Explorando tratamentos farmacológicos para constipação idiopática crônica em adultos: uma retrospectiva do futuroⅡ

3. Medicamentos comercialmente disponíveis com evidência de eficácia no CIC

3.1. Sais de magnésio

Preparações farmacêuticas contendo magnésio (nitrato de magnésio, sulfato de magnésio, óxido de magnésio, hidróxido de magnésio e citrato de magnésio) têm sido usadas em países orientais e ocidentais desde pelo menos o século VIII [13]. No entanto, o uso de sais de magnésio foi mais baseado em evidências anedóticas do que em evidências científicas reais [14]. Alguns pequenos estudos pediátricos mostraram que o hidróxido de magnésio foi tão eficaz quanto o macrogol no alívio dos sintomas em crianças [15,16], mas não havia dados disponíveis em pacientes adultos com CIL. Mais recentemente, devido à sua segurança, disponibilidade e custo substancialmente baixo (pelo menos em comparação com outros laxantes), tem havido um interesse renovado nos sais de magnésio.

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Dois ensaios clínicos randomizados sobre os efeitos do óxido de magnésio em pacientes adultos com CIC apareceram recentemente na literatura. Em um estudo duplo-cego randomizado e controlado, os pacientes receberam óxido de magnésio (0,5 g três vezes ao dia) ou placebo por 28 dias; o primeiro grupo teve uma melhora significativa nas pontuações gerais de constipação em comparação com o placebo (700,6% vs. 25%, p=00,015), um aumento geral significativo nas evacuações espontâneas (SBM , 6,07 ± 2,26 vs. 2,86 ± 2,42, p=0,002) e melhora na qualidade de vida, bem como no tempo de trânsito colônico [17]. Em um segundo estudo duplo-cego randomizado, controlado por placebo, os pacientes receberam óxido de magnésio (1,5 g por via oral), sene (1 g) ou placebo por 28 dias. A análise dos dados do estudo revelou que uma melhora geral dos sintomas foi documentada em 68,3% dos pacientes que receberam óxido de magnésio, 69,2% daqueles que receberam sene e 11,7% daqueles que receberam placebo (p <0,0001) [18].

Em comparação com o placebo, o SBM aumentou significativamente em pacientes que tomaram magnésio e sene (p <{{0}}.001), e o mesmo foi documentado para o SBM completo (p <0.01). Além disso, foram registradas melhorias significativas na qualidade de vida para sene (p < 0,05) e magnésio (p < 0,001) em comparação com o placebo. Nenhum evento adverso significativo foi relatado para ambos os laxantes. Curiosamente, apesar da longa história de tratamento de CIC com águas minerais naturais ricas em sulfato de magnésio [19], nenhum estudo controlado sobre este tópico estava disponível até recentemente. Alguns estudos recentes, no entanto, demonstraram os benefícios deste tratamento em indivíduos constipados. Em um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, 244 mulheres constipadas (critérios de Roma III) foram randomizadas para beber 1,5 L de água natural com baixo teor de minerais (controles), 0,5 L de água mineral natural rica em sulfato de magnésio (Hépar) mais 1 L de água natural com baixo teor de minerais ou 1 L de Hépar mais 0,5 L de água natural com baixo teor de minerais diariamentedurante quatro semanas [20].

Foram obtidas informações sobre número e tipo de fezes (de acordo com a escala de Bristol), dor abdominal, eventos adversos e medicamentos de resgate. A análise dos resultados mostrou que após a primeira semana não ocorreram alterações nos parâmetros intestinais. Após duas semanas, a constipação melhorou em cerca de 20% dos controles, em cerca de 31% do grupo Hépar 0.5 L e em cerca de 38% no grupo Hépar 1 L; ambos os grupos Hépar apresentaram diferenças significativas em comparação aos controles. O grupo Hépar 1 L também apresentou diminuição significativa da consistência fecal e do uso de medicamentos de resgate em comparação aos controles. A segurança desta abordagem foi classificada como muito boa pelos investigadores e nenhum evento adverso grave foi relatado [20]. Esses resultados foram confirmados por uma investigação subsequente realizada pelo mesmo grupo em 226 pacientes, randomizados para beber 1,5 L de água natural com baixo teor de minerais (controles), ou 1 L de Hépar mais 0,5 L de água natural com baixo teor de minerais durante duas semanas. 21].

