Cânceres Hormonodependentes: Mecanismos Moleculares e Implicações Terapêuticas
Jun 06, 2023
Os cânceres dependentes de hormônios da mama e da próstata são os cânceres mais comuns em mulheres e homens, respectivamente. Além disso, os cânceres de ovário e endométrio são frequentes e dependentes de hormônios. Os esteroides endógenos e exógenos, bem como os hormônios proteo e peptídicos, desempenham papéis essenciais no desenvolvimento e progressão dessas malignidades dependentes de hormônios.
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As manipulações farmacológicas desses mecanismos endócrinos são a pedra angular do tratamento desses tumores, que eventualmente desenvolvem resistência à terapia endócrina. Nesta edição especial da Cells, cinco revisões atualizadas abordam aspectos importantes do conhecimento atual da ação hormonal nos cânceres de mama, próstata, ovário e endométrio [1-5].
Três estudos originais são dedicados ao papel da gonadotrofina coriônica humana no câncer de mama [6], a regulação da invasão de células de câncer de mama [7] e o papel do colesterol como um ligante endógeno do receptor alfa relacionado ao estrogênio [8] . Os cânceres de mama com receptores hormonais positivos representam 75% dos novos diagnósticos de câncer de mama.
A resistência primária ou adquirida às terapias endócrinas representa uma questão clinicamente relevante e é amplamente responsável pela recorrência da doença após a terapia primária e progressão do câncer no cenário metastático. Zattarin e os co-autores fazem uma revisão abrangente dos mecanismos moleculares e implicações clínicas da perda de receptores de estrogênio/progesterona, que é importante na resistência primária ou adquirida do câncer de mama à terapia endócrina. Em particular, o efeito das terapias endócrinas neoadjuvantes é analisado [1].
Um tipo de câncer de mama de alto risco é o chamado "câncer de mama triplo negativo" (TNBC), sem expressão de receptor alfa de estrogênio (ER-alfa) e receptores de progesterona (PRs) e sem superexpressão do crescimento epidérmico humano fator receptor 2 (HER-2). Este câncer de mama é considerado não passível de terapias direcionadas a ER-alfa, PRs ou HER-2. Treeck et. al revisa a noção de que a sinalização de estrogênio em TNBCs pode ser bem ativada por meio de receptor de estrogênio beta, receptor de estrogênio acoplado à proteína G 1 (GPER-1) e receptores relacionados ao estrogênio (ERRs) constitutivamente ativos, e eles discutem opções para estratégias de terapia endócrina em TNBCs [2].
A gonadotrofina coriônica humana (hCG) liga-se especificamente aos receptores do hormônio luteinizante. Dando e seus colegas fornecem dados que sugerem que esse hormônio estimula a proliferação de células MCF-7 de câncer de mama e a diferenciação de células-tronco MCF-7 [6]. Kolb e colaboradores analisaram alguns dos mecanismos mediadores da invasão e agressividade de células de câncer de mama mesenquimalmente transformadas [7].
Um risco aumentado de câncer de mama tem sido associado à alta ingestão de colesterol na dieta. Ganbari et al. mostram que o colesterol atua como um ligante endógeno para o receptor alfa relacionado ao estrogênio (ERRalpha) e estimula vários mecanismos nos cânceres de mama com receptor de estrogênio positivo e triplo negativo [8].
A maioria dos cânceres de próstata (PCs) são dependentes de andrógenos em seu estágio inicial, e a privação de andrógenos (ADT) representa o tratamento padrão. No entanto, após alguns anos, a maioria dos pacientes evolui para o chamado "câncer de próstata resistente à castração", caracterizado pelo crescimento do tumor mesmo na presença de níveis de castração de andrógenos circulantes.
Fontana e Limonta apresentam uma revisão abrangente dos mecanismos moleculares subjacentes ao desenvolvimento dessa resistência e opções para superá-la, incluindo os efeitos diretos do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH) e seus análogos em células tumorais resistentes [3]. O câncer de ovário é a quinta causa de morte associada ao câncer mais comum em mulheres.
