Flavonóides na prevenção e tratamento da senescência da pele

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Abstrato:O envelhecimento da pele está associado ao acúmulo de células senescentes e está relacionado a muitas alterações patológicas, incluindo diminuição da proteção contra patógenos, aumento da suscetibilidade à irritação, retardo na cicatrização de feridas e aumento da suscetibilidade ao câncer. As células senescentes secretam um conjunto específico de mediadores pró-inflamatórios, referidos como um fenótipo secretor associado à senescência (SASP), que pode causar mudanças profundas na estrutura e função do tecido. Assim, drogas que eliminam seletivamente as células senescentes (senolíticas) ou neutralizam a SASP (senostáticas) representam uma estratégia terapêutica atraente para a deterioração da pele associada à idade. Há evidências crescentes de que compostos derivados de plantas (flavonóides) podem retardar (retardar ou até prevenir a deterioração associada ao envelhecimento da aparência e função da pele, visando vias celulares cruciais para regular a senescência celular e SASP. Esta revisão resume o potencial tenosstático e senolítico dos flavonóides em prevenindo o envelhecimento da pele.

Palavras-chave:células senescentes; fenótipo secretor associado à senescência (SASP); flavonóides; senolíticos; senostáticos A.;100

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1. Introdução

Além de ser um problema econômico e social, o envelhecimento é predominantemente uma questão médica. Assim, há uma necessidade crescente de entender os mecanismos subjacentes a esse processo altamente complexo [1], que inevitavelmente leva ao comprometimento da homeostase e função do corpo, aumento do risco de doenças complexas e, finalmente, morte.

A senescência celular contribui para a disfunção e doenças de tecidos e órgãos relacionadas à idade através de mecanismos que perturbam os nichos de células-tronco, induzem a diferenciação celular aberrante, rompem a matriz extracelular, estimulam a inflamação tecidual e induzem a senescência nas células vizinhas [2-4]. As células senescentes secretam um conjunto específico de citocinas pró-inflamatórias, quimiocinas, fatores de crescimento, lipídios e proteases, um fenômeno chamado fenótipo secretor associado à senescência (SASP) [5]. Acredita-se que o acúmulo de células senescentes nos tecidos contribua para o comprometimento de sua homeostase e aumente o risco de muitas doenças relacionadas à idade [6]. SASP, por sua vez, pode levar a inflamação crônica (por exemplo, local ou generalizada) e alterações na estrutura e função do tecido [7].benefícios do cistachePortanto, eliminar as células senescentes ou neutralizar os componentes da SASP pode proporcionar efeitos benéficos não apenas para o tecido afetado, mas também para todo o orgenismo. Drogas que eliminam seletivamente células senescentes (senolíticas) ou neutralizam SASP (senostáticas) representam uma estratégia terapêutica atraente para retardar o envelhecimento e doenças relacionadas à idade [8].

O envelhecimento da pele está associado a um número crescente de células senescentes e está relacionado a muitas alterações patológicas, incluindo diminuição da proteção contra patógenos, aumento da suscetibilidade à irritação, retardo na cicatrização de feridas e aumento da suscetibilidade ao câncer. Portanto, terapias que reduzem o número de células senescentes ou bloqueiam a SASP podem ser um tratamento eficaz para a deterioração da pele associada ao envelhecimento [10]. As atividades senolíticas e hemostáticas de várias drogas (por exemplo, metformina e rapamicina) já foram demonstradas em ensaios clínicos preliminares[11,12]. No entanto, dados in vitro e in vivo mostram que diferentes flavonóides possuem propriedades semelhantes; portanto, podem ser considerados uma opção terapêutica para prevenção e tratamento do envelhecimento cutâneo.

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2. Envelhecimento e senescência da pele

A pele consiste em uma camada epidérmica externa (epiderme), que constitui uma barreira ao meio ambiente, e uma camada dérmica interna (derme) conectada pela membrana basal. A epiderme consiste em um epitélio multicamadas contendo principalmente queratinócitos que proliferam a partir de células-tronco na camada basal aderidas à membrana basal Posteriormente, elas se desprendem, param de proliferar e passam por um programa de diferenciação terminal que termina em uma forma especializada de morte celular programada , conhecido como cornificação. A epiderme também contém melanócitos que protegem contra a radiação ultravioleta (UV) devido ao seu conteúdo de pigmento. As células de Langerhans são um terceiro tipo de célula na epiderme que pertence às células dendríticas apresentadoras de antígenos. A homeostase epidérmica depende da função e interações adequadas de todos esses componentes celulares [13]. A derme consiste na camada papilar logo abaixo da membrana basal epidérmica e na camada reticular inferior. A camada papilar contém fibroblastos, um pequeno número de células de gordura (adipócitos), vasos sanguíneos e fagócitos, enquanto a camada reticular contém menos fibroblastos, mas fibras de colágeno mais espessas na matriz dérmica. A derme também é composta por terminações nervosas, vasos, pericitos e células do sistema imunológico, incluindo mastócitos e macrófagos.