Mais uma vez, não foram levantadas preocupações de segurança e o tempo de resposta para melhoria dos sintomas foi de uma semana. Outro estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo com 100 pacientes com CIC (critérios de Roma III) avaliou os efeitos da água mineral rica em sulfato de magnésio (Ensinger Schiller Quelle), 1 L por dia, em comparação com a mesma quantidade de água mineral gaseificada da torneira. água (como placebo) durante seis semanas [22]. O endpoint primário foi a mudança na frequência de evacuações/semana entre o início do estudo e o final do estudo, enquanto o endpoint secundário foi a mudança na frequência de evacuações/semana entre o início do estudo e três semanas.

A análise dos resultados mostrou que após seis semanas de tratamento não foram observadas diferenças significativas entre os dois grupos; no entanto, às três semanas foram encontradas diferenças significativas no grupo de tratamento ativo em comparação com o placebo (2,02 ± 2,22 vs. 0,88 ± 1,67 defecações/semana, p=00,005), sugerindo que o o efeito desta água mineral foi limitado no tempo. Outro estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo examinou os efeitos de outra água mineral rica em sulfato de magnésio (Donat) em 106 pacientes CIC (critérios de Roma III) durante seis semanas [23].

Os pacientes foram randomizados em quatro braços, dois bebendo 300 mL/dia de Donat ou água com gás com baixo teor de minerais (placebo) e dois bebendo 500 mL/dia de Donat ou um placebo como acima. A análise dos dados não mostrou nenhum benefício significativo de Donat no braço de 300 mL, que foi encerrado após a análise interina, enquanto no braço de 500 mL, os pacientes que beberam Donat apresentaram melhorias significativas no final do período do estudo em comparação com o placebo no número de evacuações espontâneas completas (p=0 0,036), consistência das fezes (p < 0,01) e sintomas de constipação percebidos subjetivamente (p=0 0,005).

O tratamento foi considerado seguro em geral pelos investigadores. Até o momento, o uso de óxido de magnésio no tratamento de pacientes com CIL é mencionado apenas nas diretrizes japonesas, com recomendação “forte” [13,24]. Outros sais de magnésio são mencionados em outras diretrizes, mas com uma recomendação “fraca” devido ao baixo nível de evidência para essas combinações [13].

3.2. Colchicina

A colchicina é um alcalóide natural com longa história de uso na medicina para o tratamento de doenças inflamatórias, como a gota; seus efeitos na aceleração do trânsito gastrointestinal foram documentados há séculos [25]. Uma revisão sistemática recente confirmou que a colchicina aumenta a taxa de eventos adversos gastrointestinais, especialmente diarreia [26]. Este último fato, bem conhecido entre os médicos, despertou o interesse dos pesquisadores como um efeito potencialmente útil em pacientes com CIL.

Assim, após um relatório preliminar sobre sua eficácia em três pacientes parkinsonianos gravemente constipados [27], a colchicina foi testada em um pequeno estudo piloto/não controlado para tratar pacientes com CIC refratários à terapia médica convencional. Verne e colegas trataram sete desses pacientes com colchicina, 0,6 mg por via oral, três vezes por dia, durante dois meses, documentando um aumento significativo no SBM em comparação com o valor basal (6,4 ± 0,7 vs. 1,7 ± { {9}}.5, p < 0.05) [28]. Posteriormente, dois ensaios randomizados e controlados por placebo foram realizados em pacientes gravemente constipados que não responderam ao tratamento médico. No primeiro estudo, 16 pacientes foram randomizados para receber 0,6 mg de colchicina três vezes ao dia ou placebo por um mês [29].

Em comparação com o placebo e a linha de base, a colchicina aumentou significativamente o número de evacuações semanais (2,7 ± 1,8 vs. 9,9 ± 5,3,p < {{0}}.0001) e trânsito colônico acelerado (63,1 ± 12,9 vs. 29,1 ± 19,1 h, p < 0,0001). No segundo estudo, 60 pacientes (30 em cada grupo) foram randomizados para receber colchicina (1 mg quatro vezes ao dia) ou placebo por dois meses [30]. No final do período do estudo, a pontuação de sintomas (pontuação de Knowles-Eccersley-Scot) foi significativamente reduzida para a colchicina em comparação com o placebo (11,7 ± 4 vs. 18,7 ± 4, p=0,0001).

