Interação entre fibromialgia e síndrome do intestino irritável: um possível papel para a microbiota intestinal e o eixo intestino-cérebroⅡ

2. Microbiota Humana e Eixo Intestino-Cérebro na Saúde e na Doença

A microbiota intestinal humana consiste em um ecossistema complexo, dinâmico e heterogêneo habitado por mais de um trilhão de microrganismos, incluindo bactérias, arquéias, fungos, vírus, protozoários e helmintos interagindo entre si e com o hospedeiro [39–41]. população bacteriana, a microbiota intestinal humana inclui sete filos: Bacteroidetes, Firmicutes, Actinobacteria, Fusobacteria, Proteobacteria, Verrucomicrobia e Cyanobacteria, com Bacteroidetes e Firmicutes representando mais de 90% do total de bactérias [42]. A proporção entre Firmicutes e Bacteroidetes é considerada um parâmetro importante a ser levado em consideração no tratamento de distúrbios intestinais [43]. O filo Bacteroidetesphylum inclui os gêneros Bacteroides e Prevotella, o filo Firmicutes inclui os gêneros Clostridium, Eubacterium e Ruminococcus (44).

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Ainda assim, a riqueza relativa dos filos bacterianos pode variar significativamente entre os indivíduos [44]. A relação entre o hospedeiro humano e a microbiota intestinal é ao mesmo tempo comensal e mutualística: embora o hospedeiro forneça um nicho ecológico para todos os componentes da microbiota intestinal, alguns deles contribuem para o desenvolvimento, a aptidão e o metabolismo do hospedeiro. nas superfícies intestinais, a microbiota intestinal gera um sistema estável que impede a invasão de microrganismos patogênicos. Além disso, os micróbios intestinais sintetizam várias classes de nutrientes, como aminoácidos de cadeia ramificada, aminas, fenóis, indóis, ácido fenilacético e vitaminas [41,45–47]. Particularmente, Bacteroides está envolvido na síntese de biotina, riboflavina, pantotenato e ascorbato, enquanto Prevotella está envolvido na síntese de tiamina e folato [44].

A microbiota intestinal contribui para a síntese de ácidos biliares e colesterol, bem como para a absorção de cálcio, magnésio e ferro [46,48]. Além disso, em condições de estresse, aumenta a absorção de nutrientes, aumentando o comprimento das vilosidades e microvilosidades intestinais. .A microbiota intestinal é considerada o principal mediador do metabolismo de carboidratos indigeríveis, como celulose, pectina e oligossacarídeos, em ácidos graxos de cadeia curta (AGCCs) (acetato, propionato e butirato), produzidos principalmente por Firmicutes, Bacteroidetes e alguns microrganismos intestinais anaeróbicos [49].

Eles são rapidamente absorvidos pelas células epiteliais por difusão passiva ou transporte ativo através de receptores acoplados à proteína G, como GPR41, GPR43 e GPR109A [50]. Os SCFAs, particularmente o ácido butírico e o butirato, são conhecidos por serem fundamentais para a manutenção da barreira intestinal devido à sua capacidade de promover a expressão de mucinas, peptídeos antimicrobianos e proteínas de junção estreita [41,45,51,52]. demonstrou possuir efeitos anti-inflamatórios. Em particular, através da ligação ao GPR43, o butirato induz a produção de citocinas antiinflamatórias, como TGF e IL, bem como a regulação positiva de FoxP3, o fator mestre de transcrição de células T reguladoras (Tregs) (50). O butirato também inibe a atividade da histona desacetilase e regula negativamente o fator nuclear-κ, um dos principais mediadores da resposta inflamatória [50]. Além disso, a combinação de propionato e butirato inibe a inflamação induzida por lipopolissacarídeo (LPS), ativando Tregs e reduzindo a produção de citocinas inflamatórias, como IL-6 e IL-12 [53].

Evidências pré-clínicas também sugerem que a microbiota intestinal e seus metabólitos estão envolvidos na modulação do comportamento e dos processos cerebrais, incluindo a capacidade de resposta ao estresse, o comportamento emocional e a modulação da dor [54]. Foi relatado que a microbiota intestinal é capaz de sintetizar uma variedade de neurotransmissores e fatores neurotróficos, como dopamina, noradrenalina, serotonina, ácido gama amino butírico (GABA), acetilcolina e histamina, que podem afetar os sistemas nervoso central e entérico periférico [40, 55]. A sinalização da microbiota entérica para o cérebro é mediada por células epiteliais, sinalização mediada por receptor e estimulação direta das células da lâmina própria [4]. Por outro lado, o cérebro atua na microbiota entérica através de alterações na motilidade gastrointestinal, permeabilidade e liberaçãode moléculas sinalizadoras no lúmen intestinal.

