Gênero e insuficiência renal: oportunidades para seu manejo terapêutico?

Abstrato:Lesão renal aguda(LRA) é um importante problema clínico associado ao aumento da morbidade e mortalidade. Apesar da investigação intensiva, o resultado clínico permanece fraco e, para além da terapia de suporte, nenhum outroexiste terapia específica. Além disso,lesão renal agudaaumenta orisco de desenvolver doença renal crônica(DRC) edoença renal em estágio final. Lesão tubular agudaé responsável pela causa intrínseca mais comum de LRA. O principal local da lesão é o túbulo proximal devido à sua alta carga de trabalho edemanda energética. Após a lesão, uma subpopulação intratubular de células epiteliais proximaisprolifera e restaura a integridade tubular. No entanto, apesar da sua forte capacidade regenerativa, o rim nem semprealcançar sua antiga integridadeefunçãoe a recuperação incompleta leva a problemas persistentes eDRC progressiva. Dados clínicos e experimentais demonstram diferenças sexuais na anatomia renal, fisiologia e suscetibilidade a doenças renais, incluindo, mas não se limitando alesão de isquemia-reperfusão. Alguns dados sugerem o papel protetor dos hormônios sexuais femininos, enquanto outros destacam o efeito prejudicial dos hormônios masculinos na lesão de isquemia-reperfusão renal. Embora o importante papel dos hormônios sexuais seja evidente, os mecanismos subjacentes exatos ainda precisam ser elucidados. Esta revisão se concentra em coletar o conhecimento atual sobre o dimorfismo sexual emlesão renale oportunidades para manipulação terapêutica, com foco em células-tronco progenitoras renais residentes comopotenciais novas estratégias terapêuticas. 

Palavras-chave:insuficiência renal; diferenças de género/sexo; hormônios;lesão renal 

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1. Fundo

A lesão renal aguda (LRA) não é um evento autolimitado, mas evidências crescentes na literatura sugerem que qualquer lesão leva à progressão para graus variados dedoença renal crônica(DRC) [1,2]. As razões fisiopatológicas, juntamente com os mecanismos celulares e moleculares, subjacentes à capacidade de um único evento agudo, aparentemente autolimitado, impulsionar a progressão da DRC ainda não foram explicadas. Além disso, estudos anteriores [3–5] mostraram que a gravidade, duração e frequência da LRA estão associadas a um risco aumentado de progressão da DRC. Tradicionalmente, o sexo feminino tem sido incluído como fator de risco em modelos desenvolvidos para prever o risco de LRA evoluir para DRC associada à cirurgia cardiovascular, nefrotoxicidade pelo uso de antibióticos aminoglicosídeos, rabdomiólise e administração de meios de contraste para realização de exames radiológicos. Uma metanálise que reuniu um conjunto de estudos que forneceram incidência de LRA estratificada por gênero demonstrou que o sexo feminino desempenha um papel protetor em relação ao aparecimento de LRA. Os resultados desta meta-análise induziram o mundo científico a reconsiderar as evidências bem estabelecidas de que o sexo feminino é um fator de risco significativo para LRA. A necrose tubular isquêmica aguda é frequentemente o aspecto mais frequente da LRA, e é neste contexto que a renoproteção oferecida pelo sexo feminino parece ser mais robusta [6]. Além disso, um estudo baseado em uma população de pacientes hospitalizados com tamanho de amostra três vezes maior do que todas as coortes anteriormente consideradas pelas publicações tradicionais examinou a necessidade de diálise nos estágios mais avançados do declínio da função renal. O estudo relatou que o sexo masculino está associado a um aumento na incidência de LRA hospitalar, reavaliando o papel protetor do gênero feminino na LRA e verificando um maior uso de diálise em homens em comparação com suas contrapartes femininas [7]. Alguns dados [8–10] confirmam que o sexo feminino está mais protegido contra danos renais e sugerem o papel protetor dos hormônios sexuais femininos como explicação para esse fenômeno, enquanto outros destacam o efeito prejudicial dos hormônios masculinos em contribuir para danos renais. Embora o papel das hormonas sexuais seja evidente, os mecanismos subjacentes pelos quais estas substâncias exercem o seu papel protector nas mulheres e o seu papel expositivo nos homens continuam por elucidar. Esta revisão centra-se na recolha do conhecimento atual sobre o dimorfismo sexual na LRA, com ênfase nos mecanismos moleculares e potenciais estratégias terapêuticas.