O envelhecimento da pele pode ser definido como intrínseco ou extrínseco. O envelhecimento cutâneo intrínseco é cronológico e depende de fatores endógenos, como genética e estado metabólico e hormonal. O envelhecimento extrínseco da pele é causado por fatores ambientais. O envelhecimento intrínseco e extrínseco da pele é causado por uma interrupção da expressão gênica,Extrato de Cistanche Anti Radiaçãoum declínio na reciclagem de mitocôndrias defeituosas e o acúmulo de subprodutos celulares que levam à diminuição da bioenergia celular[15,16]. Durante o envelhecimento cronológico, as células senescentes se acumulam na derme e na epiderme. Esse acúmulo pode ser induzido e acelerado por várias perturbações celulares, incluindo danos ao DNA e disfunção mitocondrial [17]. Vários fatores externos, como agentes prejudiciais ao DNA (por exemplo, raios X, UV e fumaça de cigarro), podem induzir a senescência na epiderme e na derme. A radiação UV desempenha um papel central na senescência da pele e no desenvolvimento do câncer de pele. A radiação UV é composta por três componentes principais com base no comprimento de onda do fóton: UVA tem os comprimentos de onda mais longos (315-400 nm), UVB é o intervalo médio (290-320 nm) e UVC é os comprimentos de onda mais curtos ({{ 8}} nm). Todos os tipos de UV podem atuar como mutagênicos ambientais, levando a danos diretos e indiretos (através do aumento da produção de radicais livres oxidativos) no DNA, e cada um pode resultar em mutagênese nas células da pele. A radiação UVA é o componente mais prevalente da radiação UV solar. Ele penetra mais profundamente que o UVB (que tem uma ação importante na epiderme) na pele e induz profundas alterações no tecido conjuntivo dérmico [18,19]. Estudos in vitro também mostram que a UVC tem um efeito de deterioração na estabilidade do genoma, contribuindo para o envelhecimento de fibroblastos e queratinócitos [20,21]. No entanto, considerando que a maior parte dessa radiação é absorvida por uma camada de ozônio, sua relevância clínica é menos pronunciada. Para dar uma visão completa, também é importante mencionar os efeitos da radiação infravermelha (IR) no envelhecimento da pele. Estudos recentes indicam que IR e calor podem induzir o envelhecimento prematuro da pele por estimulação da expressão de metaloproteinases de matriz (MP) e modulação da síntese de elastina e fibrilina. Além disso, na pele humana, o calor estimula a formação de novos vasos, o recrutamento de células inflamatórias e causa danos oxidativos no DNA.

As células senescentes na pele podem ser identificadas pela expressão elevada dos inibidores do ciclo celular p21 e p16 e proteínas envolvidas no reparo do DNA, aumento da atividade da enzima lisossomal -galactosidase, perda da caixa do grupo nuclear de alta mobilidade 1 (HMGB1), redução da lamin B1 expressão e remodelação da cromatina [16,18].

A senescência também se manifesta por uma mudança no perfil secretor da célula, como aumento da secreção de interleucina (IL)-10,IL-1 ,IL-6,IL-8,MMP -1 e-3 que degradam a matriz dérmica e vários fatores de crescimento e transcrição [23]. A irradiação da pele também desempenha um papel central na modulação do SASP. Enquanto a maior parte da UVC é bloqueada pela camada de ozônio, a UVA e UVB contribuem para a senescência e inflamação da pele ativando genes SASP como IL-1, IL-6 e MMPs[24]. Por sua vez, tanto UVA quanto UVB podem regular negativamente o fator de crescimento tumoral (TGF)-, resultando em síntese reduzida de colágeno tipo I, levando ao afinamento da derme e formação de rugas [25].

Essas marcas da senescência se aplicam a vários tipos de células da pele; no entanto, as células que residem mais tempo no tecido são afetadas mais severamente pela perda dos mecanismos de manutenção e reparo celular do que aquelas que são altamente proliferativas e substituídas com frequência[26]O fenômeno da senescência afeta todos os elementos da pele.

2.1.Queratinócitos

Uma vez diferenciados, os queratinócitos deixam a camada basal da epiderme. Nesse ponto, eles não podem proliferar e apresentar algumas alterações no metabolismo celular e rearranjos de cromatina típicos de células senescentes. No entanto, o consenso atual da International Cell Senescence Association (ICSA) afirma que a diferenciação terminal das células não as qualifica como células senescentes porque o processo de diferenciação não é resultado de estresse ou dano [27]. Essas células não possuem algumas características típicas das células senescentes, como dano macromolecular, oxidação de proteínas, encurtamento dos telômeros e SASP.

O processo de senescência dos queratinócitos é complexo e ainda está sob investigação. Estudos in vitro sugerem que os queratinócitos desenvolvem um fenótipo senescente enquanto carecem de marcadores de diferenciação terminal [28]. A disponibilidade celular do dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD) parece ser um fator crítico na regulação desse processo.cistanche herbaNíveis elevados de NAM (nicotinamida), principal precursor do NAD, inibem a diferenciação das camadas epidérmicas superiores e mantêm a proliferação na camada basal. A prevenção da conversão de NAM em NAD leva à diferenciação prematura dos queratinócitos primários humanos e à senescência [29].

Outra característica dos queratinócitos senescentes é um acúmulo de quebras de DNA de fita simples induzidas pelo estresse redox que permanecem sem reparo devido a uma diminuição na atividade da poli-ADP-ribosiltrana (PARP1) e promovem a parada do ciclo celular [30]. Os queratinócitos senescentes também são caracterizados por níveis mais baixos do receptor do fator de crescimento da insulina (IGF-1R), resultando em respostas prejudicadas ao dano do DNA[31]. O colágeno 17A1 (Col17al) parece desempenhar um papel essencial no envelhecimento das células-tronco epidérmicas in vivo. Sua depleção estimula a diferenciação terminal de queratinócitos envelhecidos, resultando na formação de corneócitos [32]. Além disso, a perda de Col17al nos queratinócitos basais da epiderme perturba a junção epidérmica-dérmica [29].

