Transplante de microbiota fecal na redução do acúmulo de toxinas urêmicas na doença renal: compreensão atual e perspectivas futuras Ⅱ

3. FMT

Nos últimos anos, o FMT foi reconhecido como uma estratégia impactante para manipular o microbioma intestinal [10]. O primeiro relato de uma aplicação de FMT deriva da antiga medicina chinesa paratratando diarréia grave, enquanto seu primeiro emprego clínico foi documentado no século 20 para o manejo da colite pseudomembranosa [123]. Atualmente, o FMT representa a estratégia de primeira linha para resolver problemas recorrentesClostridium difícilinfecção (CDI). Da mesma forma que o transplante de órgãos sólidos, a conceituação por trás do procedimento FMT é baseada na substituição de uma flflora disbiótica por um microbioma saudável. Na prática clínica, o FMT refere-se à inoculação de material fecal de um indivíduo saudável no intestino doente de um paciente receptor. Assim, a administração de propósitos de microbiomas saudáveis ​​é descolonizar e repovoar o ambiente intestinal com uma comunidade microbiana estável.124]. Com base nessas evidências, o transplante fecal pode representar um tratamento novo e promissor para diferentes distúrbios associados à disbiose.

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Procedimento FMT

Da mesma forma que o transplante de órgãos sólidos, o procedimento de transferência fecal exige a coleta de fezes de doadores saudáveis ​​[125]. É importante ressaltar que o fluxo de trabalho referente à elegibilidade do doador é baseado em análises hematológicas e de fezes rigorosas para evitar a transferência de doenças transmissíveis, como HIV, hepatite, sífilis, C. difficile, protozoários e helmintos [126]. Além disso, os potenciais doadores passam por uma entrevista médica para verificar se há histórico de doenças infecciosas ou distúrbios gastrointestinais e metabólicos. É importante observar que, após a doação, as fezes coletadas podem ser transplantadas diretamente para o receptor ou congeladas para uso posterior. Conforme declarado nas diretrizes europeias para aplicação de FMT, diferentes vias podem ser empregadas para transferência fecal [126]. Dependendo do local do trato gastrointestinal, a microbiota saudável pode ser conduzida pela via inferior (colonoscopia ou enema retal) ou superior (nasogástrica ou nasojejunal) [127]. Amplamente empregada, a colonoscopia demonstrou uma taxa de sucesso de 90 por cento para resolver rCDI. Por outro lado, a administração fecal por enema é empregada apenas quando a colonoscopia é inacessível. Finalmente, devido aos altos riscos de perfuração tecidual, a via do trato GI superior quase nunca é usada [127]. Curiosamente, em vista de melhorar a invasividade e a adesão do paciente, uma nova abordagem de FMT mediada por cápsula foi desenvolvida nos últimos anos para o tratamento de infecções recorrentes por C. difficile [128,129]. Notavelmente, o chamado FMT oral é baseado no encapsulamento da microbiota liofilizada em uma cápsula gastrorresistente 0/00, que veicula de forma excelente a flflora saudável associada ao intestino do receptor [130]. Os ensaios clínicos avaliaram a eficácia dos transplantes oral-fecal para resolver o rCDI, com uma taxa de sucesso de 90% associada a eventos desfavoráveis ​​menores [131–133]. Além disso, conforme relatado por algumas meta-análises, o FMT mediado por cápsula melhorou fortemente a tolerabilidade da microbiota em comparação com as vias tradicionais de entrega [131].