2. Métodos

Os ensaios clínicos foram identificados no PubMed até 28 de setembro de 2022. As palavras-chave de pesquisa foram diferenças de gênero/sexo,lesão renal aguda, edoença renal crônica. Os estudos foram selecionados e suas referências revisadas para possível inclusão. Foram excluídos estudos escritos em outros idiomas que não o inglês. Dois autores (PC, TC) revisaram todos os resumos dos estudos. Todos os estudos selecionados foram analisados ​​qualitativamente.

3. Estágios na evolução dos danos renais

A evolução do dano renal agudo para o dano renal crônico envolve vários estágios sucessivos até os processos de reparação do dano, completos ou parciais, dependendo da gravidade do dano. Estes processos sucedem-se com mecanismos probabilísticos e dependentes do tempo através de diferentes fases envolvendo:

• O endotélio;

• A resposta inflamatória ao dano endotelial;

• Desenvolvimento de fibrose;

• Reparação de danos e tentativas de recuperação funcional.

Do ponto de vista fisiopatológico, a integridade microvascular, as alterações no comportamento dos leucócitos e pericitos, a capacidade de sobreviver e a tentativa de restaurar a função das células tubulares são características tanto da LRA quanto da insuficiência renal crônica. Os principais mecanismos patológicos que ajudam a explicar a transição da LRA para a DRC incluem:

(i) Disfunção endotelial, vasoconstrição e congestão vascular [11];

(ii) Inflamação intersticial e infiltração associada de monócitos/macrófagos, neutrófilos, células T e B [12,13];

(iii) Fibrose via recrutamento de miofibroblastos e deposição de matriz [14,15];

(iv) Dano epitelial tubular e reparo desregulado [16]. Assim, após lesão isquêmica, foi descrito que perda de massa de néfrons com hiperfiltração do néfron residual, ativação do sistema renina-angiotensina (SRA), hipertensão sistêmica e subsequente glomeruloesclerose abrem o caminho da LRA para a insuficiência renal crônica [17 –20].

Independentemente do insulto inicial, a evidência de perda e cicatrização de células tubulares, substituição de colágeno e infiltração de macrófagos estão associadas a maior perda funcional renal e progressão para insuficiência renal em estágio terminal. Modelos experimentais mostraram que o dano epitelial seletivo pode levar à rarefação capilar, fibrose intersticial, glomeruloesclerose e progressão para insuficiência renal crônica, confirmando um papel direto para células epiteliais tubulares danificadas (TEC) [19]. Portanto, as células epiteliais tubulares têm atraído cada vez mais atenção. A interação entre células endoteliais, macrófagos e outras células do sistema imunológico, pericitos e fibroblastos frequentemente convergem em células epiteliais tubulares, que desempenham um papel central [19]. Evidências recentes reforçaram este conceito ao mostrar que os túbulos danificados respondem à necrose tubular aguda através de dois mecanismos principais:

A poliploidização de células tubulares;

• A proliferação de uma pequena população de progenitores renais auto-renováveis ​​[19]