Essas alterações nos queratinócitos podem ser aceleradas tanto pela radiação UVA quanto UVB; portanto, a exposição UV parece ser o principal estímulo da senescência de queratinócitos [33] Como a proliferação de queratinócitos é o principal mecanismo que contribui para a renovação da epiderme, o acúmulo de células epidérmicas senescentes não proliferativas e a exposição prolongada a SASP relacionada a células senescentes causam distúrbios na a regeneração da epiderme de indivíduos mais velhos e contribuem para o desenvolvimento de neoplasias e cicatrização prejudicada [34].

2.2.Fibroblastos

Os fibroblastos são as células mais abundantes da derme, e sua disfunção contribui significativamente para o envelhecimento da pele. As principais características da senescência dos fibroblastos incluem o acúmulo de quebras de fita dupla no DNA, danos oxidativos no DNA, aberrações cromossômicas e epigenéticas, encurtamento ou oxidação dos telômeros e o comprometimento dos mecanismos de reparo do DNA. Outra característica da senescência dos fibroblastos é a perda da homeostase do proteoma celular que se manifesta como síntese aberrante; modificações pós-traducionais; degradação de proteínas; e alterações na síntese e secreção de lipídios, ácidos nucléicos e outros metabólitos. No envelhecimento da pele humana, os fibroblastos senescentes se acumulam principalmente na derme. Em comparação com as células não senescentes, os fibroblastos senescentes são caracterizados por uma matriz extracelular reduzida e maior produção de MMP. Curiosamente, os fibroblastos da pele senescente podem transferir vesículas extracelulares (EV) contendo microRNAs bioativos e componentes SASP para células em proximidade espacial (por exemplo, queratinócitos) para espalhar suas características senescentes [35]. Em contraste com os queratinócitos, a radiação UVA, devido à sua penetração mais profunda, é o principal estímulo que induz a senescência de fibroblastos in vivo [18,19], enquanto todos os tipos de radiação UV e raios-X demonstraram estimular a senescência de fibroblastos in vitro [36,37]. ]

2.3. Melanócitos

Embora os melanócitos constituam 5-10 por cento das células da camada basal da epiderme, eles afetam significativamente o envelhecimento da pele.

Os melanócitos contêm organelas especializadas de linhagem de lisossomo chamadas melanossomas, dedicadas à síntese e armazenamento de melanina, um pigmento fotoprotetor que protege a pele dos raios UVB, UVA e luz azul visível. Os melanossomas contendo melanina podem ser transferidos dos melanócitos para os queratinócitos circundantes que juntos constituem uma unidade melanoepidérmica. A melanina atua como um agente redox absorvente de UV e, desta forma, previne diretamente o DNA das células epidérmicas de fotodano. No entanto, a melanina contribui para a proteção do DNA também indiretamente, eliminando as espécies reativas de oxigênio (ROS) formadas durante o estresse oxidativo indutor de UV na pele [38]. O envelhecimento está associado a diversas alterações no sistema pigmentar da pele que podem ser aceleradas pela exposição à radiação UV, levando a alterações estruturais nos melanócitos e sua hiperatividade.crescimento do pênis cistancheA regulação ectópica de melanócitos contribui para a formação de lentigos/lentigos senis e outros distúrbios de hiperpigmentação relacionados à idade e pode resultar no desenvolvimento de melanoma – o mais letal de todos os tipos de câncer de pele – em que a incidência cresce com a idade [39] .

Além disso, foi demonstrado que o meio de melanócitos senescentes causou uma diminuição na proliferação de fibroblastos quando adicionado à cultura de células de fibroblastos, sugerindo que os componentes SASP secretados por esses melanócitos mediam efeitos parácrinos adversos. aumentou a expressão de marcadores de envelhecimento e reduziu a proliferação. Curiosamente, a remoção de melanócitos envelhecidos com a droga senolítica ABT737 causou inibição do envelhecimento e espessamento da epiderme. Resultados semelhantes foram obtidos com o antioxidante MitoQ, direcionado às mitocôndrias, indicando o papel crítico do estresse oxidativo na senescência da pele. Os melanócitos senescentes também contribuem para a atrofia epidérmica relacionada à idade, induzindo danos nos telômeros e envelhecimento nos queratinócitos e fibroblastos circundantes.

2.4. Células de Langerhans

O envelhecimento introduz várias mudanças no sistema imunológico da pele, incluindo um número reduzido de células de Langerhans, diminuição da imunidade antígeno-específica e aumento das populações reguladoras (por exemplo, células T reguladoras). Essas alterações resultam em redução da imunidade em idosos, levando a uma maior suscetibilidade ao câncer e infecções. Além disso, as células de Langerhans de doadores mais velhos têm uma capacidade reduzida de migrar para os linfonodos [42] e expressam menos b-defensina humana-3, um peptídeo antimicrobiano [43].

