Tornando-se micro na doença renal por leptospirose

Abstrato:A leptospirose é uma doença zoonótica e transmitida pela água em todo o mundo. É um negligenciadodoença infecciosacausado porLeptospiraspp., bem como uma doença reemergente e um problema de saúde pública global relativo à morbidade e mortalidade tanto em humanos como em animais. A leptospirose surge como uma das principaiscausa de doença febril agudajuntamente comlesão hepatorrenalem muitos países, incluindo a Tailândia. Embora a maioria das pessoas afectadas sejam sintomáticas na doença aguda, que é sempre difícil de diferenciar de outras doenças tropicais, há evidências crescentes de manifestações subtis que causam sintomas crónicos não reconhecidos. O rim é um dos órgãos comuns afetados pelas leptospiras. Embora a lesão renal aguda no espectro da nefrite intersticial seja uma característica bem descrita da leptospirose grave,doença renal crônicada leptospirose é amplamente discutida. O reconhecimento precoce da leptospirose grave leva aredução da morbidade e mortalidade. Assim, nesta revisão, destacamos oespectro de característicasenvolvido emleptospirose doença renale o uso de sorologia emétodos moleculares, bem como os tratamentos da leptospirose grave.

Palavras-chave:lesão renal aguda;resposta imune; nefrite intersticial; leptospirose

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1. Introdução

A leptospirose é uma doença zoonótica que ocorre em regiões tropicais e subtropicais. A propagação da infecção por leptospirose ocorre predominantemente na área epidêmica durante as estações chuvosas e inundações. A leptospirose continua a ser um enorme problema de saúde pública global, com prevalência crescente devido ao aquecimento global e às alterações climáticas. Atividades ao ar livre, como rafting, canoagem, triatlo ou banho em corpos d'água naturais, foram relatadas como fatores de risco para infecção por leptospirose [1,2], enquanto os riscos ocupacionais estão associados a algumas carreiras, incluindo trabalho agrícola, medicina veterinária, militares, pesquisa de campo e morando perto de uma plantação de seringueiras [2,3]. A transmissão da doença da leptospirose ocorre principalmente pelo contato direto (especialmente com a barreira cutânea não intacta do hospedeiro) com secreções contagiosas (urina) de animais infectados ou portadores, bem como contaminantes ambientais, como água e solo, onde a Leptospira patogênica pode sobreviver por várias semanas [2]. Vários animais selvagens foram relatados como hospedeiros reservatórios, mas o rato marrom (Rattus norvegicus) é o reservatório mais importante relatado em muitas regiões do mundo [4]. Apesar da patogênese inconclusiva da leptospirose, a interação entre as respostas imunes do hospedeiro e a espiroqueta (cepa Leptospira) é reconhecida como crítica para a apresentação da doença nas fases aguda ou crônica.

O rim é o principal alvo da Leptospira tanto na fase aguda quanto na fase crônica da infecção. O curso clínico da leptospirose grave é de características bifásicas [1–4]. Primeiro, as leptospiras penetram nas barreiras mucocutâneas do hospedeiro, levando a uma fase imunológica que causa uma produção esmagadora de anticorpos, bem como eliminação urinária. Então, na fase imunológica, as leptospiras são eliminadas dos órgãos sistêmicos, mas não dos rins [2]. Assim, a distribuição das leptospiras nos rins durante a fase aguda pode afectar a deterioração da função renal durante a fase crónica. A lesão renal aguda (LRA) após leptospirose é caracterizada por nefrite tubulointersticial aguda decorrente de resposta imune contra moléculas microbianas ou outros fatores (como hiperbilirrubinemia ou mioglobinúria induzida por rabdomiólise), acompanhada de microinstrução tubular renal. A apresentação subaguda e crônica das leptospiras nos túbulos proximais renais em estado de portador pode progredir para nefrite tubulointersticial crônica (TINC) e fibrose [5]. Consequentemente, a manipulação das respostas imunes do hospedeiro ao patógeno pode prevenir a doença renal crônica (DRC) e danos a múltiplos órgãos causados ​​pela leptospirose. Por esse motivo, a leptospirose renal assintomática deve ser considerada para o diagnóstico diferencial de fibrose renal e DRC de causas desconhecidas, principalmente para pacientes que vivem em áreas epidêmicas.