3.1. Disfunção Endotelial e Congestão Vascular

A disfunção endotelial é caracterizada pela perda dos mecanismos que regulam a vasodilatação e a vasoconstrição, mediada pela atividade dependente do endotélio e exercida pelo óxido nítrico (NO), em resposta a estímulos vasomotores que envolvem uma variação no fluxo sanguíneo sistêmico. O NO derivado do endotélio é fisiologicamente produzido pela atividade da eNOS (óxido nítrico sintase endotelial) [19,20]. A liberação de NO envolve uma resposta multinível, reduzindo o tônus ​​​​do músculo liso vascular, induzindo vasodilatação, inibindo a agregação plaquetária e promovendo a ativação de leucócitos. Na etiopatogenia do dano renal, a rarefação capilar e, portanto, a perda de produção de NO é tradicionalmente considerada um elemento importante ligado à progressão potencial do dano renal crônico. Na verdade, a redução do suprimento de oxigênio leva a uma reação inflamatória, isquemia e necrose, tornando vulneráveis ​​as células renais, que nas garras da hipóxia perdem sua função principalmente devido a um bloqueio da atividade mitocondrial [19,21]. A infiltração inflamatória resultante desse dano gera posteriormente a substituição de células funcionalmente ativas por tecido fibrótico [22]. A rarefação capilar, entretanto, induz de alguma forma uma resposta reparadora mediada particularmente pelo fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), uma citocina endógena produzida por células epiteliais e direcionada às células endoteliais. Sua produção poderia constituir uma resposta compensatória às disfunções microvasculares e alterações morfológicas no néfron, mas os mecanismos que regem esse processo ainda não são conhecidos [23,24]. Um aumento na produção e atividade do fator de crescimento transformador específico do endotélio (TGF-) e de pericitos do fator de crescimento, incluindo PDGF (fator de crescimento derivado de plaquetas), angiopoietina, TGF-, VEGF e esfingosina-1-fosfato tem foi observado que contribui para a fibrose intersticial e, portanto, para danos crônicos [25]. Os pericitos são células de origem mesênquima indiferenciada, com função contrátil, circundando parcialmente as células endoteliais (19). Como elementos celulares mesenquimais indiferenciados, eles podem, em resposta ao dano, deixar seu sítio perivascular diferenciando-se em miofibroblastos e contribuindo tanto para a rarefação vascular quanto para o aumento da fibrose [26].

3.2. Inflamação intersticial e o papel da infiltração associada de monócitos/macrófagos, neutrófilos, células T e B

Após a fase inicial delesão renal aguda, a inflamação precoce é seguida por infiltração mediada por pericitostanto de células residentes quanto de células circulantes infiltrantes, que, como já dissemos, contribuem para a progressão da doença [27,28]. Tendo em conta a sua atividade na regulação da inflamação, os neutrófilos, devido aos seus efeitos parácrinos nas células epiteliais tubulares, e os macrófagos podem desempenhar um papel importante como determinantes dos resultados da LRA. Na verdade, um subconjunto de células T reguladoras (Treg) pode atuar como um indutor de autotolerância e suprimir a inflamação, melhorando a homeostase imunológica. Os linfócitos T CD4 + e CD8 + também podem desempenhar um papel protetor e afetar a história natural da LRA, embora isso só tenha sido demonstrado em modelos de camundongos [29,30]. Por outro lado, linfócitos B e macrófagos têm sido descritos como elementos capazes de promover a evolução do dano renal e torná-lo mais grave, contribuindo para a progressão do dano renal agudo para crônico [31]. Portanto, uma presença aumentada de macrófagos também está relacionada à fibrose e resultados adversos [32].