3.3. Misoprostol

Análogo da prostaglandina E1, o misoprostol é por vezes utilizado em gastroenterologia como agente preventivo contra os efeitos adversos dos anti-inflamatórios não esteróides [31]. Devido aos seus efeitos na aceleração do trânsito gastrointestinal [32,33], o misoprostol frequentemente causa diarreia, especialmente em doses mais elevadas, e este efeito tem sido explorado como um possível tratamento para CIC [34]. Dois pequenos estudos foram realizados em pacientes com sintomas graves e refratários a outros tratamentos. O primeiro foi um estudo duplo-cego, randomizado e cruzado de três semanas com nove pacientes [35]. Em comparação com o placebo, o misoprostol (1200 mcg/dia) aumentou significativamente o número de evacuações semanais (6,5 ± 1,3 vs. 2,5 ± 0,11, p=00,001), o peso total semanal das fezes ( 976,5 ± 289 g vs. 434,6 ± 190,5 g, p=0 0,001) e tempo de trânsito intestinal grosso (66 ± 10,2 h vs. 109,4 ± 8 h, p=0 0,0005).

O segundo estudo aberto durou quatro semanas e foi realizado em 18 pacientes com CIC com sintomas refratários, que receberam misoprostol (600-2400 mcg/dia) como terapia adjuvante [36]. Como seis pacientes abandonaram o estudo devido a eventos adversos (cólicas e desconforto abdominal), foram obtidos dados dos 12 restantes; nesses pacientes, foi relatada uma redução significativa no intervalo médio entre a frequência de defecações em comparação com o valor basal (4,8 vs. 11,2 dias, p=0,0004). Em um pequeno subgrupo de pacientes (N=4) deste estudo, o efeito de uma dose única (400 mcg/dia) da droga na atividade motora colônica pós-prandial foi avaliado e comparado com resultados obtidos em cinco pacientes saudáveis. controles.

O misoprostol aumentou significativamente a resposta motora do cólon à refeição em todo o cólon, com uma resposta maior no segmento esquerdo do que no direito do intestino grosso. Apesar da potencial utilidade do misoprostol para o tratamento de indivíduos constipados, devido aos seus efeitos abortivos [37] e ao fato de a maioria dos pacientes serem mulheres, este medicamento não foi mais explorado em outros ensaios clínicos randomizados para o tratamento de CIC.

3.4. Antibióticos

Embora existam evidências recentes de que o microbioma intestinal pode ser anormal e desempenhar um papel clínico importante em pacientes com CIC [38–40], os efeitos do seu desequilíbrio causado por vários fatores (incluindo terapias com antibióticos [41]) só foram explorados em um estudo recente. número limitado de estudos. Em um pequeno estudo não controlado, oito mulheres com CIC resistentes às fibras dietéticas receberam ispagula por duas semanas, seguida de vancomicina oral (250 mg três vezes ao dia) por mais duas semanas, enquanto continuavam a receber o suplemento de fibras [42].

Sintomas intestinais diários (diário) e fezes foram coletados durante os dois períodos do estudo. O tempo de trânsito intestinal total e o tempo de trânsito oro-cecal (teste de hidrogênio respiratório) após uma refeição padrão foram medidos no final de cada período, juntamente com os sintomas gastrointestinais (escala visual analógica). A administração de vancomicina aumentou significativamente a frequência e melhorou a consistência das fezes, a facilidade de defecação e a quantidade de fezes que os pacientes sentiam estar produzindo. No entanto, medidas objetivas de peso das fezes e tempo de trânsito intestinal total ou oro-cecal não mostraram diferenças significativas.

Em um estudo piloto controlado, 30 pacientes com CIC que não respondem às fibras alimentares foram randomizados para receber lincomicina oral (500 mg) e fibras ou placebo mais fibras por 10 dias, seguido por um período de 10-dias em que receberam apenas fibras [43]. No grupo da lincomicina, a frequência de defecações semanais aumentou de 2,6 para 4,4 (p < 0,02), enquanto permaneceu inalterada (2,9) no grupo placebo. Outro estudo piloto, randomizado e controlado por placebo, investigou o efeito da rifaximina (400 mg três vezes ao dia) no trânsito colônico e na produção de metano de 23 pacientes com CIC [44].

Após 14 dias de tratamento, os pacientes tratados com rifaximina tiveram uma redução significativa do cólontrânsito em comparação com o placebo, enquanto a frequência semanal das fezes (diário) e a forma (escala de fezes de Bristol) tenderam a melhorar e a produção de metano foi reduzida. Dois estudos realizados pelo mesmo grupo mostraram que a erradicação do Helicobacter pylori em pacientes com CIL associado pode melhorar os sintomas de constipação. Num estudo de curto prazo, 166 pacientes foram submetidos à erradicação (vonoprazan mais amoxicilina/claritromicina ou amoxicilina/metronidazol ou amoxicilina/sitafloxacina) e os sintomas relacionados à constipação foram avaliados com a pontuação da escala de avaliação de sintomas gastrointestinais [45].