4. FMT e Doença Renal

Embora o FMT exerça uma função primária na modulação da flora gastrointestinal, seus efeitos benéficos se estendem a um nível sistêmico na regulação da inflamação, estresse oxidativo e distúrbios metabólicos. Com base nessas evidências, nos últimos anos, a aplicação do FMT foi implementada em muitas doenças associadas à disbiose, mas também em distúrbios extra-intestinais, como síndrome metabólica e doenças neurodegenerativas [10]. Recentemente, dados crescentes destacaram os efeitos prejudiciais da toxicidade urêmica associada à disbiose emdoença renal. Nesses ambientes, um amplo número de estratégias focadas na modulação da microbiota intestinal, como a suplementação biótica, demonstraram resultados positivos na redução dos níveis circulantes de PBUTs. Por outro lado, uma quantidade substancial de dados produziu resultados contraditórios [134]. Além disso, apesar de seu efeito limitado no tempo, as estratégias baseadas em pré, pró e simbióticos fornecem evidências iniciais de que todo o repovoamento da microbiota pode exercer um efeito de longo prazo. Assim, o FMT pode representar uma estratégia auspiciosa na preservação da lesão renal dos efeitos deletérios dos PBUTs derivados do intestino (Figura 2). A pesquisa está em sua infância e antes da aplicação do FMT em pacientes, os pesquisadores estão se concentrando em estudos in vivo.

Figura 2. O efeito potencial do FMT emdoença renal. Abreviaturas: CKD,doença renal crônica; LRA, lesão renal aguda; PBUTs: toxinas urêmicas ligadas a proteínas; uma DCV, doença cardiovascular.

Originalmente, o procedimento de transplante fecal foi aplicado para elucidar o papel da disbiose intestinal nadoenças renais(Mesa 2). Uchiyama e outros. demonstrou elegantemente que o transplante de microbiomas derivados de CKD reproduziu o fenótipo urêmico em camundongos saudáveis ​​e livres de germes. Após o transplante fecal, os camundongos receptores apresentaram uma profunda disbiose associada a altos níveis de toxinas urêmicas circulantes, incluindo PHS, IS e HA. Além disso, a superprodução de tais toxinas induziu sarcopenia, resistência à insulina e permeabilidade intestinal em camundongos receptores saudáveis ​​[85]. Em conformidade com esses dados, Li e colaboradores demonstraram que o conteúdo fecal de camundongos DN tratados com estreptozotocina induziu uma alteração do microbioma associada a altos níveis de TMAO e LPS em receptores tratados com antibióticos. Os camundongos receptores apresentaram um alto grau de dano renal correlacionado com níveis elevados de toxinas bacterianas quando transplantados com o conteúdo de camundongos DN com proteinúria grave (maior ou igual a 300 mg/24 h). Por outro lado, lesões de baixo grau associadas a uma menor concentração de TMAO e LPS foram induzidas quando os receptores foram transplantados com microbiota fecal de camundongos com proteinúria moderada.<300 mg/24 h) [24]. Notably, a disease-associated microbial pattern was also detected between the two groups of DN mice, indicating that the dissimilarity in microbiome patterns can influence the different outcomes of DN.

Comparativamente, Wang e colaboradores avaliaram que a microbiota fecal de indivíduos com DRC avançada piorava a lesão renal quando transferida em roedores com DRC. Os autores mostram que o domínio de várias bactérias, incluindo Eggarthella lenta e Fusobacterium nucleatum, estava intimamente relacionado ao aumento de muitos PBUTs, como HA, PHS, PCS e IS. Além disso, o transplante de fezes de doadores saudáveis ​​em roedores doentes melhorou o nível circulante de solutos urêmicos, como creatinina, uréia e PBUTs [14]. Yang e colegas exploraram ainda mais a relação entre microbiota e AKI usando o procedimento de transplante de microbiota. Especificamente, eles observaram que o microbioma pós-IRA influenciou fortemente a gravidade da lesão de isquemia/reperfusão quando administrado em camundongos livres de germes. Ao todo, esses achados corroboraram a ligação causal entre o microbioma prejudicial e a doença renal [27].