3.3. Fibrose

A interação entre macrófagos ativados, células danificadas, células endoteliais e os fatores de crescimento ligados ao dano é responsável pelo desenvolvimento de um ambiente pró-fibrótico. Este ambiente ativa os pericitos para proliferarem e evoluirem para miofibroblastos, induzindo ainda mais a deposição da matriz extracelular, a deposição de colágeno, fibronectina e outras glicoproteínas e, portanto, estendendo a fibrose renal e promovendo a evolução subsequente da DRC [33]. Embora reconhecida como o principal fator prognóstico para DRC, de acordo com estudos atuais, a fibrose é considerada autossustentável em seu processo, e uma relação causal entre deposição de MEC, fibrose e danos ainda não foi identificada em danos renais crônicos [34] . Segundo alguns estudos, a presença prematura de fibrose após o dano inicial poderia ser um elemento positivo capaz de estimular processos de cicatrização, representando uma zona de demarcação entre os elementos celulares danificados e aqueles poupados ou não afetados pelo dano [35]. Portanto, parece que a fibrose não é um elemento tão importante na transição da LRA para a DRC e que a progressão do dano renal requer fenômenos adicionais independentes da aposição de tecido fibrótico. Com base em modelos experimentais, outros autores demonstraram que o dano epitelial seletivo que induz fibrose intersticial e glomeruloesclerose levou inexoravelmente à progressão da insuficiência renal crônica, confirmando um papel direto da fibrose na perda da função renal [19]. Além disso, é necessário especificar que mesmo o papel dos miofibroblastos é um tanto ambíguo em situações de evolução do dano renal. Isto porque se são naturalmente os principais elementos celulares que desencadeiam e condicionam a gravidade e extensão da fibrose, pelo contrário, podem adquirir a capacidade de produzir ácido retinóico, apoiando a integridade e reparação do epitélio e reduzindo a actividade pró-inflamatória do macrófagos [36]. Alguns estudos [37,38] sugerem que é essencial compreender melhor os processos celulares e moleculares subjacentes à fibrose na LRA para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas para interromper a progressão da LRA para DRC. Contudo, seria útil estabelecer primeiro o papel exato da fibrose e também identificar os elementos ou mecanismos subjacentes à resistência das células renais ao dano agudo.

3.4. Danos Tubulares e Capacidade de Resistência a Danos

Todos os mecanismos moleculares e celulares descritos até agora levam à disfunção das células epiteliais tubulares, o que representa a verdadeira causa da progressão do dano renal em direção à DRC [39]. Na verdade, a falha na recuperação da integridade da estrutura tubular é diretamente proporcional ao risco de desenvolvimento e progressão da DRC, que por sua vez está intimamente ligado à gravidade do episódio agudo [39]. No entanto, a gravidade do episódio agudo não é o único determinante da progressão da doença.danos nos rins. Acredita-se que a idade da pessoa afetada também possa ser importante, principalmente nos processos de sobrevivência e resistência das células renais, bem como na retomada da atividade normal [40]. O dano mais agudo nas células renais ocorre nas células epiteliais tubulares do segmento S3 proximal da faixa externa do cordão umbilical. Estas células realizam intensa atividade e requerem um enorme potencial metabólico e energético que advém apenas de