Endocitose induzida por excitotoxicidade como alvo potencial para neuroproteção de acidente vascular cerebral, parte 1

Diminuição da sinalização de sobrevivência neuronal e danos cerebrais: O acidente vascular cerebral é uma das principais causas de morte em todo o mundo, a principal causa de incapacidade em adultos e a segunda causa de demência. Apesar da importância social e económica desta doença, e após intensa investigação, nenhum medicamento eficaz chegou ainda à clínica.

A demência é uma doença neurodegenerativa progressiva que resulta num declínio gradual da função cognitiva e da capacidade de realizar atividades diárias devido a danos no cérebro. Suas manifestações clínicas incluem principalmente sintomas como perda de memória, comprometimento da capacidade de raciocínio e alterações comportamentais.

Existem muitos factores relacionados com a perda de memória, um dos sintomas mais comuns dos pacientes com demência: redução da “plasticidade”, falha de integração, interferência que leva ao esquecimento da memória, etc. Pelo contrário, a retenção da memória depende dos traços de memória uma vez gravados no cérebro. Embora a demência seja difícil de curar, o diagnóstico precoce pode ajudar a controlar a progressão da doença e a resolver os sintomas. Manter uma atitude positiva perante a vida e criar ambientes ou atividades significativas e agradáveis ​​para pacientes com demência protegerá e melhorará a memória até certo ponto. Por exemplo, diversas atividades como ler, criar arte, socializar e viajar podem proporcionar aos pacientes um melhor estado mental e, ao mesmo tempo, melhorar suas habilidades.

Mais importante ainda, devemos tratar as pessoas com demência com o mesmo respeito, cuidado e companheirismo que trataríamos com qualquer outra doença. Um bom estado psicológico pode efetivamente aliviar os sintomas e efeitos que pioram gradativamente ao longo do tempo, além de ajudar a família do paciente a enfrentar e lidar melhor com a doença.

Embora a demência afete até certo ponto a memória do paciente, isso não significa que ele perdeu tudo completamente. Uma atitude positiva perante a vida, métodos de tratamento corretos, uma boa consulta psicológica e companheirismo podem ajudar os pacientes a melhorar a memória e a aliviar a sua condição. Percebe-se que precisamos melhorar a memória, e a Cistanche deserticola pode melhorar significativamente a memória porque a Cistanche deserticola é um material medicinal tradicional chinês que tem muitos efeitos únicos, um dos quais é melhorar a memória. A eficácia da Cistanche deserticola vem dos muitos ingredientes ativos que contém, incluindo ácido tânico, polissacarídeos, glicosídeos flavonóides, etc.

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Blood reperfusion with the thrombolytic agent tissue plasminogen activator remains the only pharmacologic treatment currently available for ischemic stroke, the major type of brain infarction (>85% do total de casos).

O dano nesta situação resulta da oclusão trombótica ou embólica de uma artéria cerebral, causando uma diminuição do fluxo sanguíneo para uma área específica do parênquima cerebral, sendo os neurônios particularmente sensíveis à redução do fornecimento de glicose e oxigênio.

É, portanto, prioritário desenvolver estratégias neuroprotetoras capazes de preservar os neurônios da lesão isquêmica e, dessa forma, reduzir os danos cerebrais e a incapacidade do paciente. Uma abordagem promissora envolve o resgate da área da penumbra que circunda o infarto, região funcionalmente silenciosa, mas estruturalmente intacta.

No entanto, os neurônios na penumbra podem sofrer um processo de morte retardada conhecido como excitotoxicidade, causado pela superestimulação do tipo N-metilD-aspartato de receptores excitatórios de glutamato (NMDARs).

O papel crítico desempenhado por esses receptores na plasticidade sináptica, aprendizagem e memória, juntamente com funções duplas na sobrevivência e morte neuronal (Hardingham et al., 2002), está subjacente ao fracasso anterior do bloqueio NMDAR como alvo terapêutico no acidente vascular cerebral.

