Explorando alvos moleculares na doença renal diabética Ⅱ

Novos alvos moleculares e opções de tratamento

Muitos novos agentes terapêuticos prospectivos foram desenvolvidos e alguns deles foram submetidos a ensaios clínicos.

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Bardoxolona metil

Tratamento de DKDconcentrou-se em suprimir o declínio da função renal. A bardoxolona metílica foi o primeiro agente a apresentar melhora na TFG em ensaios clínicos, o que atraiu a atenção.

Bardoxolona metil é um triterpenóide sintético que ativa o fator de transcrição fator nuclear eritróide 2-fator relacionado 2 (Nrf2), que tem efeitos antiinflamatórios e antioxidantes. A proteína 1 associada à ECH tipo Kelch (Keap1) forma um complexo de ubiquitina E3 ligase com Cul lin3 e poliubiquitina Nrf2 no ​​citoplasma. Em condições normais, o Nrf2 é constantemente degradado. No entanto, sob estresse oxidativo, os resíduos reativos de cisteína do Keap1 são diretamente modificados e a atividade da ubiquitina E3 ligase diminui, o que leva à estabilização do Nrf2. O Nrf2 então se transloca para o núcleo e se liga ao elemento de resposta antioxidante com pequeno fibrossarcoma musculoaponeurótico e induz a expressão de seus genes alvo (41). Nrf2 regula a expressão de mais de 250 genes, incluindo aqueles que codificam enzimas antioxidantes e desintoxicantes de fase 2 e proteínas relacionadas, como catalase, superóxido dismutase, uridina 5'-difosfo-glicu ronosiltransferase, NAD(P)H: quinona oxidoredutase{{23 }}, heme oxigenase-1, glutamato cisteína ligase, glutationa S-transferase, glutationa peroxidase e tiorredoxina [42]. A bardoxolona metil induz mudanças conformacionais no Keap1 que permitem que o Nrf2 se transloque para o núcleo e exiba efeitos antiinflamatórios e antioxidantes. Foi relatado que o Nrf2 suprimiu a resposta inflamatória dos macrófagos, bloqueando a transcrição de citocinas pró-inflamatórias (43). A bardoxolona metil também bloqueia a via do NF-κB, suprimindo o inibidor da subunidade NF-κB quinase [44].

A bardoxolona metil foi desenvolvida pela primeira vez como um agente antitumoral. No entanto, num ensaio clínico para malignidade, descobriu-se que aumentava a TFGe, pelo que o seu estudo se expandiu para a área renal. A bardoxolona metílica está relacionada a fatores antiinflamatórios e antioxidantes; portanto, sua eficácia na DKD foi considerada porque ambos os fatores afetam a progressão da DKD. No ensaio clínico de fase 2 BEAM (52-Week Bardoxol one Methyl Treatment: Renal Function in CKD/Type 2 Diabetes), a bardoxolona metil aumentou significativamente a TFGe de pacientes com diabetes tipo 2 e DRC cuja TFGe era de 20 a 45 mL por minuto por 1,73 m2 de área de superfície corporal [45]. No entanto, o ensaio clínico BEACON (Avaliação de metil bardoxolona em pacientes com DRC e diabetes mellitus tipo 2: a ocorrência de eventos renais) de fase 3, que envolveu pacientes com diabetes tipo 2 e DRC em estágio 4, foi encerrado prematuramente devido à alta taxa de eventos cardiovasculares em pacientes recebendo bar doxolona metil [46]. Análises subsequentes revelaram que o peptídeo natriurético tipo B elevado na linha de base e a hospitalização prévia por insuficiência cardíaca eram fatores de risco para eventos cardiovasculares associados ao tratamento com bardoxolona metil [47]. No Japão, outro ensaio clínico de fase 2, o ensaio TSUBAKI (Estudo de Fase 2 de Bardoxolona Metil em Pacientes com DRC e Diabetes Tipo 2), foi iniciado e incluiu apenas pacientes com diabetes tipo 2 e DRC em estágio 3-4 sem fatores de risco cardiovasculares prévios. [48]. O grupo bardoxolona metil naquele estudo observou aumentos significativos na TFG medida pela depuração de inulina, sem quaisquer mortes cardiovasculares ou casos de insuficiência cardíaca. Esse estudo sugeriu que a bardoxolona metil pode ser um medicamento seguro e eficaz para pacientes com DKD, livres dos fatores de risco relevantes. Para examinar a sua segurança e eficácia a longo prazo, um ensaio de fase 3, o AYAME (Um Estudo de Fase 3 de Bardoxolona Metil em Pacientes comDoença Renal Diabética) julgamento, está atualmente em andamento.