Essa conexão, conhecida como eixo intestino-cérebro, é extremamente importante para manter a homeostase gastrointestinal. O eixo intestino-cérebro também está envolvido na regulação das vias neuronais, endócrinas e imunológicas [38,40,56]. Portanto, uma microbiota estável é crítica para a manutenção da fisiologia intestinal normal e da transmissão adequada ao longo do eixo intestino-cérebro. Pelo contrário, a disbiose, ou seja, o desequilíbrio nas populações microbianas intestinais, afeta negativamente a homeostase intestinal e pode causar uma atividade inadequada do eixo intestino-cérebro [43,57], bem como um comprometimento do processamento central de informações sensoriais [57,58 ]. Vários fatores de risco foram propostos como associados ao início da disbiose intestinal: exposição a antibióticos e xenobióticos, como metais pesados ​​e pesticidas, obesidade, dietas ricas em gordura e açúcar, genética do hospedeiro, idade e modo de nascimento [40, 51].A disbiose tem sido associada à patogênese de muitas doenças inflamatórias [17,25,51]. Além disso, alterações na composição da microbiota intestinal foram recentemente relatadas na FM [59,60].

Portanto, a disbiose pode representar uma condição desfavorável que contribui para o desenvolvimento da FM. Juntamente com a disbiose, o SIBO (supercrescimento bacteriano no intestino delgado) representa outro tipo de alteração qualitativa e quantitativa da microbiota intestinal que influencia a comunicação do eixo intestino-cérebro [61]. Em condições normais, bactérias Gram-positivas com 103 organismos/mL colonizam principalmente o trato superior do intestino delgado. Pelo contrário, durante o SIBO, as colônias bacterianas aumentam para exceder 105–106 organismos/mL [62]. O hospedeiro humano controla o crescimento de populações bacterianas entéricas através de vários mecanismos. Na verdade, os ácidos gástricos erradicam os microrganismos, o peristaltismo varre as bactérias para o cólon e o seu acesso é impedido graças às junções estreitas entre as células epiteliais.

Além disso, muitos produtos antimicrobianos contribuem para conter o crescimento excessivo de bactérias [63,64]. Um comprometimento em um ou mais desses mecanismos de defesa homeostáticos, bem como certas anormalidades anatômicas, predispõem ao desenvolvimento de SIBO. Geralmente, pacientes com SIBO apresentam sintomas inespecíficos, como inchaço, distensão abdominal, dor ou desconforto, diarreia, fadiga, ansiedade/depressão e fraqueza [4]. Na verdade, foi observada uma semelhança nos sintomas entre FM e SIBO, sugerindo um possível papel da SIBO na FM [65,66].

3. Composição da Microbiota em Pacientes com FM: Semelhanças e Diferenças com SII

Como mencionado anteriormente, alterações na microbiota intestinal podem afetar o eixo intestino-cérebro [43,67]. Portanto, é provável que a disbiose possa desempenhar um papel na patogênese da FM, alterando a percepção e o processamento de estímulos dolorosos [2,68]. Assim, a análise da microbiota intestinal em pacientes com FM mostrou uma composição alterada [59,60].

Especificamente, as espécies de bactérias pertencentes às famílias Lachnospiraceae e Ruminococcaceae, bem como aos gêneros Eubacterium e Bifidobacterium, mostraram uma abundância menor na microbiota intestinal de pacientes com FM, enquanto a família Rikenellaceae e muitas espécies pertencentes à classe Clostridia estavam super-representadas [59,60]. Muitas das espécies cuja abundância está alterada em pacientes com FM estão envolvidas no metabolismo dos SCFA. Na verdade, Lachnospiraceae estão envolvidas na síntese de ácido butírico, enquanto as espécies Eubacterium e Faecalibacterium prausnitzii, pertencentes a Ruminoccaceae, produzem butirato [53]. Assim, a sua depleção sugeriria uma produção prejudicada de SCFAs, o que por sua vez afetaria negativamente a permeabilidade intestinal. Uma vez que a maior parte das bactérias intestinais são espécies Gram-negativas que libertam LPS, uma barreira intestinal permeável pode causar a sua libertação sistémica. Na periferia, o LPS pode melhorar a percepção da dor, interagindo diretamente com os neurônios periféricos ou causando a ampla ativação do sistema imunológico, que por sua vez secreta mediadores inflamatórios que sensibilizam os neurônios nociceptores [69].