3. A influência das células senescentes e SASP na função da pele

A presença prolongada de células senescentes dentro dos tecidos e seu secretoma contribuem para o declínio tecidual relacionado ao envelhecimento e a cancerogênese. No entanto, a senescência e a SASP constituem um mecanismo protetor que impede a transformação de células danificadas em células tumorais e desempenham um papel fisiológico essencial na cicatrização de feridas. 3.1. Senescência Celular e Cicatrização de Feridas

As células senescentes desempenham um papel complexo durante a cicatrização normal de feridas e em feridas crônicas. Pesquisa realizada por Demaria et al. mostraram que as células senescentes se acumulam durante a cicatrização de feridas e secretam o fator de crescimento derivado de plaquetas AA (PDGF-AA) para induzir a diferenciação de miofibroblastos e a maturação necessária para o fechamento da ferida [44]. A eliminação de células senescentes reduz o número de miofibroblastos, retardando a cicatrização de feridas e aumentando a fibrose[45]. Em contraste, as células senescentes na pele de idosos impedem o fechamento da ferida, resultando em feridas crônicas. Além disso, na pele exposta à radiação, o acúmulo de células senescentes promove a formação de úlceras de radiação e sua eliminação (por exemplo, com tratamento com dasatinibe e quercetina) acelera o processo de cicatrização [46].

Este fenômeno pode ser parcialmente explicado pela existência de dois tipos de células senescentes "Células de vida curta" atuam como reguladores positivos da cicatrização de feridas, pois promovem a formação de tecido de granulação, remodelação tecidual e previnem a hiperproliferação de células potencialmente pré-malignas ou células malignas. Por outro lado, células senescentes de tecido "longo" ou crônicas atrasam significativamente o processo de cicatrização, criando um ambiente tecidual com inflamação crônica que promove a degradação do colágeno [26,48].

3.2. Senescência da Pele e Cancerogênese

A senescência celular previne a proliferação celular descontrolada, inibindo a formação de tumores. A produção de SASP é crucial para o recrutamento de células imunes com atividade antitumoral. No entanto, células senescentes e SASP também podem contribuir para o desenvolvimento do câncer [49]. A exposição crônica ao SASP pode criar um microambiente tecidual favorável ao tumor que promove fenótipos malignos in vitro e in vivo [34]. Por exemplo, enquanto vários componentes do SASP produzidos por fibroblastos são essenciais para a remodelação e reparo da pele, alguns (por exemplo, IL-6, IL-8 e certos microRNAs) podem contribuir para a migração de células cancerígenas, e crescimento, invasão,benefícios da salsa cistacheangiogênese e, eventualmente, metástase[50-52]. Curiosamente, os fibroblastos associados ao câncer não senescentes têm um padrão de secreção semelhante ao SASP, sugerindo que o direcionamento do SASP pode aumentar a eficácia da terapia do câncer [53].

4. Estratégias terapêuticas visando a senescência da pele

Devido aos efeitos nocivos das células senescentes e componentes SASP em muitas questões, estão sendo investigadas estratégias destinadas à indução seletiva da morte celular senescente ou inibição da SASP sem afetar a indução seletiva da morte das células vizinhas [54]. A remoção de células senescentes de tecidos envelhecidos é considerada uma terapia antienvelhecimento promissora. No entanto, sob certas circunstâncias, essas células da pele também podem desempenhar um papel positivo [55]. Portanto, a modificação da SASP e a manutenção das características benéficas da senescência celular parecem ser uma abordagem terapêutica mais racional do que a remoção de células senescentes.

Vias de sinalização complexas controlam a produção de SASP. O potenciador da cadeia leve do fator nuclear de células B ativadas (NF-kB) é um fator de transcrição crucial para a indução de SASP. No entanto, a resposta ao dano do DNA (DDR), proteína quinase ativada por mitógeno p38 (MAPK), CCAAT/proteína de ligação de potenciador b (C/EBPb), alvo mecanicista de rapamicina (mTOR), fosfoinositida-3-quinase (PI3K) ), Janus quinase/transdutor de sinal e ativador de transcrição (JAK/STAT), proteína quinase LD1 e vários outros fatores também estão envolvidos na regulação da produção de SASP por células senescentes [56].

Diferentes drogas bloqueiam especificamente os sinais associados à secreção de células senescentes. Por exemplo, os glicocorticosteróides podem reduzir a secreção de SASP e a inflamação induzida por células senescentes e SASP devido à sua capacidade de diminuir a atividade transcricional de NF-kB [2]. No entanto, vários efeitos colaterais adversos do tratamento com glicocorticóides (por exemplo, afinamento da pele e cicatrização prejudicada de feridas) limitam sua aplicação como senolíticos da pele[57]. Outros reguladores SASP aprovados são o medicamento antidiabético metformina (1,1-dimetil biguanida) e o antibiótico e imunossupressor rapamicina, que interferem nas vias NF-KB e mTOR e retardam o processo de envelhecimento[23]. Há evidências crescentes de que os flavonóides podem prevenir o envelhecimento da pele, visando vias celulares cruciais para regular a senescência celular e a produção de SASP.

5. Flavonóides como Estratégia Senostática e Senolítica

Os flavonóides são substâncias naturais com estruturas fenólicas variáveis ​​contendo 15 átomos de carbono. Eles consistem em dois anéis de benzeno conectados por uma curta cadeia de três carbonos. Um dos carbonos nesta cadeia está conectado ao carbono em um dos anéis de benzeno, seja através de uma ponte de oxigênio ou produzindo diretamente um terceiro anel intermediário [58], Figura 1. Até o momento, mais de 8.000 flavonóides diferentes foram identificados [59] .