O rim é o principal alvo da Leptospira tanto na fase aguda quanto na fase crônica da infecção. O curso clínico da leptospirose grave é de características bifásicas [1–4]. Primeiro, as leptospiras penetram nas barreiras mucocutâneas do hospedeiro, levando a uma fase imunológica que causa uma produção esmagadora de anticorpos, bem como eliminação urinária. Então, na fase imunológica, as leptospiras são eliminadas dos órgãos sistêmicos, mas não dos rins [2]. Assim, a distribuição das leptospiras nos rins durante a fase aguda pode afectar a deterioração da função renal durante a fase crónica. A lesão renal aguda (LRA) após leptospirose é caracterizada por nefrite tubulointersticial aguda decorrente de resposta imune contra moléculas microbianas ou outros fatores (como hiperbilirrubinemia ou mioglobinúria induzida por rabdomiólise), acompanhada de microobstrução tubular renal. A apresentação subaguda e crônica das leptospiras nos túbulos proximais renais em estado de portador pode progredir para nefrite tubulointersticial crônica (TINC) e fibrose [5]. Consequentemente, a manipulação das respostas imunes do hospedeiro ao patógeno pode prevenir a doença renal crônica (DRC) e danos a múltiplos órgãos causados ​​pela leptospirose. Por esse motivo, a leptospirose renal assintomática deve ser considerada para o diagnóstico diferencial de fibrose renal e DRC de causas desconhecidas, principalmente para pacientes que vivem em áreas epidêmicas.

O diagnóstico da leptospirose também é um passo fundamental para um melhor resultado. Embora vários testes diagnósticos rápidos e aprimorados para leptospirose estejam agora disponíveis [6], resultados negativos não devem ser considerados para excluir a leptospirose, especialmente em casos altamente suspeitos. A terapia empírica deve ser iniciada concomitantemente à suspeita de diagnóstico de leptospirose, pois a administração precoce de terapia antimicrobiana pode impedir que os pacientes evoluam para formas mais graves da doença.