Em pacientes com erradicação bem-sucedida, as pontuações melhoraram significativamente dois meses após a erradicação, em comparação com o valor basal (8,00 ± 2,8 vs. 6,16 ± 3, p < 0,01), enquanto as pontuações em pacientes com a erradicação falhada foi semelhante antes e depois da erradicação. O mesmo grupo realizou outro estudo desse tipo durante um período de longo prazo (2 e 12 meses) [46]. Duzentos e setenta e oito pacientes positivos para Helicobacter pylori foram submetidos à erradicação como no primeiro estudo.

As pontuações relacionadas à constipação, medidas como acima, mostraram que os pacientes erradicados com sucesso melhoraram significativamente em comparação com o valor inicial, dois meses (7,91 ± 3,15 vs. 6,07 ± 2,75, p < 0,01) e um ano após o tratamento (6,85 ± 3.46, pág.=0.04). Nos pacientes com melhora nos escores dois meses após o tratamento, foi observada melhora um ano após o tratamento. Em contrapartida, os pacientes sem melhora após dois meses não apresentaram melhora após um ano.

3.5. Piridostigmina

Os inibidores da acetilcolinesterase, como a neostigmina e a piridostigmina, retardam a degradação da acetilcolina na fenda sináptica. Foi demonstrado que este aumento na acetilcolina aumenta a motilidade intestinal, o que levou ao seu uso na dismotilidade do trato gastrointestinal [47], incluindo CIC. Em um estudo piloto não controlado, 10 pacientes com CIC com neuropatia autonômica foram tratados com placebo por duas semanas e depois receberam piridostigmina até a dose máxima tolerada (180 a 540 mg/dia) por seis semanas [48]. A análise dos resultados mostrou que o medicamento foi bem tolerado na maioria dos pacientes, mas os sintomas (pontuações de gravidade da constipação) melhoraram em apenas 40% dos pacientes e o trânsito colônico foi acelerado em apenas 30% dos casos. Em outro pequeno estudo não controlado, seis pacientes com CIC receberam inicialmente 10 mg duas vezes ao dia de piridostigmina, aumentado para 30 mg duas vezes ao dia por várias semanas se a dose inicial fosse ineficaz [49].

Apenas um paciente constipado apresentou benefícios transitórios do tratamento. Em outra investigação randomizada e controlada, 30 pacientes com constipação CIC e diabetes mellitus (18 tipo 1, 12 tipo 2) receberam placebo ou piridostigmina (60 mg três vezes ao dia no início do estudo e aumentados em 60 mg a cada três dias até a dose máxima tolerada ou 120 mg três vezes ao dia, mantendo esta dose por uma semana) [50].

Os pacientes foram avaliados clinicamente e por cintilografia de trânsito gastrointestinal e colônico no início e nos últimos três e sete dias de tratamento. A análise dos resultados mostrou que a piridostigmina melhorou significativamente a frequência diária de evacuações ({{0}},95 ± 0,2 vs. 1,5 ± 0,2, p=0 .02), consistência (escala de Bristol, 2,5 ± 0,3 vs. 3,4 ± 0,2, p < 0.0{{ 33}}5) e facilidade de trânsito fecal (3,5 ± 0,2 vs. 3,8 ± 0,5, p < 0,04). Além disso, a droga acelerou significativamente o trânsito colônico após 24 horas (1,96 ± 0,18 vs. 2,45 ± 0,20, p < 0,01), mas não mostrou efeitos significativos em comparação ao placebo sobre o trânsito gástrico ou do intestino delgado.

Um estudo duplo-cego mais recente comparou os efeitos da piridostigmina e do bisacodil em pacientes com CIL refratários aos tratamentos convencionais. Para esse propósito, 68 desses pacientes (34 por grupo) foram randomizados para receber piridostigmina (60 mg três vezes ao dia) ou bisacodil (5 mg três vezes ao dia) por quatro semanas [51]. Em comparação com a linha de base, o número de defecações semanais melhorou significativamente tanto no grupo da piridostigmina (1,55 ± 1,28 vs. 5,96 ± 1,84, p=0,005) quanto no grupo do bisacodil (2,26 ± 1,48 vs. 5,16 ± 1,95, p=0.005).