Os flavonóides são divididos em diferentes subtipos: flavonas, flavonóis, isoflavonas, flavanonas, antoxantinas, antocianinas e chalconas. Eles estão presentes em frutas, vegetais, grãos, flores, chá e vinho, e são bem conhecidos por seus efeitos benéficos à saúde. Os flavonóides são um componente indispensável de várias aplicações farmacêuticas, médicas e cosméticas devido às suas propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias, antimutagênicas e anticancerígenas, juntamente com sua capacidade de modular funções enzimáticas críticas. Todas essas características tornam os flavonóides excelentes candidatos para terapias antienvelhecimento.

A ligação aumentada de NF-kB ao DNA nuclear é uma das características do envelhecimento e é observada em vários tecidos. O NF-kB é um fator de transcrição crítico envolvido na produção de SASP e na patogênese de muitos distúrbios relacionados à idade, incluindo doenças inflamatórias e metabólicas [60]. Vários flavonóides podem interromper a ativação do NF-KB e vias relacionadas, incluindo a via de sinalização da quinase 1 associada ao receptor IL-1 (IRAK1)/IkB e IkBL, que bloqueia o SASP in vitro [61]. Análises estruturais usando flavonas sintéticas revelaram que substituições de hidroxila em C-2,3,4,5' e 7 são essenciais na inibição da produção de SASP [62]. Além disso, os flavonóides têm um efeito protetor em modelos animais de distúrbios relacionados à idade, prevenindo o aumento da produção de IL-1 e fator de necrose tumoral (TNF)- [63].

Nesta revisão, focamos em representantes selecionados de flavonas, flavonóis, isoflavonas e flavanonas, cujo potencial anti-inflamatório no contexto da senescência das células da pele foi demonstrado in vitro ou in vivo (Figura 1). No entanto, deve-se mencionar que vários outros compostos do grupo dos flavonóides (por exemplo, curcumina) estão sendo testados por suas propriedades senolíticas e hemostáticas no contexto de distúrbios da pele [64].

5.1. Flavonas

As flavonas ocorrem em uma ampla variedade de frutas, vegetais e grãos de cereais na forma de glicosídeos. Tal como acontece com outros glicosídeos flavonóides nos alimentos, as flavonas devem ser hidrolisadas em agliconas para serem absorvidas. Eles são então metabolizados em formas glucuronidadas ou sulfatadas antes de atingir a circulação sistêmica. As principais flavonas da dieta são apigenina e luteolina; no entanto, alguns outros compostos (por exemplo, baicalina e wogonina) também merecem menção[65].

5.1.1.Apigenina

A apigenina, uma flavona presente em frutas, vegetais e ervas selecionadas, pode induzir a apoptose e inibir a proliferação e a angiogênese em várias linhagens de células cancerígenas [66]. As atividades anticancerígenas da apigenina resultam de sua capacidade de interagir com as vias PI3K/proteína quinase B (ERK)/mTOR, JAK/STAT, NF-KB, MAPK e Wnt/-catenina[67]. A interferência na sinalização do mTOR é um mecanismo dominante pelo qual a apigenina inibe o desenvolvimento e a progressão do câncer de pele [68]. Além disso, a apigenina tem propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias e pode restaurar a função adequada da pele (por exemplo, reparo de DNA e viabilidade de queratinócitos humanos e fibroblastos dérmicos) após danos causados ​​pela exposição à radiação UVA e UVB [69-71] . Os mecanismos moleculares subjacentes a esses fenômenos envolvem a capacidade da apigenina de inibir a expressão da ciclooxigenase-2 (COX-2) e a via NF-KB, que controla a inflamação causada pela radiação UVA e UVB [66] . A interação entre apigenina e a via NF-kB também parece ser um mecanismo chave para reduzir a secreção de vários fatores SASP (por exemplo, IL-6 e IL-8) em fibroblastos humanos induzidos a sofrer senescência por bleomicina [62]. Além disso, a administração tópica de apigenina a camundongos expostos à radiação UVB reduziu a inflamação cutânea induzindo a expressão de trombospondina 1(TSP-1) e reprimindo os níveis de IL-6 e IL-12 e infiltrados inflamatórios [72] .

O envelhecimento está associado a níveis aumentados de proteína 10 induzível por interferon-y (IP10) que podem provocar respostas imunes anormais em idosos [73]. Curiosamente, a apigenina inibe a produção de IP10, um componente de SASP secretado por fibroblastos senescentes. IP10 e outras quimiocinas (CXCL9 e CXCL11) promovem uma resposta Th1 ao dano celular. A apigenina protege a pele contra a destruição da matriz de colágeno induzida pela radiação UVA e UVB, que causa perda de elasticidade e ressecamento da pele, diminuindo a atividade da MMP-1. Também induz a síntese de novo de colágeno tipo I e III em fibroblastos dérmicos in vitro e aumenta a espessura dérmica e a deposição de colágeno na derme in vivo em camundongos [74,75]. Esses efeitos antienvelhecimento da apigenina foram confirmados em ensaios clínicos; sua aplicação tópica melhora os marcadores de envelhecimento cutâneo, como firmeza, elasticidade e rugas finas, além de manter a hidratação [70,76].