Além disso, os SCFAs modulam a permeabilidade da barreira hematoencefálica, contribuindo para a organização correta das junções estreitas [70]. Portanto, em caso de depleção de AGCC, o LPS também poderia atingir o sistema nervoso central (SNC) e atuar em nível central. Por último, mas não menos importante, os SCFAs exercem atividade anti-inflamatória, reduzindo a quimiotaxia, a adesão e a secreção de fatores pró-inflamatórios dos leucócitos, neutralizando assim os efeitos do LPS [71]. No entanto, estes efeitos benéficos são dependentes da dose, uma vez quefoi demonstrado que altas concentrações de butirato promovem a apoptose das células intestinais, rompendo assim a barreira intestinal [72].

Em pacientes com FM, várias bactérias produtoras de SCFAs da classe Clostridia são expandidas [60]. Em consonância com esta observação, a concentração de ácido butírico aumentou no soro e na urina destes indivíduos [60,68], apoiando a hipótese de uma produção desregulada de SCFA em pacientes com FM, em vez de uma deficiência. gênero participa do metabolismo dos neurotransmissores sintetizando GABA a partir do glutamato (73). O GABA é o neurotransmissor inibitório mais importante do SNC e atua induzindo a hiperpolarização dos neurônios e aumentando o limiar de excitabilidade, neutralizando assim a percepção e a transmissão da dor pelos neurônios nociceptivos. Por outro lado, o glutamato atua de forma oposta e, portanto, representa o principal neurotransmissor excitatório envolvido na sensibilização à dor [74].

Como consequência, uma presença reduzida de bactérias capazes de produzir GABA, como Bifidobacterium, alteraria o equilíbrio GABA/glutamato em favor deste último. Conseqüentemente, descobriu-se que os níveis periféricos de glutamato estavam aumentados em pacientes com FM [59]. No geral, esta evidência sugere que a sensibilidade à dor aumentada e difusa observada em pacientes com FM poderia envolver uma capacidade reduzida da microbiota intestinal de produzir GABA que, juntamente com uma permeabilidade aumentada da barreira intestinal, por sua vez causaria acumulação sistémica de glutamato e excitação generalizada de neurónios nociceptores. Espécies bacterianas pertencentes à classe Clostridia também foram associadas a sintomas de gravidade da doença, incluindo índice de dor generalizada, intensidade da dor, fadiga e alterações do sono [60]. Entre os membros do Clostridia, foi proposto que as cinzas de Clostridium melhoram a sensibilização à dor devido ao seu papel na produção de ácidos biliares. C. scindens está entre as poucas espécies capazes de realizar a 7a-desidroxilação necessária para a conversão de ácidos biliares primários em secundários [75], que foi proposta para participar da nocicepção [38].

Conseqüentemente, descobriu-se que os ácidos biliares secundários estavam significativamente alterados no soro de pacientes com FM e estavam associados a uma presença aumentada de C. cinzas e a uma modificação generalizada na presença relativa de espécies bacterianas atribuídas à produção de ácidos biliares no intestino. Particularmente, foi relatada uma redução no ácido -muricólico, que é conhecido por ser degradado por C. scindens. Além disso, a concentração sérica de ácido -muricólico correlacionou-se negativamente com os sintomas da FM, apoiando indiretamente o possível papel patogenético do C. cinzas e alterações nos ácidos biliares como um mecanismo a jusante na FM [76,77]. Por outro lado, os ácidos biliares são tóxicos para bactérias Gram-positivas e induzem a expansão de Clostridia, esgotando ao mesmo tempo as espécies benéficas [78].

Assim, através de um ciclo de feedback positivo, os ácidos biliares podem aumentar ainda mais a disbiose intestinal observada na FM. Curiosamente, as alterações na composição da microbiota intestinal observadas na FM também foram relatadas na SII (Tabela 1). A família Ruminococcaceae, incluindo F. prausnitzii e o gênero Bifidobacterium são reduzidos em pacientes com SII [52,79–81]. F. prausnitziiabundance correlacionou-se negativamente com a gravidade dos sintomas na SII [82], em linha com o seu papel na proteção da barreira intestinal através da produção de SCFA. Curiosamente, em um modelo de rato não inflamatório semelhante à SII, foram observados sintomas da doença e depleção de F. prausnitzii em animais que vivenciaram eventos estressantes no início da vida [83], fortalecendo o conceito de que a neurotransmissão pode modular a composição da microbiota intestinal através do eixo intestino-cérebro, que por sua vez afeta o início de estímulos dolorosos. Por outro lado, foi demonstrado que as bactérias do gênero Bifidobacterium exercem vários efeitos protetores em relação à homeostase intestinal, como a regulação positiva de proteínas de junção estreita, bem como a regulação negativa da produção de mediadores inflamatórios de células intestinais e imunológicas [84–86 ].Portanto, a depleção do gênero Bifidobacterium pode contribuir para o aparecimento de sintomas intestinais tanto na SII quanto na FM.