2. Epidemiologia

Although the actual incidence of leptospirosis worldwide is not precisely known, the age and gender-adjusted disease morbidity models estimated annually 1.03 million cases and 58,900 deaths worldwide [7], where the highest estimated disease morbidity and mortality were observed in South and Southeast Asia, Oceania, Caribbean, Andean, Central, and Tropical Latin America, and East Sub-Saharan Africa [7]. In Thailand, the incidence of leptospirosis is reported at around 6.6 per 100,000 population, with a 1.5% fatality rate. The northeastern region has the highest incidence (12.5 per 100,000 population), depending on the season, and the highest incidence occurs during the rainy season from August to October each year [8]. According to a recent study by Torgerson et al. [9], a total of 2.90 million Disability Adjusted Life Years, estimated >70% da carga global de cólera conforme estimativa dos 2010 relatórios da Carga Global de Doenças (GBD) [10]. Como tal, a leptospirose parece ser o maior fardo de doenças de saúde relacionadas com zoonoses [7]. Além disso, com a frequência crescente de inundações devido ao aquecimento global tanto nos países desenvolvidos como nos países em desenvolvimento, a leptospirose não se limita aos países tropicais. Outro aspecto do problema é uma questão semântica ou epistemológica porque mais de 50% dos pacientes com leptospirose com ou sem envolvimento renal são assintomáticos ou apresentam sintomas leves [11]. Assim, é importante considerar as taxas de leptospirose em pacientes com infecções com envolvimento de LRA ou com DRC de etiologia incerta, pois a leptospirose poderia contribuir para a patogênese não reconhecida. As complicações da leptospirose podem incluir danos a múltiplos órgãos em 5–10% do total de casos infectados [12]. Além disso, a leptospirose causa LRA, em taxas que variam de 10 a 88%, dependendo da definição de LRA [13,14]. As diretrizes de prática clínica para melhoria da doença renal (KDIGO) para LRA em 2012 definem LRA como uma alteração na creatinina sérica (SCr) superior a 0,3 mg/dL em 48 horas ou um aumento na SCr para 1,5 vezes o valor basal no período anterior. uma semana juntamente com diminuição do débito urinário (Figura 1). No estudo retrospectivo de Teles et al. [14] de 205 pacientes com leptospirose com LRA, 55,1% dos pacientes com LRA foram classificados como KDIGO 3, enquanto 16,1% foram classificados como KDIGO 1 e 17,6% como KDIGO 2. No entanto, o observado os dados parecem indicar uma alta prevalência de LRA, conforme definido pelos critérios KDIGO, apesar da leve expressão de leptospirose. Isso pode ser devido à hipersensibilidade dos critérios KDIGO ou à alta incidência de LRA na leptospirose, independentemente do grau de gravidade. É necessária uma validação robusta da verdadeira incidência de LRA na leptospirose com diversas definições. Os fatores de risco da leptospirose variam de acordo com o país e a área de estudo e podem ser classificados como fatores de risco ocupacionais, comportamentais e ambientais. Kamath et al. [15] conduziram um estudo de caso-controle de base populacional no sul da Índia em que fatores ocupacionais, como atividades ao ar livre (odds ratio [OR] de 3,95) ou a presença de cortes ou feridas em partes do corpo durante o trabalho (OR: 4,88) e fatores ambientais, como contato com roedores por meio de contaminação de alimentos (OR: 4,29) ou contato com solo ou água contaminada com urina de rato (OR: 4,58), foram associados à leptospirose. Entretanto, um estudo retrospetivo realizado na Tailândia revelou que viver perto de plantações de seringueiras, bem como tomar banho em corpos de água naturais duas semanas antes da doença, estava significativamente associado a um risco aumentado de leptospirose grave em comparação com a leptospirose não grave (OR: 12.{ {45}} e 7,25, respectivamente). Notavelmente, a maioria dos pacientes foi exposta durante o banho em água estagnada (41,9%), água corrente lenta (29,0%) e lama (29,0%) [2]. Além disso, os casos de leptospirose estão a aumentar em termos de infecções relacionadas com viagens. A incidência anual estimada de leptospirose relacionada a viagens na região do Sudeste Asiático é de aproximadamente 1,78 por 100,000 viajantes por ano, em comparação com uma incidência de casos endêmicos de 0,06 por 100,000 população por ano (risco proporção [RR] 29,6), que está predominantemente relacionada a atividades relacionadas à água [16].

Os mecanismos dos defeitos tubulares proximais causados ​​por Leptospira spp. (A) Ilustração da fisiologia normal e dos canais importantes envolvidos na regulação de bicarbonato intraluminal, fosfato, sulfato, glicose e aminoácidos através do canal aquaporina (AQP) -1, trocador sódio-hidrogênio (NHE) 3 ( ou antiportador sódio-hidrogênio 3) e cotransportador sódio/fosfato (Na/Pi). (B) A leptospira causa lesões ao longo dos túbulos proximais, levando à regulação alterada desses canais luminais nas membranas apicais e basolaterais, por exemplo, a redução nos canais NHE3, AQP1 e a diminuição da expressão de -Na+ /K{{7} }ATPase ao longo das membranas apical e basolateral, respectivamente. Assim, na parte luminal, há acúmulo de água livre (causando poliúria), perda de sódio e características da disfunção tubular de Fanconi, incluindo bicarbonatúria, hiperfosfatúria e glicose

3. Fisiopatologia

3.1. Lesão Renal Aguda na Leptospirose

A LRA é uma manifestação comum da leptospirose. O envolvimento renal na leptospirose varia desde anomalias urinárias assintomáticas até LRA grave que requer diálise de suporte. A patologia renal mais comum na leptospirose é a nefrite tubulointersticial aguda (NTIA), enquanto a hipocalemia e a perda de sódio são achados laboratoriais comuns. Curiosamente, a LRA causada pela leptospirose geralmente não é oligúrica e a hipocalemia é responsável por 45-50% de todos os casos de LRA [17]. ATIN da leptospirose é caracterizada por edema intersticial difuso e infiltração de células mononucleares. Notavelmente, o envolvimento glomerular na leptospirose é menos comum. A vasculite induzida pela leptospirose é rara, com resultados renais desfavoráveis ​​que podem ser atenuados pela administração de corticosteróides [18–21]. Diferentes mecanismos foram propostos para LRA hipocalêmica e não oligúrica na leptospirose (discutido abaixo).