forma limitada da produção de ATP e, portanto, exploram substratos energéticos obtidos em anaerobiose ou em vias metabólicas alternativas [19]. Precisamente por esse motivo, essas células são extremamente vulneráveis ​​à hipoperfusão, hipóxia renal e dano mitocondrial [19]. Após lesão aguda, o rim pode superar a lesão e restaurar sua funcionalidade no estado correto [41–43]. Na verdade, após uma lesão leve, o rim pode retornar a um estado estrutural e funcional indistinguível do normal. Tanto o córtex quanto a medula do tecido renal podem ser senescentes, incluindo células epiteliais tubulares renais (TECs), podócitos, células musculares lisas vasculares, células endoteliais e células mesenquimais, entre as quais as TECs renais são as células mais comuns que sofrem senescência (41). ,42]. Isto se deve à forte capacidade compensatória das células renais maduras, que podem reentrar rapidamente no ciclo celular a partir de um estado de repouso dentro de 24 horas após a lesão. Se o rim estiver gravemente comprometido ou danificado, causará uma variedade de alterações patológicas e fibrose intersticial [41,42]. Observou-se que os elementos celulares mais vulneráveis, uma vez danificados, passam por um processo de desdiferenciação. Isso permite que retornem a um estado indiferenciado e, portanto, capazes de gerar novos elementos celulares que realizam reparo rápido no caso de lesões agudas, evitando assim danos crônicos [44]. Sabe-se que a reprogramação celular é o processo de reversão de células diferenciadas para o estado pluripotente, e o estado pluripotente pode ser diferenciado em várias células funcionais [45]. Existem diferentes modos de reprogramação. As células podem primeiro retornar a um estado pluripotente e depois se diferenciar nas linhagens desejadas. Alternativamente, um tipo de célula pode ser convertido diretamente em outra linhagem celular, expressando fatores específicos (45). A senescência pode ser melhorada iniciando a reprogramação, que desempenha um papel crucial no bloqueio da progressão da LRA para DRC. A senescência aguda faz com que o ciclo celular seja temporariamente bloqueado, o que ajuda as células a evitar a mitose descontrolada e proporciona mais tempo para o reparo do DNA [46]. Outros estudos demonstraram que a senescência celular no processo de proliferação e reparo da LRA não é um processo irreversível e seu fenótipo celular muda dinamicamente. No processo de dano e reparo tecidual, a senescência celular após uma lesão é um fator importante que leva à reprogramação celular [47,48]. A regeneração das células epiteliais tubulares deve-se principalmente a uma maior população progenitora renal no segmento S3 do túbulo proximal. Isto explica a alta proliferação de células epiteliais tubulares observada nesta área, mas tal atividade também foi observada no segmento S2 do túbulo proximal e em outras áreas não lesionadas do néfron [49–51]. No entanto, parece que a entrada destas células numa fase de senescência não envolve a re-recepção e, portanto, a formação de duas novas células-filhas diferenciadas. Apesar disso, passam por um programa de endorreplicação pelo qual as células replicam seu genoma sem divisão, tornando-se poliplóides. A poliploidização aumenta a replicação genética em resposta ao aumento das demandas metabólicas, mantendo constantemente funções celulares diferenciadas e especializadas. Isso permite hipertrofia e recuperação funcional [49,52].