Nos últimos dois anos, poucos estudos in vivo exploraram a implementação do FMT na doença renal, apoiando as contribuições terapêuticas da reposição da microbiota na uremia (Tabela 2). Essas tentativas visavam corrigir os níveis de PBUT, inflamação e disfunção metabólica. Liu et ai. explorou os efeitos do FMT em ratos com DRC induzida por nefrectomia 1/2 usando conteúdo fecal de doadores operados de forma simulada. Digno de nota, antes do transplante, o grupo DRC foi esterilizado por um coquetel de antibióticos para esgotar a flflora residente. A administração fecal restaurou a eubiose intestinal de roedores com DRC, afetando o enriquecimento de Lactobacillaceae (L. johnsonii e L. intestinal). Curiosamente, o FMT baixou fortemente os níveis sanguíneos de um grande número de PBUTs, incluindo IS, PCS, PHS, TMAO e fenilacetil glicina. Além disso, o microbioma relacionado ao sham melhorou as lesões renais e o estado inflamatório quando transplantado em animais com DRC [135]. Um estudo semelhante foi realizado por Barba e colaboradores usando camundongos com DRC induzida por adenina. Neste estudo, observou-se principalmente que a transferência da microbiota de camundongos saudáveis ​​em receptores de DRC foi capaz de corrigir a disbiose urêmica, resultando na redução de PBUTs derivados de tirosina no plasma. Além disso, a melhora da tolerância à glicose e IR foi observada após três incidências de administrações de FMT. Esses achados sugerem que a redução de PCS e PCG foi eficaz na melhora das complicações metabólicas relacionadas à DRC [136].

Resultados promissores também foram encontrados em modelos de roedores DN tratados com microbiota saudável. Nesse contexto, a investigação de Hu et al. evidenciaram que o repovoamento da microbiota disbiótica da flora GI de doadores saudáveis ​​melhorou a lesão tubular ao melhorar a apoptose de TECs em ratos DN. Além disso, o FMT enriqueceu a quantidade das famílias Prevotellaceae, Ruminococcaceae e Lactobacillaceae produtoras de acetato, levando à correção da homeostase do colesterol. Finalmente, a diminuição da IL sérica-6 sugeriu uma melhora na inflamação sistêmica [137]. De forma semelhante, Lu et al. demonstraram que ratos DN que foram transplantados com flflora saudável normalizaram a via alterada da insulina nos podócitos, reduzindo os níveis circulantes de acetato derivado da microbiota. A redução do acetato também foi associada com a regulação negativa do GPR43 nos podócitos. Curiosamente, o FMT também foi capaz de recuperar tanto a morfologia quanto o número de podócitos [138]. Mais recentemente, um estudo in vivo descobriu que a substituição da microbiota disbiótica por comunidades saudáveis ​​melhorou significativamente as complicações metabólicas associadas à nefropatia diabética em camundongos BTBR deficientes em leptina. A bacterioterapia fecal diminuiu a expressão de TNF- nos enterócitos e restabeleceu a permeabilidade intestinal [139]. Apesar da falta de análise de PUBTs nesses estudos, pode-se especular que a recuperação de complicações metabólicas pode estar associada à diminuição de vários PBUTs, incluindo PCS, PCG e IS, devido ao seu envolvimento na disfunção metabólica. Os efeitos benéficos do transplante fecal foram mais explorados na nefropatia por IgA, onde a disbiose está envolvida na condução de sua patogênese, influenciando a resposta imune do hospedeiro [140]. Nesse cenário, Lauriero e colaboradores demonstraram que o enxerto de microbiota humana saudável atenuou a inflamação elesão renal melhoradaetolerância a glicoseem um modelo de camundongos de IgAN. Além disso, quando transplantada, a microflora saudável reverteu o acúmulo de cresóis e indóis relacionados à disbiose e intensificou a produção intestinal de vários SCFAs [140].

Por outro lado, apesar das evidências sobre os efeitos benéficos da bacterioterapia fecal na DRC, há um número limitado de dados que suportam a implementação do FMT na IRA. Emal et al. detectaram que a depleção da flflora intestinal via tratamento antibiótico foi capaz de atenuarlesão renalno modelo I/R de AKI. Além disso, quando comparados com o grupo não tratado com antibióticos, os camundongos esterilizados exibiram uma melhora na disfunção renal relacionada à redução de vários fatores pró-inflamatórios (ou seja, TNF, IL-6, MCP-1 e MPI). Além disso, a gavagem de conteúdo fecal de doadores não tratados restaurou o influxo de granulócitos e a expressão de receptores de quimiocinas em macrófagos residentes. No entanto, eles relataram ainda que o FMT não influenciou a função renal dos receptores AKI [141]. Em contraste com essa observação, o estudo de Nakade et al. indicaram que o tratamento da microbiota saudável por doze semanas aliviou significativamente a lesão renal aguda e a disfunção intestinal [142].