Disfunção Tubular e Distúrbios Eletrolíticos Relacionados

Vários defeitos tubulares também foram relatados, como bicarbonatúria, glicosúria, diminuição da reabsorção de sódio no túbulo proximal e alta excreção de fosfato e ácido úrico, também conhecida como síndrome de Fanconi [11,22,23]. Reduções na isoforma 3 do trocador sódio-hidrogênio (NHE3), que é expressa junto com a aquaporina 1 (AQP1) na membrana apical do túbulo proximal, e uma diminuição na -Na+/K+–ATPase [24] causam diversas complicações. A hiponatremia na leptospirose é atribuída a várias causas, incluindo aumento da perda urinária de sódio, efluxo celular de sódio por defeitos de Na+/K+ –ATPase, aumento dos níveis de hormônio antidiurético (ADH) e reinicialização dos osmorreceptores [25]. Conseqüentemente, a combinação dos indícios clínicos de hiponatremia, hipocalemia e LRA não oligúrica (ou poliúria) são características únicas da nefropatia por leptospirose.

Além disso, a regulação negativa do cotransportador de cloreto de sódio-potássio (NKCC2) no ramo ascendente espesso medular (mTAL) da alça de Henle também pode explicar a perda de sódio e potássio na urina [24, 26,27] (Figura 2). A poliúria ou LRA não oligúrica que ocorre durante o primeiro estágio da leptospirose pode ser outro sintoma relacionado à expressão reduzida da aquaporina 2 (AQP2) e a um defeito na concentração urinária devido à resistência do ducto coletor medular interno à vasopressina. Durante a fase de recuperação da LRA, a expressão de AQP2 aumenta como mecanismo compensatório [24].

A hipomagnesemia também é comum em pacientes com leptospirose com IRA devido à perda de magnésio [28]. Um estudo experimental também relatou perda renal de magnésio secundária à diminuição do NKCC2 na membrana apical do mTAL [27] (Figura 2). Conseqüentemente, a hipomagnesemia e a hipofosfatemia causadas por hipermagnesúria e hiperfosfatúria, respectivamente, devem ser monitoradas de perto durante a infecção por leptospirose. A hipomagnesemia causada pela disfunção tubular na leptospirose pode causar alterações dramáticas na homeostase do magnésio, que necessita de quantidades substanciais de reposição de magnésio, especialmente em pacientes com mialgia, letargia e arritmias. Por outro lado, a rápida correção da hipomagnesemia pode aumentar involuntariamente os níveis circulantes de magnésio porque a leptospirose pode contribuir para a LRA, o que pode diminuir a depuração de magnésio. Da mesma forma, a hipofosfatemia grave (definida como fosfato sérico<1.5 mg/dL) from proximal tubulopathy may contribute to metabolic encephalopathy and myopathy. Accordingly, as per the authors' experience, serum magnesium and phosphate levels should be evaluated every 3–5 days and 1–2 days, respectively, particularly in severe leptospirosis.

Curiosamente, a LRA relacionada à leptospirose ocasionalmente requer terapia renal substitutiva de suporte na fase aguda da infecção. Os rins podem se recuperar totalmente após o curso completo da terapia antimicrobiana precoce. O tratamento eficaz da leptospirose reverteu a disfunção tubular em um estudo in vitro [27]. Pacientes com leptospirose também apresentam resultados mais favoráveis ​​com LRA não oligúrica do que com LRA oligúrica [17].