O hormônio liberador de gonadotropina (GnRH) estimula a secreção hipofisária do hormônio luteinizante (LH) e do hormônio folículo-estimulante (FSH). Essas gonadotrofinas podem estimular a proliferação de células de câncer de ovário. A supressão da secreção de gonadotrofina hipofisária por análogos superativos de GnRH pode ter um efeito terapêutico. Além disso, um sistema receptor local de GnRH/GnRH foi elucidado no câncer de ovário.
Gründker e Emons revisam o conhecimento atual sobre GnRH e seus análogos, bem como possíveis aplicações terapêuticas no câncer de ovário [4]. O câncer de endométrio (CE) é um dos cânceres mais comuns em mulheres. Embora o endométrio seja um órgão-alvo clássico para estrogênios e progestágenos, a eficácia terapêutica das terapias endócrinas é limitada.
Emons e Gründker revisam a extensa literatura sobre a expressão e os mecanismos moleculares dos sistemas GnRH na CE e os dados clínicos disponíveis sobre o tratamento da CE avançada com vários análogos do GnRH [5]. Esta edição especial do Cells fornece análises abrangentes de aspectos importantes dos cânceres dependentes de hormônios e algumas das descobertas mais interessantes sobre possíveis novas abordagens.
o mecanismo do efeito anticancerígeno de Cistanche
Cistanche é uma planta amplamente utilizada na Medicina Tradicional Chinesa e acredita-se que tenha efeitos anticancerígenos. Embora seu modo de ação não seja totalmente compreendido, estudos sugeriram vários mecanismos pelos quais Cistanche tem efeitos anticancerígenos:
Regulação imunológica: Cistanche pode ajudar a impulsionar o sistema imunológico, aumentando o número de células T ativadas, células natural killer (NK) e macrófagos que podem identificar e atacar células cancerígenas.
Efeitos anti-inflamatórios: A inflamação é um componente crítico do desenvolvimento do câncer, e Cistanche demonstrou ter potentes efeitos anti-inflamatórios ao bloquear a produção de citocinas inflamatórias.
Efeitos antiangiogênicos: A angiogênese, o crescimento de novos vasos sanguíneos, é necessária para o crescimento do tumor e metástase. Foi demonstrado que Cistanche inibe a angiogênese ao reduzir a produção do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e a sinalização a jusante.
Efeitos antiproliferativos: Cistanche demonstrou inibir a proliferação de células cancerígenas ao induzir a parada do ciclo celular e a apoptose.
Referências
1 Zattarin, E.; Leporati, R.; Ligório, F.; Lobefaro, R.; Vingiani, A.; Pruneri, G.; Vernieri, C. Perda de receptores hormonais no câncer de mama: mecanismos moleculares, configurações clínicas e implicações terapêuticas. Cells 2020, 9, 2644. [CrossRef] [PubMed]
2. Treeck, O.; Schüler-Toprak, S.; Ortmann, O. Ações de estrogênio em câncer de mama triplo negativo. Cells 2020, 9, 2358. [CrossRef] [PubMed]
3. Fontana, F.; Limonta, P. Dissecando o cenário de sinalização hormonal no câncer de próstata resistente à castração. Cells 2021, 10, 1133. [CrossRef] [PubMed]
4. Gründker, C.; Emons, G. Papel do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH) no câncer de ovário. Cells 2021, 10, 437. [CrossRef] [PubMed]
5. Emons, G.; Gründker, C. O papel do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH) no câncer de endométrio. Cells 2021, 10, 292. [CrossRef] [PubMed]
6. Dando, I.; Carmona-Carmona, CA; Zampieri, N. Indução mediada por gonadotrofina coriônica humana da proliferação e diferenciação de células de câncer de mama. Células 2021, 10, 264. [CrossRef] [PubMed]
7. Kolb, K.; Hellinger, J.; Kansy, M.; Wegwitz, F.; Bauerschmitz, G.; Emons, G.; Gründker, C. Influência de ARHGAP29 na invasão de células de câncer de mama transformadas por mesenquimal. Cells 2020, 9, 2616. [CrossRef] [PubMed]
8. Ghanbari, F.; Mader, S.; Philip, A. O colesterol como um ligante endógeno de ERR promove a proliferação celular mediada por ERR e a expressão de genes metabólicos em células de câncer de mama. Cells 2020, 9, 1765. [CrossRef] [PubMed]