Por fim, no campo dadoença renal, o uso clínico do FMT foi documentado apenas em dois relatos de casos diferentes em pacientes com DRC com desconforto intestinal (Tabela 2). Na investigação de Zhao et al., o transplante fecal de 20-semana de doadores saudáveis ​​para receptores de IgAN reduziu significativamente a proteinúria e aliviou o desconforto intestinal ao melhorar a diversidade [143]. Consistente com esse achado, Zhou e colegas relataram que o FMT diminuiu os níveis de pequenas toxinas solúveis em água e reverteu o edema intestinal e a diarreia em um paciente que sofria de nefropatia membranosa [144]. O tratamento oral com FMT, usando microbiota fecal encapsulada derivada de um intestino saudável, foi usado para tratar um paciente com glomeruloesclerose segmentar e focal. A administração de vinte cápsulas uma vez por semana durante um total de três semanas foi capaz de remodelar o perfil lipídico e a proporção relativa de várias famílias microbianas, incluindo Prevotellaceae e Bacteroidaceae. Além disso, os autores mostraram uma redução em vários mediadores pró-inflamatórios [145].

Tradicionalmente, o transplante fecal é realizado a partir de fezes coletadas de doadores saudáveis ​​não tratados (Tabela 2). No entanto, um pequeno grupo de estudos mostrou que a estimulação da microbiota doadora com suplementos bióticos antes do transplante pode representar uma estratégia encorajadora para aumentar o efeito do FMT. Por exemplo, o conteúdo fecal de roedores tratados com resveratrol demoliu a proporção elevada de bactérias produtoras de PBUTs, incluindo Firmicutes, Tenericutes, Deferribacteres e Enterococci, quando implantados em receptores CKD. A microbiota manipulada foi capaz de reverter a lesão intestinal e a inflamação em roedores doentes [146]. Em outro estudo, camundongos saudáveis ​​tratados com o probiótico Astragalus membranaceus foram usados ​​como doadores de microbiota fecal. Quando transplantada, a microbiota suplementada com A. membranaceous melhorou fortemente a permeabilidade intestinal e aumentou a proporção de Akkermansia e Lactobacillus em camundongos CKD. Além disso, o microbioma reforçado aliviou a disfunção glomerular e a fibrose tubular [147]. Apesar do fato de que os níveis de PBUTs não foram relatados, pode-se supor que a demolição da disbiose intestinal juntamente com a recuperação da barreira intestinal pode ter limitado seu acúmulo de sangue. Finalmente, Zheng et al. desenvolveu uma microbiota projetada microencapsulando um coquetel sintético de diferentes bactérias. Curiosamente, eles relataram que sua administração reduziu acentuadamente vários pequenos solutos, incluindo uréia e creatinina, tanto em camundongos quanto em modelos suínos de LRA e DRC [148]. Ao todo, esses dados estabelecem as bases para abordagens promissoras de "FMT reforçada" que podem representar uma nova fronteira em terapias personalizadas para modular o microbioma intestinal

Tabela 2. Resumo dos estudos in vivo baseados na aplicação de transplante fecal emdoença renal. 

Tabela 2. Cont.

Abreviaturas: IR, resistência à insulina; DRC, doença renal crônica; LRA, lesão renal aguda; IS, indoxil sulfato; PHS, sulfato de fenil; HA, ácido hipúrico; LI; ND, nefropatia diabética; DKD, doença renal diabética; STZ, estreptozotocina; TMAO, N-óxido de trimetilamina, lipopolissacarídeo; SCFAs, ácidos graxos de cadeia curta; ESRD, doença renal terminal; PAG, fenilacetilglutamina; PCS, sulfato de P-cresil; TGF- 1, transformando fator de crescimento 1; IRI, lesão de isquemia-reperfusão; TNF-; IFN-, interferon-; PCG, p-cresil glucuronido; camundongos BTBRob/ob, camundongos mutantes obesos braquiosos pretos e castanhos; IgAN, nefropatia por IgA; BAFF, fator ativador de células B; GI, gastrointestinal; MN, nefropatia membranosa; e NA, não avaliado.