5.1.2.Baicalina

A baicalina é uma flavona isolada das raízes de Scutellaria lateriflora Georgi (Huang Qin na China) que desempenha um papel na proteção da pele contra os fotodanos induzidos por UVB [7]. Esta função está relacionada às suas propriedades anti-inflamatórias e antioxidantes através da modulação da atividade de NF-KB, COX-1 e óxido nítrico sintase induzível (iNOS) [78]. Ao inibir a geração de fibroblastos de ROSin induzida por UV, a baicalina previne a ativação de fatores de transcrição (por exemplo, proteína ativadora 1, AP-1) ​​responsáveis ​​pela transcrição de genes codificadores de MMP e subsequente degradação do colágeno. As propriedades analíticas da baicalina não se limitam aos seus efeitos na SASP. Essa flavona também pode diminuir a porcentagem de células positivas para -galactosidase e a expressão de p16, p21 e p53 em culturas de fibroblastos tratadas com UVB[79]. Além disso, o tratamento de fibroblastos da pele com baicalina reduz o número de quebras de fita dupla do DNA induzidas por UVB[79]. Propriedades antimutagênicas da baicalina também foram demonstradas em queratinócitos, onde esta flavona preveniu a formação de adutos oxidativos induzidos por UVC [21]. No entanto, deve-se ressaltar que a baicalina não afeta as células que não foram expostas à irradiação UV.

5.1.3.Luteolina

A flavona luteolina é um glicosídeo encontrado em flores, ervas, vegetais e especiarias. Após o consumo, é metabolizado na aglicona ativa, que possui propriedades antioxidantes devido à estrutura química única da luteolina. A ligação dupla C2-C3 doa um hidrogênio/elétron e estabiliza as espécies radicais e o grupo oxo em C4 que liga íons de metais de transição (por exemplo, ferro e cobre) para evitar danos oxidativos. Ao diminuir a produção de ROS, a luteolina modula várias vias celulares, incluindo MAPK e NF-KB, e vários genes a jusante (por exemplo, COX-2, IL-6, IL-1, TNF-a) , produzindo um efeito anti-inflamatório [80]. Estas propriedades são de particular importância no contexto do fotoenvelhecimento da pele. A luteolina reduz a produção de ROS induzida por UV e a subsequente liberação de citocinas pró-inflamatórias (por exemplo, IL-6 e IL-20) de queratinócitos e MMP-1 de fibroblastos [81,82]. Ao diminuir a produção de ROS, a luteolina previne o aumento da degradação do ácido hialurônico, que, juntamente com o colágeno, é o principal componente não fibroso da matriz extracelular da derme e da epiderme. Além disso, a luteolina sozinha ou em combinação com apigenina pode inibir diretamente a produção de MMP{20}} induzida por UVB em fibroblastos, inibindo o influxo de Ca2t que impede a fosforilação de MAPKs dependentes de Ca2t/calmodulina e a ligação do AP-1 fator de transcrição para o promotor do gene MMP-1 [84,85].

5.1.4.Wogonin

Wogonin é uma flavona extraída de Scutellaria baicalensis com eficácia comprovada como regulador SASP em câncer [86]. Ao inativar as vias de sinalização MAPK/AP-1 e NF-kB/IKBa, a wogonina desregula a expressão de COX-2 e iNOS em fibroblastos da pele e MMP-1 e IL-6 em UVB queratinócitos induzidos [87,8]. Além disso, o tratamento com wogonin restaura efetivamente os níveis de procolágeno tipo I e aumenta a expressão de antioxidantes citoprotetores (por exemplo, heme oxigenase-1 [HO-1] e NAD(P)H desidrogenase[quinona] 1 [NQ- O1]) em queratinócitos ativando o fator de crescimento tumoral (TGF-)/via Smad [88]. Wogonin também reduz os níveis de prostaglandina E2 da derme (PGE2), TNF-x, molécula de adesão intercelular-1 (ICAM1) e IL-1 em um modelo animal de inflamação da pele quando aplicado topicamente [87,89,90 ].

5.2. Flavonóis

Os flavonóis são os flavonóides mais onipresentes em alimentos, incluindo frutas, vegetais, vinho tinto e chá, e são representados por quercetina, kaempferol e fisetina. Como outros flavonóides, os flavonóis se acumulam no tecido vegetal em formas glicosiladas ligadas a mono, di e trissacarídeos. Devido às suas propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias, anticancerígenas e vasodilatadoras, os flavonóis têm muitos benefícios para a saúde humana, incluindo seus efeitos na senescência [91]. 5.2.1.Quercetina

A quercetina está presente no vinho tinto, frutas e vegetais. Ele pode interagir com a proteína quinase C (PKC) S e Janus quinase 2 (JAK2) para bloquear a expressão induzida por UV de COX-2 e MMP-1 e degradação de colágeno na pele humana e fibroblastos da pele [92] .JAK2 ki-nase é um regulador upstream de STAT3. A via STAT3 está envolvida na estimulação de respostas inflamatórias. Por sua vez, PKCS é um regulador das vias de sinalização MAPK e Akt e modula a expressão de genes de colágeno nas células da pele. Descobertas semelhantes vieram do estudo com nanopartículas de FegOa funcionalizadas na superfície de quercetina (MNPQ). A atividade da proteína quinase (AMPK) ativada por 5'AMP estimulada por MNPQ em fibroblastos da pele é acompanhada por uma diminuição no número de células senescentes induzidas por estresse e supressão da secreção associada à senescência dos mediadores inflamatórios IL-8 e interferon - [9]. Nos queratinócitos, a quercetina diminui a ativação de NF-kB induzida por UV, resultando na supressão da expressão de IL-1 , IL-6, IL-8 e TNF- . Não afetou a ativação mediada por UV de ERK, JNK ou p38. Além disso, a indução de genes-alvo AP-1 (por exemplo, MMP-1 e MMP-3) não é suprimida pela quercetina [95]. Além de ser hemostática, a quercetina também possui propriedades senolíticas. A combinação de dasatinib e quercetina efetivamente elimina fibroblastos senescentes in vitro e reduz a senescência de fibroblastos embrionários primários de camundongos (MEFs) in vivo em camundongos cronologicamente envelhecidos ou expostos à radiação e também modelo de camundongos progeróides [8].