Os autores relataram que direcionar a poliploidização das CT (células tubulares) após a fase inicial da LRA pode prevenir a transição LRA-DRC sem influenciar a letalidade da LRA. O tratamento senolítico previne a DRC bloqueando ciclos repetidos de poliploidização do TC [53].

4. Diferenças de gênero em danos renais

O dimorfismo sexual na lesão renal é reconhecido desde a década de 1940, e o possível papel dos hormônios sexuais tem sido intensamente investigado nas últimas décadas [8]. Foi relatado que a patogênese, as características clínicas e o prognóstico das doenças renais são diferentes entre homens e mulheres. Em particular, os homens, especialmente na velhice, podem estar em maior risco de LRA, mas esta associação é limitada a casos de baixa taxa de filtração glomerular estimada [54]. As Diretrizes de Prática Clínica para MelhorarResultados gerais da doença renal(KDIGO) para lesão renal aguda relatou que o sexo feminino é um fator de suscetibilidade que confere maior risco de LRA, especialmente quando associado a cirurgia cardíaca, rabdomiólise e substâncias ou medicamentos nefrotóxicos [55].

4.1. Diferenças sexuais na anatomia e fisiologia renal

As diferenças de género na etiopatogenia do dano renal e na sua subsequente reparação começam com as diferentes constituições e estruturas anatómicas do rim. Na verdade, o tamanho do órgão é maior nos humanos, embora a relação entre o comprimento do rim e a altura do corpo seja homogênea entre os dois sexos. Existem dados conflitantes sobre o número de unidades funcionais, pois para alguns estudos não há diferenças no número de glomérulos, enquanto para outros há uma redução na porcentagem de glomérulos em mulheres em um valor de até 15% [8]. Hutchens et al. [56] observaram que as mulheres têm uma densidade glomerular maior em relação ao peso dos órgãos do que os homens. Munger et al. [57] relataram que as mulheres apresentam maior resistência renovascular, menor TFG absoluta e menor fluxo plasmático renal do que os homens. Esses dados sugerem uma diferença sexual funcional tanto na hemodinâmica renal basal quanto na resposta renal aos estímulos vasodilatadores. A expressão da NO sintase endotelial (eNOS) e da superóxido dismutase foi maior em indivíduos do sexo feminino. Embora o dimorfismo sexual nestas proteínas não tenha sido documentado em humanos, elas podem desempenhar um papel importante nos efeitos protetores contra lesões renais [8]. Dependendo das necessidades do organismo, uma grande variedade de compostos passam através da membrana celular dos néfrons para atingir o nível tubular para serem removidos do fluido tubular e reabsorvidos no sangue, ou liberados no fluido tubular para serem secretados com o urina [8]. Esta atividade parece ser influenciada não apenas pelas necessidades do organismo, mas também pelas diferentes atividades dos vários transportadores tubulares. É necessário sublinhar que em roedores machos a expressão de complexos proteicos de transporte com função secretora é maior, enquanto a expressão de transportadores de reabsorção é menor. Isto indica que nos homens, uma atividade predominantemente secretora prevalece no nível tubular, enquanto nas mulheres uma função de reabsorção prevalece no nível tubular [8].

4.2. Influência dos hormônios sexuais na atividade renal

Muitos aspectos da função renal dependem das diferentes estruturas hormonais existentes entre os dois sexos. Os mecanismos potenciais regulados pelos hormônios sexuais são:

Alterações na hemodinâmica renal em resposta a eventos exógenos e endógenos; • Liberação prejudicada de fatores vasoativos relacionados à resposta inflamatória (fatores de transcrição, citocinas pró-inflamatórias e pró-fibróticas) [58]; • Produção de substâncias com propriedades antioxidantes [59]; • Produção de substâncias com função protetora contradanos renais e infecções

A marca registrada de um endotélio saudável é a síntese apropriada de óxido nítrico (NO) e o subsequente relaxamento pelas células endoteliais vasculares em resposta a um estímulo vasodilatador. Embora a síntese de NO e a dilatação mediada por NO sejam os requisitos necessários para a função endotelial normal, as diferenças sexuais na reatividade vascular da endotelina-I (ET-I) são mediadas, pelo menos em parte, por diferenças na expressão e localização do receptor ET-I subtipos. Em geral, as mulheres apresentam maior proporção de ET~R endoteliais do que de receptores ET-1 na musculatura lisa vascular, favorecendo maior dilatação para atenuar estímulos vasoconstritores sistêmicos. As mulheres têm maior expressão de ciclooxigenase-2 e produzem mais prostaglandinas e tromboxano na camada medular renal [59]. Além disso, diferentemente de quando a produção de prostaglandinas é sensível às alterações fisiológicas da testosterona nos homens, nas mulheres não há variação em relação à concentração sanguínea de estrogênios [60]. Além disso, a produção de prostanóides é a base de muitos mecanismos de controle do tônus ​​vascular que são influenciados pelo sexo [61]. Os estrogênios contribuem significativamente para a regulação do tônus ​​vasomotor nas mulheres e promovem a liberação de óxido nítrico (NO) através da ativação endotelial da NO sintase (eNOS); pelo contrário, os andrógenos não são capazes de elevar a liberação de NO endotelial. Geralmente, a exposição ao estradiol em mulheres aumenta o relaxamento vascular e a vasodilatação endotelial, aumentando o fluxo sanguíneo. O estradiol também pode aumentar a sensibilidade a fatores vasodilatadores, como acetilcolina ou prostaglandinas, reduzindo assim as concentrações necessárias para evocar respostas vasodilatadoras semelhantes [62]. No entanto, após a menopausa, há uma redução no efeito benéfico dos hormônios sexuais femininos nos receptores adrenérgicos, o que causa um risco aumentado de hipertensão em mulheres na pós-menopausa [63]. Portanto, os mecanismos que contribuem para o maior relaxamento vascular pelo estradiol consistem em uma maior biodisponibilidade de NO associada a uma maior sensibilidade adrenérgica [63].

