2 de doença cardiovascular) e apenas 1 participante foi hospitalizado por insuficiência cardíaca. Assim, o pequeno número de eventos impediu nossa capacidade de avaliar o efeito da dapagliflozina nesses desfechos noNefropatia por IgAsubgrupo. Outra limitação foi que os dados de eGFR não foram coletados após a descontinuação do medicamento do estudo. Portanto, não conseguimos determinar se as reduções iniciais na eGFR eram reversíveis após a descontinuação da dapagliflozina. Finalmente, embora os achados neste subgrupo específico de participantes comNefropatia por IgAsão robustos, não investigamos os efeitos da dapagliflozina em pacientes com normoalbuminúria ou taxa de filtração glomerular normal e, portanto, a aplicabilidade dos dados atuais a uma população mais ampla pode ser limitada.

Conclusão

Em conclusão, esta análise pré-especificada do DAPA-doença renal crônicaestudo mostra que em pacientes comNefropatia por IgA, quando adicionado à terapia com IECA/BRA, a dapagliflozina reduz significativa e substancialmente o risco decrônicadoenca renalprogressão com perfil de segurança favorável.

REFERÊNCIAS

David C. Wheeler, Departamento de Medicina Renal, University College London, Londres, Reino Unido e etc;RimInternacional (2021) 100, 215-224;