Alguns ensaios clínicos relataram que a bardoxolona metil aumenta a albuminúria [49], possivelmente como resultado do aumento da TFG [50]. A diminuição da reabsorção de albumina nos túbulos proximais alivia a inflamação dos túbulos proximais, o que pode estar relacionado com a melhoria da TFG [49,50]. No entanto, ainda não está bem compreendido se o aumento da TFG e da albuminúria afetam protetoramente a DKD durante um longo período. Espera-se que o ensaio AYAME esclareça estes pontos.

Antagonistas do receptor A da endotelina-1

ET-1 é um peptídeo vasoconstritor secretado principalmente pelas células endoteliais e atua através de dois tipos de receptores: receptores ET-A e ET-B. Foi relatado que ET-1 contrai arteríolas aferentes mais fortemente do que arteríolas eferentes por meio de receptores ET-A em um modelo de camundongo [51]. A ativação do receptor ET-A também contribui para as vias pró-apoptose, levando à perda de podócitos, albuminúria e à destruição dos capilares glomerulares in vivo (52). ET-1 danifica a vasculatura, induz fibrose e promove infiltração de células inflamatórias e, em células mesangiais, ET-1 causa proliferação e acúmulo de matriz extracelular (53). Portanto, levanta-se a hipótese de que os antagonistas dos receptores ET-A possam ser agentes terapêuticos para DKD. No entanto, o ASCEND (um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e de grupo paralelo para avaliar o efeito do antagonista do receptor de endotelina Avosentan no tempo para duplicação da creatinina sérica, doença renal em estágio terminal ou morte em pacientes com diabetes tipo 2 Mellitus e Nefropatia Diabética) ensaio clínico de fase 3 foi encerrado prematuramente devido a um aumento na incidência de eventos cardiovasculares no grupo avosentan, principalmente insuficiência cardíaca congestiva e sobrecarga de fluidos [54]. Uma dose elevada de avosentana pode ser inadequadamente seletiva para o receptor ET-A e bloquear os receptores ET-B que inibem a reabsorção de sódio nos túbulos proximais e nos ductos coletores. Com base nesse resultado, um antagonista com maior eficácia e seletividade para o receptor ET-A, o atrasentano, foi examinado em curto prazo e descobriu-se que reduzia a albuminúria sem causar retenção significativa de líquidos [55]. Depois disso, o ensaio clínico SONAR de fase 3 do atrasentano foi iniciado [56]. No estudo SONAR (Study Of Diabetic Nephropathy With Atrasentan), os respondedores ao atrasentan que observaram redução da albuminúria sem retenção de líquidos durante o período aberto inicial de 6-semana foram inscritos e randomizados. Durante um acompanhamento médio de 2,2 anos, o atrasentano reduziu significativamente o risco de duplicaçãocreatinina séricaeESKDcomparado com placebo. Mesmo com essa abordagem de precaução, a internação hospitalar por insuficiência cardíaca foi maior no grupo atrasentana, indicando a necessidade de monitoramento cuidadoso. Os antagonistas do receptor A do ET-1 requerem uma estratégia para controlar a retenção de líquidos para permitir o uso seguro.