Em relação à resposta inflamatória e pró-fibrótica e à produção de antioxidantes, algumas observações em animais experimentais e em humanos mostraram que a taxa de progressão da doença renal é influenciada pelo sexo. A deterioração da função renal em pacientes com doença renal crónica é mais rápida nos homens do que nas mulheres. Os mecanismos potenciais subjacentes a esse fenômeno incluem efeitos mediados por receptores de hormônios sexuais na hemodinâmica glomerular, proliferação de células mesangiais e acúmulo de matriz, bem como efeitos na síntese e liberação de citocinas, agentes vasoativos e fatores de crescimento. Além disso, os estrogênios podem exercer poderosas ações antioxidantes no microambiente mesangial, o que pode contribuir para o efeito protetor contradanos nos rinstípico apenas para o gênero feminino [64]. A administração de estradiol também atenua as respostas vasculares contra a acetilcolina nas mulheres e a suplementação de estrogénio melhora a dilatação relacionada com o endotélio através do aumento do nível de nitrito/nitrato nas mulheres. Esses achados não foram observados em homens [59].

A administração de estradiol atenua a glomeruloesclerose e a fibrose tubulointersticial e, portanto, tem um efeito benéfico de limitar a progressão dadano renal crônico[65]. Além disso, o estrogênio pode ser protetor durante processos infecciosos agudos. Em contraste, foi levantada a hipótese de que a testosterona tem propriedades pró-fibróticas e pró-apoptóticas, promovendo o aumento da atividade e sensibilidade das células renais ao TNF- e pode piorar os sintomas de um processo inflamatório agudo devido aos seus efeitos imunossupressores, em oposição a mulheres que apresentam uma resposta imunológica mais eficiente no caso de infecções graves [66–68]. Num estudo recente, os números da unidade de cuidados intensivos e da mortalidade hospitalar foram comparáveis ​​entre homens e mulheres com IRA relacionada com sépsis sistémica, evocando o papel menor das diferenças de género na influência do curso clínico de pacientes gravemente doentes com declínios na função renal ligados a sepse [69].

4.3. Apoptose e gênero

A morte celular tubular renal é um processo chave durante a LRA e se correlaciona com a perda da função renal [70]. Como já apontamos, a morte das células tubulares está associada ao mesmo tempo à desdiferenciação e autoduplicação das células tubulares sobreviventes [70]. A apoptose foi descrita como a principal forma de morte celular contínua na LRA. No entanto, ao longo da última década, evidências crescentes mostraram que a LRA também se baseia no mecanismo de necrose regulada [70]. Apoptose e necrose estão interligadas, e a inibição de uma pode ativar a outra (70). No geral, a necrose regulada contribui para o dano renal e pode potencialmente guiar a transição da LRA para a DRC, mas também é o primeiro passo no reparo do parênquima renal juntamente com a apoptose. Além disso, os processos de apoptose e necrose programada podem sofrer algumas influências de gênero, reguladas por mecanismos hormonais. De fato, foi demonstrado que a testosterona promove a apoptose nas células tubulares renais, desencadeando a ativação de caspases, a regulação positiva de Fas e a expressão do ligante Fas [71,72]. Foi sugerido que a ativação da via fosfatidilinositol 3-quinase/Akt protege órgãos ou células contra lesões agudas e hipóxia através da supressão da maquinaria de morte celular e é um mediador crítico da sobrevivência celular em várias vias moleculares [73] . Alguns autores observaram que os níveis basais de Akt são mais elevados em mulheres e, portanto, são altamente protetores durante lesões renais graves. Além disso, em resposta a uma lesão aguda, a activação prolongada da Akt é provocada pelos estrogénios e é directamente proporcional à sua concentração sanguínea, enquanto é reduzida pela testosterona [74,75].