Efeitos do FMT no Transplante Renal

Os dados relevantes suportam a interconexão entre os perfis microbianos intestinais e os resultados no transplante renal [149]. Grandes quantidades de pesquisa destacaram que a alteração da microflora é induzida pela administração elevada de imunossupressores e drogas profiláticas antimicrobianas para prevenir a falha do enxerto e infecções. A microflora prejudicial é geralmente marcada pela alteração de uma diversidade alfa/beta correlacionada com grandes quantidades de Proteobacteria [28,29,150,151]. O perfil da microbiota altera a resposta imune do hospedeiro por meio da ativação de vários fatores essenciais (ou seja, Myd-88 ou TLR-9) e afeta a proliferação excessiva de muitas populações de linfócitos, piorando o resultado funcional do enxerto [112,152]. Outro aspecto importante está relacionado com a ligação existente entre a disbiose e as complicações infecciosas [111]. Magruder et ai. demonstraram que a disbiose pode estar ligada à ocorrência de infecção do trato urinário (ITU) em pacientes transplantados [153]. Como mencionado anteriormente, a avaliação dos perfis metabólicos tem sido considerada uma marca registrada da riqueza e diversidade bacteriana [149]. Poesen e colegas observaram que PBUTs derivados depacientes transplantados renaisforam reduzidos em pacientes com DRC [117]. Este achado foi ainda sustentado pela evidência de que as mudanças na gravidade das bactérias intestinais foram alcançadas imediatamente após o transplante e melhoradas após doze meses após o transplante [154]. O conhecimento acumulado suporta a noção de que a dieta e os suplementos bióticos podem representar abordagens terapêuticas na modulação da microflora GI e na melhoria do resultado do enxerto. Até agora, havia dados limitados sobre a eficiência do transplante fecal na prevenção do acúmulo de PBUTs. Stripling e outros. relataram a eficácia da bacterioterapia fecal em um receptor renal com rCDI [155]. Em outro estudo, os autores demonstraram que o FMT levou à resolução de CDI recorrente em oito pacientes que não foram transplantados [156].

5. FMT: Uma Bênção Mista para a Doença Renal

A disbiose intestinal está intimamente ligada adoença renal. Além disso, o alto acúmulo de uma grande quantidade de PBUTs derivados da microbiota está fortemente associado à disfunção metabólica, inflamação e IVC [85,87,157]. Nos últimos anos, o uso de suplementos orais junto com diferentes configurações de diálise foi projetado para neutralizar o acúmulo de solutos urêmicos. No entanto, a eficácia dessas estratégias permanece controversa [134]. Além da redução das toxinas urêmicas, fortes evidências apóiam o impacto fundamental do FMT na restauração de complicações relacionadas à uremia, melhorando o meio urêmico intestinal. Além disso, em muitas condições patológicas, o transplante fecal foi relacionado à melhoria da riqueza bacteriana [158-160]. De acordo com esses dados, a aplicação do FMT na doença renal indica que a recolonização do intestino com um microbioma saudável é capaz de restabelecer uma comunidade microbiana estável no intestino do receptor [135,136,140]. Além disso, como resultado do FMT, foi observada uma forte redução de muitos PBUTs, especialmente aqueles derivados do metabolismo proteolítico da tirosina, triptofano e colina [135,136,140]. Com base nessa observação, pode-se supor que o repovoamento intestinal poderia aliviar o efeito prejudicial das toxinas urêmicas.

Nos últimos anos, um grande número de dados demonstrou que o transplante fecal é capaz de induzir a homeostase do receptor modulando a inflamação e a disfunção metabólica [126,161]. Na DRC, a retenção de PBUTs está associada a uma ampla gama de distúrbios metabólicos, incluindo resistência à insulina e dislipidemia [85]. Curiosamente, os dados apresentados neste estudo mostram que o transplante fecal pode representar uma nova abordagem para restaurar a intolerância à glicose, a sinalização de insulina e os níveis de triglicerídeos e colesterol. Além disso, o FMT melhorou a inflamação sistêmica em receptores de DRC e LRA, uma vez que foi observada uma redução de muitos mediadores pró-inflamatórios (por exemplo, IFN- , IL-6, TNF- e IL-1 ) após o tratamento [27,135,145,146]. Resultados comparáveis ​​foram observados em muitas outras doenças nas quais o transplante fecal aliviou a inflamação e a resposta imune [161-163]. Portanto, a perda da flflora patogênica seguida pela redução de várias toxinas microbianas, como LPS e PBUTs, pode esclarecer, pelo menos em parte, a modulação do sistema imunológico local levando à regulação negativa da inflamação.