5.2.2. Kaempferol

O flavonol kaempferol é encontrado em muitas plantas medicinais comestíveis ou tradicionais e possui propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias por inibir as vias iNOS, COX-2 e NF-kB[96]. A administração de kaempferol a ratos idosos (24-semanas de idade) reduz o acúmulo de produtos finais de glicação avançada (AGE) em diferentes órgãos e diminui a expressão do receptor de AGE (RAGE) e de espécies reativas induzidas por AGE (RS). Como os RS são ativadores potentes de NF-KB, tanto os fibroblastos tratados com kaempferol quanto os animais apresentam menor expressão de MMP-9, moléculas de adesão (por exemplo, ICAM-1) e vários genes pró-inflamatórios. Assim, em fibroblastos senescentes induzidos por bleomicina e ratos idosos, o kaempferol inibe a indução de um subconjunto de mRNA de SASP e a ativação da via NF-KB [62].

5.2.3.Fisetina

A fisetina é um flavonol com uma estrutura química semelhante à quercetina. Está presente em muitas frutas e vegetais (por exemplo, maçãs, caqui, uvas, cebolas e pepinos) em concentrações relativamente baixas e em altas concentrações em morangos. A fisetina demonstrou potentes propriedades senolíticas e hemostáticas in vitro e in vivo. A administração de fisetina a camundongos progeroides e velhos do tipo selvagem reduz os marcadores de senescência (iep16 e p21), modifica a composição de SASP em vários tecidos e restaura a homeostase do tecido inibindo as vias PI3K/AKT/mTOR e NF-KB e atividade antioxidante [97 ].

No contexto do envelhecimento da pele, a fisetina pode inibir a inflamação induzida por TNF- -e o dano oxidativo induzido por peróxido de hidrogênio em queratinócitos humanos [9]. Também pode diminuir os danos induzidos por UVB, inibindo a geração de ROS e a via de sinalização MAPK/AP-1/MP e diminuindo a degradação do colágeno e a resposta inflamatória nos fibroblastos da pele humana [99]. Quando aplicada topicamente em camundongos sem pelos, a fisetina inibe iNOS, MMP-1, MMP-2 e COX-2 e aumenta a expressão cutânea de filagrina e aquaporinas, protegendo os animais da foto-inflamação e secagem da pele[10]. Ensaios clínicos estão em andamento para avaliar os benefícios do tratamento com fisetina em vários aspectos do envelhecimento[101]. 5.3.Isoflavonas

As isoflavonas são glicosídeos hidrofílicos não ativos (por exemplo, daidzina e genisteína na soja) ou derivados lipofílicos metilados (por exemplo, formononetina e biochanina A no trevo vermelho) nas plantas da família Leguminosae que são hidrolisados ​​por -glicosidases no trato gastrointestinal . Essas agliconas bioativas (por exemplo, daidzeína e genisteína formadas a partir da daidzina e genistina, respectivamente) são absorvidas pelo epitélio intestinal e metabolizadas em -glicuronídeos e ésteres de sulfato nas células da mucosa intestinal. Esses metabólitos são subsequentemente excretados no plasma e na bile [102].

Os efeitos pleiotrópicos das isoflavonas dependem de sua capacidade de interagir com vários receptores nucleares, incluindo os receptores de estrogênio (ER); receptores ativados por proliferadores de peroxissoma (PPARs) a, S e y; receptor de ácido retinóide (RAR); e receptor de hidrocarboneto aril (AhR). No entanto, as isoflavonas também atuam por mecanismos independentes de receptores nucleares, incluindo inibição de proteínas tirosina quinases (por exemplo, ERK1/2, crucial para regular a proliferação e diferenciação celular), redução dos níveis de ROS, indução de enzimas antioxidantes e inibição de COX{ {4}} e atividade de NF-kB e síntese de tromboxano A2(TXA2). Todas essas funções contribuem para as propriedades anti-inflamatórias das isoflavonas[60]. Daidzeína e Genisteína

A daidzeína sozinha ou em combinação com genisteína inibe a expressão de MMP-1 e MMP-2 induzida por UV e a degradação do colágeno em fibroblastos da pele humana in vitro e em camundongos sem pêlos in vivo [103]. A radiação UV pode romper a matriz de colágeno da pele inibindo a via do TGF [94]. A daidzeína aumenta a expressão de TGF- e ativa seus receptores (transdutor de sinal e ativador de transcrição 2/3—Smad2/3) nos fibroblastos da pele. É importante ressaltar que a daidzeína não afeta a viabilidade das células da pele [104]. Além disso, por meio de sua interação com RAR em queratinócitos humanos, a daidzeína pode inibir a expressão de MMP-9, uma metaloproteinase envolvida no desenvolvimento de úlceras crônicas em pacientes diabéticos [105,106].