4.4. Senescência e Gênero

No rim, a senescência celular é um processo descrito em vários estados de reparo e regeneração renal, incluindo LRA precoce, transição de LRA para DRC e progressão da DRC. De acordo com alguns estudos, as células senescentesacumular em doenças renais, e a ativação de mecanismos de senescência nas células tubulares leva à falha na regeneração após a transição de LRA ou LRA para DRC [76,77]. Para outros autores [78], como visto acima, a senescência é antes um processo que visa reprogramar as células tubulares submetidas a danos, a fim de contribuir para a reparação celular. Potencialmente, esta interrupção do ciclo celular das células tubulares após dano agudo poderia fornecer proteção importante, impedindo a divisão de células potencialmente danificadas, promovendo o reparo do parênquima renal, tendo células progenitoras renais residentes como precursoras, células-tronco e células senescentes (70). Observamos que a desdiferenciação das células epiteliais tubulares renais é um pré-requisito para a proliferação regenerativa após lesão aguda. Durante o processo de recuperação, as células renais sobreviventes desdiferenciaram-se para o fenótipo mesenquimal e depois proliferaram e migraram para substituir as células perdidas, comumente aceito como um processo de transição mesenquimal-epitelial [49,52]. Alguns autores estudaram em modelos de camundongos a variação da expressão de dois marcadores de remodelação ou regeneração tecidual, a vimentina e o antígeno nuclear de proliferação celular (PCNA), observando pico máximo após dois dias de lesão renal aguda e demonstrando intensa atividade mitogênica. Observou-se também que a expressão de PCNA e vimentina foi maior em ratos machos do que em fêmeas, correlacionando esse resultado a maior dano renal [79,80]. Estes resultados apoiam a hipótese de que a grande remodelação tecidual predominante em ratos machos está associada à gravidade da lesão renal. Surpreendentemente, porém, após quinze dias do dano no grupo feminino, foi observada uma diminuição nos dois marcadores e consensualmente uma melhora na função tubular, enquanto nos homens esses marcadores permaneceram elevados em relação à persistência dos principais distúrbios tubulares. Isso sublinha as diferenças de gênero nas alterações tubulares renais e na remodelação tecidual após lesão renal aguda [80]. Há evidências crescentes de que as mitocôndrias desempenham um papel central nos mecanismos reparadores após LRA, enquanto em associação com a expressão da vimentina, a atividade da enzima mitocondrial vimentina e da proteína translocadora (TSPO) também é mais pronunciada nos túbulos proximais dos ratos machos após 24 horas de reperfusão [80]. Esta maior atividade presente no rato macho também parece ser atribuível à maior gravidade do dano renal em comparação com o das fêmeas, sem a influência das diferentes configurações hormonais existentes entre os dois sexos [80].

Mais recentemente, foi observado que na LRA, o fator transformador de crescimento- 1 (TGF- 1), após ser liberado, se liga ao seu receptor e ativa SMAD2 e SMAD3 a jusante para regular genes associados à fibrose renal. A administração de estrogênio suprime as vias de sinalização do TGF promovendo a degradação de Smad2 e Smad3, melhorando a resposta adanos nos rins[81]. No entanto, o papel do TGF- 1 na LRA renal ainda não está claro. Alguns pesquisadores descobriram que o TGF- 1 desempenha um papel protetor em lesões agudas, enquanto outros demonstraram que o acúmulo de TGF- 1 induz LRA [82–84]. Em nossa opinião, considerando as evidências descritas até agora, o papel protetor dos hormônios sexuais femininos na limitação do dano renal agudo e na limitação da atividade inflamatória e fibrótica do parênquima danificado parece claro. As evidências sobre as diferenças de gênero em relação aos processos reparativos parecem mais fracas e atualmente excluem o envolvimento hormonal nestes processos reparadores.cessações.

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