Atualmente, o Spartan, um antagonista dos receptores de angiotensina e endotelina de dupla ação que pode inibir os receptores ET-A e o receptor tipo 1 da angiotensina II do SRA, está sendo investigado em ensaios clínicos de fase 3 contra a glomeruloesclerose segmentar e focal (DUPLEX [A Randomized, Multicenter, Estudo duplo-cego, paralelo e de controle ativo dos efeitos do esparsentano, um receptor duplo de endotelina e bloqueador do receptor de angiotensina, nos resultados renais em pacientes com ensaio de glomeruloesclerose segmentar focal primária) e nefrite por imunoglobulina A (PROTECT [um estudo do Efeito e segurança do esparsentano no tratamento de pacientes com nefropatia por IgA] ensaio). Quando estiverem disponíveis, esses resultados poderão fornecer informações sobre estratégias para controlar a retenção de líquidos.

Pentoxifilina

A pentoxifilina é um inibidor inespecífico da fosfodiesterase (PDE) utilizado clinicamente para tratar doenças vasculares periféricas. A inibição da atividade da PDE aumenta os níveis cíclicos de adenosina-3,5-monofosfato e ativa a proteína quinase A, levando a uma redução na produção de citocinas pró-inflamatórias. A pentoxifilina modula os níveis de TNF e outras citocinas pró-inflamatórias, incluindo IL-1, IL-6, interferon e outras moléculas, como ICAM1, molécula de adesão celular vascular 1 (VCAM1) e proteína C reativa [ 57]. O seu efeito anti-inflamatório pode proteger contra a DKD, e muitos ensaios clínicos demonstraram que tem efeitos terapêuticos na DKD. O ensaio PREDIAN (Pentoxifilina para Renoproteção na Nefropatia Diabética) em pacientes com diabetes tipo 2 e DRC G3-4 tomando inibidores RAS padrão relatou que 2 anos de tratamento com pentoxifilina retardaram significativamente o declínio da TFGe e diminuíram a albuminúria e a excreção urinária de TNF- [58 ]. Recentemente, foi relatado que as citocinas pró-inflamatórias TNF e o indutor fraco de apoptose semelhante ao fator de necrose tumoral reduzem a expressão renal de Klotho mediada por NF-κB em camundongos e cultura de células (59). Uma análise post hoc recente do ensaio PREDIAN também mostrou um aumento significativo nas concentrações séricas e urinárias de Klotho [60]. Isto também pode estar relacionado aos efeitos renais da pentoxifilina. Um ensaio clínico randomizado maior (identificador gov: NCT03625648) está em andamento para examinar o tempo até a doença renal terminal ou morte.

Inibidores da quinase reguladora do sinal de apoptose-1

A quinase reguladora do sinal de apoptose (ASK)-1, uma serina/treonina quinase, é uma quinase de sinalização a montante de p38 MAPK e c-Jun N-terminal quinase (JNK). ASK-1 é normalmente ligado e reprimido pela tiorredoxina, uma proteína antioxidante. Porém, sob estresse oxidativo, a tiorredoxina oxidada dissocia-se da ASK-1, ativando-a. As vias p38 MAPK e JNK a jusante induzem sinalização apoptótica, inflamatória e fibrótica. O aumento da ativação de p38 MAPK na DKD foi demonstrado em análises de biópsia renal humana (61). Em um modelo de camundongo knockout para eNOS de DKD, a inibição farmacológica da ASK -1 interrompeu o declínio progressivo da TFG e diminuiu a albuminúria, reduzindo a apoptose e a fibrose nos compartimentos glomerular e tubulointersticial e preservando a densidade dos podócitos (61). Um ensaio clínico de fase 2 de selonsertibe, um inibidor seletivo de ASK-1, não encontrou diferença no resultado primário, alteração da linha de base na TFGe em 48 semanas, entre os grupos de selonsertibe e placebo [62]. No entanto, foi observado um declínio agudo imprevisto na TFGe nas primeiras 4 semanas no grupo de 18- mg de selonsertib, o que pode ter confundido o resultado primário. Acredita-se que o efeito agudo do selonsertib na concentração de creatinina seja o resultado da inibição de proteínas de extrusão de múltiplas drogas e toxinas 1 e 2 K. Uma análise post hoc revelou que a taxa de declínio da TFGe entre 4 e 48 semanas foi reduzida em 71% para o { {23}}mg do grupo selonsertib em relação ao grupo placebo. Os efeitos na relação albumina/creatinina na urina não foram confirmados. O ensaio clínico de fase 2b MOSAIC (estudo que avalia a eficácia e segurança do Selonsertib em participantes com doença renal diabética moderada a avançada) está em andamento em pacientes com diabetes tipo 2 com DKD moderada a avançada para avaliar se o selonsertib pode retardar o declínio da função renal.