Finalmente, vários dados mostram que a disbiose intestinal representa um mecanismo fundamental na modulação do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) na doença renal [164]. Em detalhes, poucas evidências sugerem que a ativação do RAAS poderia estar, pelo menos em parte, ligada aos PBUTs derivados da microbiota. Consistentemente com esta afirmação, estudos experimentais demonstraram que as toxinas urêmicas relacionadas à disbiose estão envolvidas na promoção de lesão renal pela ativação da angiotensina II intrarrenal [165,166]. Com base nessa evidência, a melhora do RAAS após o FMT pode representar o elo perdido envolvido na melhora da lesão renal [77,135,139,142].

Apesar de sua crescente experimentação em modelos animais de doença renal, não há orientação científica para a melhor abordagem. Por um lado, vários procedimentos no processamento, armazenamento e entrega do conteúdo fecal não são bem padronizados. Além disso, a frequência e a duração da administração do FMT podem afetar profundamente os resultados do FMT. Finalmente, o uso de antibióticos antes do transplante para depletar a flora disbiótica permanece controverso. De nota, o foco particular deve ser colocado no modelo experimental de doença renal, incluindo camundongos tratados com adenina, 5/6 nefrectomia

6. conclusões

Nos últimos anos, o FMT foi aceito como uma estratégia impactante para manipular o microbioma intestinal. Atualmente, o FMT representa uma terapia de primeira linha para resolver o rCDI. C. transplante fecal difícil é demonstrado ser uma estratégia auspiciosa no tratamento de um grande número de distúrbios, incluindo doença renal. Nesse cenário, vários estudos in vivo lançam luz sobre as aplicações do FMT no contexto da DRC como uma nova estratégia para regular os níveis de PUBUT. Embora tenha produzido resultados promissores, a padronização do método, incluindo via de administração, quantidade fecal e horário de administração, deve ser bem estabelecida antes da aplicação humana. Do ponto de vista prático, para o tratamento de várias doenças crônicas associadas à disbiose, o FMT provavelmente precisa ser administrado por um longo período. Por exemplo, na DRC, onde a disbiose representa um resultado de lesão renal crônica, uma única administração de FMT pode ser ineficaz a longo prazo. Com base nessa observação, pode-se levantar a hipótese de que o FMT mediado por cápsula, devido à sua segurança e baixa invasividade, pode representar a direção futura para alcançar a terapia de "repopulação crônica da microbiota fecal". Por fim, a próxima geração de abordagens pode ser representada por terapias de "FMT reforçada" para personalizar as intervenções do microbioma.

Contribuições dos Autores: Conceitualização, GC e LG; redação—preparação do rascunho original, GC, AS, RF, MF, MTC, PP, AD, RP e LG redação—revisão e edição, GC; supervisão PP e LG Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.

Financiamento: Esta pesquisa não recebeu financiamento externo.

Declaração do Conselho de Revisão Institucional: Não aplicável.

Declaração de Consentimento Informado: Não aplicável.

Declaração de Disponibilidade de Dados: Não aplicável.

Agradecimentos: A LG reconhece o apoio do programa PON "Ricerca e Innovazione" 2014–2020 e FSC, Asse 2, Azione II, 2 Cluster-Ricerca Industriale e Sviluppo Sperimentale-Area di Specializzazione "Salute"-Nome do projeto: BIOMIS-Costituzione della Biobanca del Microbiota intestinale e Salivare Umano: Dalla Disbiosi alla Simbiosi-Grant number ARS01_01220 e do projeto SNIPS "Sottoprodotti Naturali da matrici vegetal valorizzati per Preparazioni dalle Elevate proprietà Salutistiche", Mis. 16, PSR Apúlia 2014/2020.

Conflitos de Interesse: Os autores declaram não haver conflito de interesse

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