Figura 2. Ilustração da patogênese da hipocalemia, hipomagnesemia e hipocalcemia na doença renal por leptospirose. (A) O cotransportador de cloreto de sódio-potássio -2 (cotransportador acoplado a Cl de cátion específico do rim, NKCC2) é um cotransportador importante que mantém a homeostase de cátions e ânions intraluminais. (B) NKCC2 funciona com canais de potássio (ROMK) e canais proteicos seletivos paracelulares de magnésio (principal) e cálcio (menor), chamados claudina 16 e 19, para manter a carga elétrica positiva intraluminal. (C) Semelhante à inibição farmacológica do NKCC2 pela furosemida, a perda do controle do NKCC2 devido à lesão tubular causada pela Leptospira leva à perda da carga elétrica positiva intraluminal, o que causa diminuição da reabsorção de magnésio e cálcio. Assim, baixos níveis de magnésio (hipomagnesemia) e cálcio (hipocalcemia) na circulação, por sua vez, fornecem feedback positivo (seta verde) e aumentam a excreção de potássio no lúmen para manter a homeostase. O receptor Ca/Mg está localizado na membrana basolateral, até agora chamado de receptor sensível ao cálcio (CaSR), que é o principal ator molecular envolvido no transporte de sódio, potássio e cloreto pelo ramo ascendente espesso. Durante a hipocalcemia e/ou hipomagnesemia, a inativação do CaSR basolateral aumenta o ROMK. Eventualmente, uma grande quantidade de potássio será perdida na urina

3.2. Leptospirose com Síndrome de Resposta Inflamatória Sistêmica (SIRS)

A leptospirose grave é complicada por sepse e choque séptico [29,30]. Na fase inicial, a leptospirose está relacionada a uma ativação avassaladora de inflamassomas e citocinas pró-inflamatórias, causando inflamação renal e subsequente dano. A leptospira pode ser encontrada nas células tubulares proximais no 10º dia da infecção e, posteriormente, no lúmen tubular no 14º dia da infecção (31). Seus antígenos também são encontrados nas células tubulares proximais, macrófagos e interstício [32].

As proteínas da membrana externa (OMPs) da Leptospira contêm compostos antigênicos e virulentos, incluindo lipoproteínas, lipopolissacarídeos (LPS) e peptidoglicanos, que determinam as respostas do hospedeiro. Em modelos animais de sepse, o LPS ou a endotoxina causam efeitos prejudiciais ao hospedeiro [33,34]. Leptospira LPS, localizado no OMP, parece ser o principal antígeno que afeta a imunidade à Leptospira e acredita que suas funções são relevantes para as interações patógeno-hospedeiro que determinam a virulência e a patogênese. Para elucidar os mecanismos de lesão túbulo-intersticial causada por Leptospira, os OMPs de Leptospiral foram extraídos de células epiteliais renais de camundongos cultivadas, que mostraram a expressão de uma variedade de genes relacionados à lesão e inflamação de células tubulares [35]. Os OMPs leptospirais ativam o fator de transcrição nuclear kappa B (NF-KB), a proteína ativadora -1 e vários genes a jusante expressos nas células medulares espessas dos membros ascendentes [35]. LipL32, uma importante lipoproteína patogênica no OMP, induz a expressão gênica mediada pela nefrite tubulointersticial em células tubulares proximais de camundongos e é um imunógeno proeminente durante a infecção por leptospirose em humanos [36]. Além disso, LipL32 é uma hemolisina que causa hemólise de eritrócitos durante a infecção por Leptospira [37] e afeta diretamente as células tubulares proximais, aumentando substancialmente a expressão gênica e proteica de várias citocinas pró-inflamatórias, incluindo óxido nítrico induzível (iNOS), monócitos proteína quimioatraente-1 (MCP-1) e fator de necrose tumoral- (TNF-). Portanto, a identificação de novos OMPs da Leptospira deve continuar a ser um foco principal para aumentar o conhecimento da patogênese e do tratamento da leptospirose.

Os receptores Toll-like (TLRs) são proteínas que reconhecem padrões moleculares específicos de patógenos e representam a primeira linha de mecanismos de defesa imunológica na resposta imune inata. Os efeitos dos TLRs foram avaliados para determinar se os TLRs poderiam mediar a resposta inflamatória induzida pela Leptospiral OMP em células tubulares proximais renais. Curiosamente, apenas o TLR2, mas não o TLR4, aumentou a expressão de iNOS e MCP-1. Consequentemente, os resultados indicam que a estimulação de iNOS e MCP-1 causada por OMPs leptospirais patogênicas, em particular LipL32, em células tubulares proximais requer TLR2 (geralmente co-expresso com TLR1) para a resposta inflamatória precoce [5].