Inibidores do receptor 2 de quimiocina CC

O ligante 2 do motivo quimiocina CC (CCL2), também conhecido como proteína quimioatrativa de monócitos-1, é um quimioatraente para monócitos, células T de memória e células assassinas naturais que atua ativando o receptor 2 de quimiocina CC (CCR2) e CCR4. CCL2 foi sugerido como um marcador potencial para DKD [63]. A inibição de CCL2 e CCR2 por vários métodos, como anticorpos neutralizantes, antagonistas de receptores, inibidores, vacinas de DNA, genes mutantes e oligonucleotídeos de RNA enantioméricos, diminui a albuminúria, danos renais e inflamação em modelos experimentais de doença renal, incluindo DKD (64). Alguns dos métodos testados progrediram para ensaios clínicos.

Foi relatado que CCX140-B, um inibidor seletivo de CCR2, reduz a proporção de albumina/creatinina na urina após 52 semanas de tratamento em pacientes com diabetes tipo 2 em uso de inibidores de SRA. Em um ensaio clínico de fase 2, 5 mg de CCX140-B reduziram a proporção de albumina/creatinina na urina em 16% em comparação com o placebo, sem efeitos colaterais importantes. A mudança na TFGe não foi significativa em comparação com o grupo placebo [65].

A inibição da via CCL2/CCR2 pode ser uma abordagem terapêutica promissora para DKD. No entanto, mais estudos são necessários para avaliar se pode atrasar ou interromper a progressão da DKD.

Inibidores da Janus quinase-1/2

A via do transdutor de sinal JAK e ativador da transcrição (STAT) está envolvida na transmissão de sinais como citocinas e quimiocinas de ligantes extracelulares diretamente para o núcleo e induz uma variedade de respostas celulares. A expressão de vários membros da família JAK-STAT está aumentada nos rins de pacientes com DKD [66]. Além disso, experimentos pré-clínicos mostraram que a superexpressão de JAK2 específica de podócitos piora a lesão renal [67], e um modelo knockdown de Stat3 reduziu a albuminúria e a inflamação renal em camundongos diabéticos [68]. Com base nessas evidências de ativação do JAK-STAT na DKD, foi realizado um ensaio clínico de fase 2 com o inibidor JAK1/2 baricitinibe, e 24 semanas de tratamento com baricitinibe reduziram significativamente a albuminúria [69]. Com o tratamento com baricitinibe, biomarcadores inflamatórios, como quimiocina 10 do motivo CXC urinário, CCL2 urinário, receptores 1 e 2 do fator de necrose tumoral solúvel no plasma, amiloide A sérica, VCAM1 e ICAM1 diminuíram de forma dependente da dose em relação ao valor basal. A redução da inflamação local pode melhorar a progressão da DKD. No entanto, nenhuma alteração na função renal pôde ser medida pela creatinina sérica, depuração de creatinina urinária de 24-horas ou TFGe baseada em cistatina C. Além disso, aos 6 meses, o grupo de altas doses de baricitinibe teve uma diminuição estatisticamente significativa na hemoglobina em comparação com o grupo placebo, como um evento adverso importante. A anemia pode ser atribuída a uma diminuição adicional na ação da eritropoietina pela inibição da JAK2 naqueles que já apresentam níveis baixos de eritropoietina.

Outros reguladores importantes da sinalização JAK-STAT são os supressores da sinalização de citocinas (SOCS). O aprimoramento da expressão SOCS inibe a sinalização JAK-STAT e pode ajudar a prevenir a progressão do DKD [70].