No entanto, devido à sua capacidade de reduzir a inflamação no nível sistêmico [86] e de produzir GABA [73], o gênero Bifidobacterium também pode provavelmente afetar o SNC. Foi demonstrado que a abundância do gênero Bifidobacterium está negativamente associada à depressão em pacientes com SII [87,88].Mais evidências conflitantes foram relatadas em relação a Lachnospiraceae. Um enriquecimento nesta família bacteriana foi observado especificamente em pacientes com SII com diarreia [89–91].

No entanto, quando a microbiota intestinal em pacientes com SII foi caracterizada independentemente da sintomatologia intestinal, foi relatada uma depleção geral de Lachnospiraceae [92–94].

Possivelmente, esta discrepância pode ser devida ao enriquecimento/esgotamento de espécies específicas dentro desta família, que não foram caracterizadas detalhadamente nestes estudos. É digno de nota que baixos níveis de Lachnospiraceae foram relatados em pacientes com SII apresentando ansiedade e depressão [93,95,96], que são sintomas comuns na FM [25], sugerindo que Lachnospiraceae pode estar especificamente envolvida no início do sofrimento psicológico observado nas duas doenças. .

Embora existam muito poucos dados disponíveis sobre o aumento da abundância de C. cinders na SII [97], o papel dos ácidos biliares na doença é bem reconhecido. Níveis aumentados de ácidos biliares fecais foram relatados em pacientes com SII, particularmente aqueles com sintomas diarréicos. Na verdade, os ácidos biliares estão envolvidos em vários fenômenos associados à diarreia, como aumento da permeabilidade intestinal, motilidade intestinal e dor abdominal [98]. Consequentemente, a expansão de C. scindens foi relatada especificamente em pacientes diarréicos com SII [99].

Em contraste com a FM (Tabela 1), descobriu-se recentemente que a abundância do gênero Eubacterium em pacientes com SII está aumentada na SII e correlacionada com a gravidade dos sintomas, semelhante a Lachnospiraceae [89,99]. Por outro lado, Rikenellaceae, que são expandidas na FM, geralmente estão esgotadas na SII [90,91], embora alguns autores tenham correlacionado sua abundância com sintomas psicológicos [95]. Alterações quantitativas na microbiota intestinal também foram relatadas na FM. Na verdade, descobriu-se que a maioria dos pacientes com FM apresentou resultado positivo para SIBO, conforme avaliado por um teste respiratório com lactulose e hidrogênio [65,66]. A incidência de SIBO foi maior em pacientes com FM em comparação com pacientes com SII e correlacionada com a intensidade da dor [66], enquanto o uso de antibióticos aliviou os sintomas intestinais tanto na FM quanto na SII [65,100].

Foi proposto que a população bacteriana global expandida poderia causar a translocação maciça de endotoxinas bacterianas através de uma barreira intestinal danificada, resultando em aumento da inflamação e hiperalgesia compartilhada pela FM e SII [39]. No entanto, os pacientes com FM tendem a produzir mais hidrogénio do que os com SII [66], sugerindo que, juntamente com o aumento bacteriano geral, a expansão de certas espécies envolvidas na sensibilização à dor pode ocorrer especificamente na FM. principal causa para o aparecimento de FM e SII. A disbiose juntamente com SIBO está envolvida na patogênese da FM e da SII e as semelhanças nas alterações da microbiota intestinal podem explicar os sintomas sobrepostos das duas doenças.

Fitoterapia natural para aliviar a constipação-Cistanche

Cistanche é um gênero de plantas parasitas que pertence à família Orobanchaceae. Estas plantas são conhecidas pelas suas propriedades medicinais e têm sido utilizadas na Medicina Tradicional Chinesa (MTC) há séculos. As espécies de Cistanche são encontradas predominantemente em regiões áridas e desérticas da China, Mongólia e outras partes da Ásia Central. As plantas Cistanche são caracterizadas por seus caules carnudos e amarelados e são altamente valorizadas por seus potenciais benefícios à saúde. Na MTC, acredita-se que Cistanche tenha propriedades tônicas e é comumente usado para nutrir os rins, aumentar a vitalidade e apoiar a função sexual. Também é usado para tratar de questões relacionadas ao envelhecimento, fadiga e bem-estar geral. Embora Cistanche tenha uma longa história de utilização na medicina tradicional, a investigação científica sobre a sua eficácia e segurança é contínua e limitada. No entanto, sabe-se que contém vários compostos bioativos, como glicosídeos feniletanóides, iridóides, lignanas e polissacarídeos, que podem contribuir para os seus efeitos medicinais.

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