Então, uma cascata de inflamação é ativada nas células tubulares renais, à medida que a leptospirose induz a secreção de interleucina (IL)-1 e IL-18 de células macrófagas humanas através de espécies reativas de oxigênio e ativação do inflamassoma NLRP3 mediada por catepsina B [38]. Outras citocinas e quimiocinas circulatórias, incluindo IL-6, IL-10, proteína quimioatraente de monócitos-1 (MCP-1) ​​e TNF- [39], também são produzidas durante a leptospirose infecção. Picos agudos de citocinas e quimiocinas que ocorrem em pacientes com leptospirose podem causar uma síndrome prejudicial de sepse e sepse grave devido a um desequilíbrio entre as respostas pró e antiinflamatórias. Níveis aumentados de MCP-1, IL-11 e pequenas citocinas induzíveis A2 ocorrem durante a leptospirose com trombocitopenia [40]. Esses achados inferem o papel da produção de citocinas e quimiocinas durante as fases aguda e subaguda da infecção por leptospirose. Por outro lado, a ativação crônica do inflamassoma pode ser a via que leva à fibrose do parênquima renal ou à DRC (41).

A LRA após a leptospirose pode, portanto, surgir devido à necrose tubular aguda (NTA) por isquemia e má perfusão do tecido renal como resultado de sepse e choque séptico. Além disso, a LRA associada à sepse (sepse-LRA) na leptospirose também é possível, especialmente em pacientes com episódio de pressão arterial baixa. Evidências de estudos experimentais e clínicos mostram que o choque séptico evolui para um estado de imunossupressão relacionado à sepse, levando à morte do hospedeiro devido a distúrbios da imunidade inata e adaptativa [42]. Portanto, as citocinas e quimiocinas circulantes podem interferir na resposta imune na leptospirose grave; por exemplo, níveis baixos de neutrófilos circulantes podem estar associados à atividade antimicrobiana prejudicada [43–45].

3.3. Doença Renal Crônica na Leptospirose

As consequências da NIA causada pela infecção por leptospirose incluem atrofia tubular e nefrite intersticial em caso de tratamento malsucedido ou recuperação incompleta. Na tentativa de elucidar a associação causal entre Leptospira e fibrose renal, os efeitos do OMP da Leptospira patogênica na produção e acúmulo de matriz extracelular foram explorados [46]. A ligação do Leptospiral OMP às células tubulares proximais, células HK -2, levou a um aumento de colágenos tipo I e tipo IV de maneira dose-dependente. Da mesma forma, a secreção do fator de crescimento transformador ativo (TGF)- 1 aumentou duas vezes após a adição de Leptospira OMP, enquanto os anticorpos neutralizantes anti-TGF- 1-atenuaram o aumento da produção de colágeno tipo I e tipo IV, indicando a participação do TGF- 1 na cascata. Este fenômeno foi confirmado pelo aumento da translocação nuclear de SMAD3 após a administração de Leptospiral OMP, e a superexpressão do SMAD3 dominante negativo evitou o aumento da produção de colágeno tipo I e IV induzido por Leptospiral OMP sem quaisquer efeitos na atividade da metaloproteinase (46). Isto demonstrou os efeitos do OMP leptospiral em termos de aumento da síntese da matriz extracelular mediada pela via TGF- 1/SMAD.

Embora os dados de estudos in vitro e in vivo indiquem a possibilidade de DRC e fibrose renal devido à infecção por leptospirose [46–48], os resultados de uma metanálise [49] e de um acompanhamento de longo prazo de três anos O estudo acima é inconsistente, pois não foram relatados pacientes com lepleptospirose com dependência de diálise [50]. A nefrite tubulointersticial crônica (TINC) é uma lesão comum associada à leptospirose de longa duração que pode levar à DRC de etiologia desconhecida e subsequente insuficiência renal. A infiltração sustentada de linfócitos tubulointersticiais pode ser um fator chave que resulta na progressão para DRC [50]. Talvez, os TLRs possam estar envolvidos no continuum LRA-DRC na leptospirose porque os TLRs são conhecidos por serem um fator-chave na resposta primária à imunidade inata e adaptativa [47], bem como na lesão de isquemia-reperfusão, glomerulonefrite e sepse-IRA . Portanto, novos estudos devem buscar identificar os fatores moleculares que podem atuar como sinal de perigo ao desencadear a resposta inflamatória a diferentes estímulos nocivos exógenos e endógenos.