3.6. Trimebutina

O maleato de trimebutina é uma droga espasmolítica que atua no trato gastrointestinal através de um efeito agonista nos receptores periféricos mu, kappa e delta opioides, na liberação de peptídeos gastrointestinais (motilina) e na modulação da liberação de outros peptídeos (gastrina,glucagon e peptídeo intestinal vasoativo) [52].

A droga é eficaz na estimulação da motilidade colônica em animais experimentais [53]. Os efeitos da trimebutina em pacientes com CIC foram analisados ​​em um estudo duplo-cego cruzado de 24 pacientes. A frequência fecal, o tempo de trânsito colônico e a atividade eletromiográfica do intestino grosso foram avaliados no início do estudo e após receber trimebutina (200 mg por dia) ou placebo por um mês [54].

Em comparação com o placebo, (a) a frequência das fezes não diferiu após o tratamento com trimebutina, embora ambos tenham aumentado significativamente a frequência das fezes, sugerindo um efeito placebo nesta variável; (b) o tempo de trânsito colônico diminuiu significativamente (de 105 ± 19 para 60 ± 11 h) apenas em pacientes com trânsito retardado; (c) a trimebutina, novamente em pacientes com trânsito retardado, aumentou significativamente o número de rajadas de propagação pós-prandial (de 2,1 +/− 0,3 rajadas/h para 3,5 +/− 0,6 rajadas/ h), eventos associados ao transporte colônico de conteúdos e estímulos defecatórios [55].

Fitoterapia natural para aliviar a constipação-Cistanche

Cistanche é um gênero de plantas parasitas que pertence à família Orobanchaceae. Estas plantas são conhecidas pelas suas propriedades medicinais e têm sido utilizadas na Medicina Tradicional Chinesa (MTC) há séculos. As espécies de Cistanche são encontradas predominantemente em regiões áridas e desérticas da China, Mongólia e outras partes da Ásia Central. As plantas Cistanche são caracterizadas por seus caules carnudos e amarelados e são altamente valorizadas por seus potenciais benefícios à saúde. Na MTC, acredita-se que Cistanche tenha propriedades tônicas e é comumente usado para nutrir os rins, aumentar a vitalidade e apoiar a função sexual. Também é usado para tratar de questões relacionadas ao envelhecimento, fadiga e bem-estar geral. Embora Cistanche tenha uma longa história de utilização na medicina tradicional, a investigação científica sobre a sua eficácia e segurança é contínua e limitada. No entanto, sabe-se que contém vários compostos bioativos, como glicosídeos feniletanóides, iridóides, lignanas e polissacarídeos, que podem contribuir para os seus efeitos medicinais.

Wecistanche'scistanche em pó, comprimidos de cistanche, cápsulas de cistanche, e outros produtos são desenvolvidos usando cistanche do deserto como matéria-prima, os quais têm um bom efeito no alívio da constipação. O mecanismo específico é o seguinte: Acredita-se que Cistanche tenha benefícios potenciais no alívio da constipação com base em seu uso tradicional e em certos compostos que contém. Embora a investigação científica específica sobre o efeito do Cistanche na obstipação seja limitada, pensa-se que tem múltiplos mecanismos que podem contribuir para o seu potencial no alívio da obstipação. Efeito laxante:Cistanchetem sido usado há muito tempo na Medicina Tradicional Chinesa como remédio para constipação. Acredita-se que tenha um efeito laxante suave, que pode ajudar a promover os movimentos intestinais e induzir a constipação. Este efeito pode ser atribuído a vários compostos encontrados em Cistanche, como glicosídeos feniletanóides e polissacarídeos. Umedecendo os Intestinos: Com base no uso tradicional, considera-se que Cistanche possui propriedades hidratantes, visando especificamente os Intestinos. Promover a hidratação e a lubrificação dos intestinos pode ajudar a suavizar as ferramentas e facilitar a passagem, aliviando assim a constipação. Efeito antiinflamatório: Às vezes, a constipação pode estar associada à inflamação no trato digestivo. Cistanche contém certos compostos, incluindo glicosídeos feniletanóides e lignanas, que se acredita terem propriedades antiinflamatórias. Ao reduzir a inflamação nos intestinos, pode ajudar a melhorar a regularidade dos movimentos intestinais e a aliviar a constipação.