Estimuladores e ativadores solúveis de guanilato ciclase

A guanilato ciclase solúvel (sGC) forma um heterodímero que consiste em duas subunidades e. O óxido nítrico (NO) ativa o sGC ligando-se ao grupo heme presente na unidade -sub, levando ao aumento do monofosfato de guanosina cíclico (cGMP). O aumento do cGMP promove vasodilatação e inibe a proliferação do músculo liso, o recrutamento de leucócitos, a agregação plaquetária e a remodelação vascular [71]. O NO/GMPc regula o fluxo sanguíneo renal e o aumento do GMPc dilata as arteríolas eferentes, o que parece ser benéfico para a prevenção de danos glomerulares e glomeruloesclerose. O aumento da sinalização NO/sGC/cGMP pode inibir a inflamação e fibrose renal [72], potencialmente prevenindo ou retardando a progressão da DKD.

Os estimuladores e ativadores de sGC diferem dependendo do alvo. O heme na sGC é propenso à oxidação sob estresse oxidativo, o que produz uma forma de sGC livre de heme. Os estimuladores de sGC e os ativadores de sGC estimulam sGC contendo heme e sGC livre de heme, respectivamente, de maneira independente de NO. A ativação da sinalização de sGC com cinaciguat, um ativador de sGC, melhorou acentuadamente a TFG, a creatinina sérica, a expansão mesangial e a fibrose renal em camundongos diabéticos knockout para eNOS induzidos por estreptozocina (73). A ativação de sGC pelo cinaciguat restaurou o conteúdo glomerular de cGMP e reduziu a expressão de TGF - 1 e a fosforilação de ERK1/2, atenuando a lesão podocitária, proteinúria, proliferação de células glomerulares e apoptose em um modelo de rato com diabetes tipo -1 [74 ]. Num ensaio de fase 2, o estimulador de sGC praliciguat não reduziu significativamente a albuminúria em comparação com o placebo. Por outro lado, o praliciguat foi associado a uma redução modesta na pressão arterial, na hemoglobina A1c e no colesterol, o que poderia apoiar uma investigação mais aprofundada do praliciguat na DKD [75].

Outros medicamentos em estudos pré-clínicos

Muitos outros medicamentos que têm como alvo moléculas relacionadas à patologia DKD estão em desenvolvimento, e alguns deles demonstraram efeitos promissores em experimentos com animais.

Por exemplo, os inibidores da prolil hidroxilase do fator induzível por hipóxia (HIF-PH) revertem as alterações do metabolismo energético que ocorrem nos estágios iniciais da DKD em ratos e camundongos e melhoram o acúmulo de glicólise e metabólitos do ciclo do ácido tricarboxílico no tecido cortical renal diabético, que acredita-se que afete a progressão da DKD [76]. Em um modelo de camundongo diabético tipo 2 obeso, os inibidores de HIF-PH melhoraram a sensibilidade à insulina, diminuíram a albuminúria e melhoraram o dano epitelial e endotelial glomerular (77).

As modalidades inibitórias do AGE-RAGE apresentam potencial terapêutico, mas sua eficácia clínica aguarda confirmação. Da mesma forma, abordagens direcionadas à epigenética, como inibidores de histona desmetilase, inibidores de DNA metiltransferase e silenciamento farmacológico de micro RNAs, estão sob investigação, e algumas delas demonstraram propriedades renoprotetoras em experimentos com animais.

Conclusão

Os inibidores do SRA estão no centro do tratamento da DKD há muito tempo. Ensaios recentes sobre resultados cardiovasculares com agentes redutores da glicose, como inibidores de SGLT2 e agonistas do receptor GLP-1, estabeleceram os papéis renoprotetores desses agentes. A segurança e eficácia dos ARMs não esteróides estão sendo testadas em grandes ensaios clínicos. A descoberta da fisiopatologia da DKD poderia permitir a identificação de novos alvos terapêuticos para prevenir ou retardar a progressão da DKD.

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