A genisteína previne a expressão de COX-2 dependente de UV em queratinócitos humanos in vitro e a liberação de mediadores pró-inflamatórios[107]. Além disso, a genisteína tópica ou seu metabólito equol protege contra danos oxidativos no DNA induzidos por UVB (formação de dímero de pirimidina de DNA) e produção de ROS na pele de camundongos sem pêlos [108]. Assim como a daidzeína, a genisteína aumenta a espessura das fibras de colágeno da pele induzindo a expressão de TGF- e aumentando os níveis de proteína do inibidor tecidual da metaloproteinase (TIMP) [109]. Tanto a genisteína quanto a daidzeína têm efeitos anti-inflamatórios significativos e promovem o reparo do DNA genômico e mitocondrial em fibroblastos da pele humana expostos à radiação UVB (REF). Eles também trabalham sinergicamente para produzir um efeito fotoprotetor [110,11]. Além disso, daidzeína e genisteína estimulam a produção de ácido hialurônico em cultura de queratinócitos humanos transformados e pele de camundongos sem pêlos [112].

Existem estudos que sugerem que a administração de isoflavonas pode reverter os sintomas do envelhecimento cutâneo em humanos. Por exemplo,12-o tratamento sistêmico semanal com 40 mg de agliconas de isoflavona de soja melhorou as rugas finas e a elasticidade da pele no meio. mulheres japonesas idosas [113]. No entanto, a administração tópica de genisteína 24-semanal não teve superioridade sobre o estradiol e foi menos eficaz do que esse hormônio na melhora da espessura epidérmica, do número de papilas dérmicas, fibroblastos e vasos em mulheres na pós-menopausa [114].

5.4.Flavanonas

As flavanonas são encontradas principalmente em frutas cítricas; a flavanona mais abundante é a naringenina presente em toranjas, limões, tangerinas e laranjas. A naringenina tem muitas propriedades farmacológicas, incluindo antiaterogênica, anticancerígena, antioxidante e anti-inflamatória. No contexto do envelhecimento da pele, a naringenina pode proteger os queratinócitos humanos contra a carcinogênese induzida por UVB e envelhecimento in vitro e estresse oxidativo gerado por UVB e inflamação in vivo [115,116]. A naringenina tópica protege camundongos sem pêlos de danos na pele induzidos por UVB, inibindo a produção de componentes SASP (TNF-a, IL-1 , IL-6 e IL-10) e hidroperóxidos lipídicos, enquanto mantendo a expressão de genes antioxidantes, incluindo glutationa peroxidase 1, glutationa redutase e o fator de transcrição do fator nuclear eritróide 2-relacionado ao fator 2(Nrf2) [117]. Esses efeitos são parcialmente devidos à capacidade da naringenina de diminuir os níveis de NF-kB, MMP-1 e MMP-3 [118].

Os mecanismos das ações hemostáticas e senolíticas dos diferentes subtipos de flavonóides no contexto do envelhecimento da pele estão resumidos na Tabela 1.

6. Resumo e Conclusões

A segmentação de células senescentes tornou-se uma terapia alternativa para o tratamento de várias condições e doenças relacionadas à idade. Esse direcionamento pode ser alcançado em dois níveis: eliminação específica de células senescentes e inibição de seu fenótipo secretor. Como as células senescentes desempenham um papel significativo na fisiologia e fisiopatologia da pele, sua eliminação pode ter efeitos adversos imprevisíveis. Portanto, a modulação do SASP pode ser uma estratégia mais segura para neutralizar a senescência das células da pele. Estudos in vitro e in vivo sugerem que a administração de flavonóides tanto tópica quanto sistemicamente tem muitos benefícios a esse respeito. No entanto, devido à heterogeneidade dos protocolos de estudo, esses achados pré-clínicos não podem ser traduzidos diretamente na prática clínica. Portanto, ainda não temos estudos clínicos convincentes para confirmar a eficácia e segurança dos flavonóides no tratamento de alterações e lesões cutâneas relacionadas à idade. Pesquisas adicionais são necessárias para otimizar o tratamento adequado e avaliar os potenciais efeitos adversos das aplicações de flavonóides. Os ensaios clínicos devem ser apoiados por sólidos resultados pré-clínicos obtidos em modelos celulares e animais apropriados. Também é necessário desenvolver um esquema de tratamento e marcadores celulares apropriados para avaliar a eficácia da terapia. Além disso, os protocolos de pesquisa devem ser unificados para que os resultados obtidos com os diferentes modelos de pesquisa sejam comparáveis ​​e traduzíveis para a prática clínica.

Levando em conta o potencial efeito benéfico dos flavonóides no envelhecimento da pele, uma dieta rica em vegetais, frutas e cereais, que são uma fonte natural desses compostos, deve ser recomendada no controle geral do antienvelhecimento. É importante ressaltar que os produtos naturais constituem uma mistura de vários flavonóides que podem atuar de forma abrangente e sinérgica e, portanto, são mais eficazes do que os compostos avaliados em ambientes experimentais. Além disso, como os flavonóides em produtos naturais estão presentes em concentrações leves/moderadas, eles podem ser administrados com segurança sem o risco de superdosagem. Além disso, os ensaios pré-clínicos demonstraram uma ampla gama terapêutica segura de flavonóides. Portanto, nutracêuticos e suplementos alimentares contendo tanto flavonóides naturais quanto compostos semi-sintéticos e sintéticos com uma variedade de substituintes e atividade comprovada podem ser considerados um método racional de prevenção do envelhecimento da pele.

este artigo é extraído de Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 6814. https://doi.org/10.3390/ijms22136814 https://www.mdpi.com/journal/ijms