No entanto, a memantina, antagonista de NMDAR não competitivo e de baixa afinidade, ainda é capaz de melhorar as funções cognitivas e os distúrbios comportamentais na doença de Alzheimer moderada a grave, um distúrbio neurodegenerativo também associado à excitotoxicidade.

De qualquer forma, para o tratamento do AVC, estamos atualmente explorando estratégias alternativas, como a inibição de proteínas neurotóxicas que atuam a jusante de NMDARs superativados ou direcionadas para melhorar as vias de sobrevivência neuronal.

Em relação a este último, vários laboratórios optaram por analisar a promoção de vias de sobrevivência dependentes de neurotrofinas através do tratamento com factor neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) como uma estratégia possível para a neuroprotecção no acidente vascular cerebral, mas também em outras doenças agudas ou crónicas do sistema nervoso central. No entanto, uma possível ressalva desta abordagem é que a sinalização mediada pelo BDNF é dramaticamente subvertida pela excitotoxicidade, um processo não apenas central no acidente vascular cerebral, mas, como mencionado, também associado a muitos outros distúrbios neurológicos (Tejeda e Diaz-Guerra, 2017).

Em modelos de acidente vascular cerebral e amostras humanas, a excitotoxicidade induz mecanismos transcricionais e proteolíticos fortemente associados à neurodegeneração que alteram a expressão das duas principais isoformas cerebrais do receptor BDNF, a quinase B relacionada à tropomiosina (TrkB): o receptor cataliticamente ativo de comprimento total (TrkB-FL) e um receptor truncado sem o domínio tirosina quinase (TrkB-T1) (Vidaurre et al., 2012; Tejeda et al., 2016).

No entanto, trabalhos recentes do meu grupo demonstraram que é possível interferir na degradação do TrkB-FL no acidente vascular cerebral e, desta forma, diminuir a morte neuronal e os danos cerebrais (Tejeda et al., 2019). Curiosamente, esses resultados foram alcançados principalmente pela prevenção da endocitose de TrkB-FL, que é fortemente induzida pela excitotoxicidade e precede o processamento do receptor (Figura 1).

Nessa perspectiva, discutiremos as perspectivas de utilização da modulação da endocitose induzida por excitotoxicidade, e a subsequente preservação de proteínas de sobrevivência de membrana, como estratégia terapêutica neuroprotetora para insultos cerebrais agudos (acidente vascular cerebral, epilepsia ou trauma) e distúrbios crônicos associados à excitotoxicidade (por exemplo, Alzheimer, Parkinson, doenças de Huntington).

Papel duplo da endocitose na sobrevivência e morte neuronal: A endocitose é um processo fisiológico onipresente que medeia a absorção de nutrientes, internalização e sinalização de receptores e eventos essenciais para o crescimento e sobrevivência celular.

Nos neurônios, a endocitose é necessária na fenda sináptica após a liberação do neurotransmissor para reciclagem de membranas e proteínas de superfície. Enquanto isso, nas membranas pós-sinápticas dos neurônios glutaminérgicos, a endocitose é central para a redução da depressão a longo prazo dos receptores de glutamato de superfície, principalmente do -amino{{2 }}família do ácido hidroxi-5-metil4-isoxazolpropiônico.

Os NMDARs também sofrem internalização em resposta à ligação do ligante, à maturação das sinapses ou à depressão de longo prazo. Enquanto as sequências C-terminais das subunidades GluN2A / B direcionam os NMDARs endocitados para a reciclagem de endossomos, os motivos conservados próximos à região justamembranar dos receptores GluN1 e GluN2A / B conduzem os receptores aos endossomos tardios e à degradação (Scott et al., 2004).

Notavelmente, o tráfego de isoformas TrkB é igualmente muito importante para a sinalização de neurotrofina em condições fisiológicas. Após a ligação do BDNF, ambas as isoformas são internalizadas de forma rápida e eficiente de maneira dependente da clatrina e formam endossomos de sinalização.

No entanto, enquanto o TrkB-T1 recicla predominantemente de volta à superfície celular por um mecanismo padrão, a reciclagem do TrkB-FL é menos eficiente, depende de sua atividade de tirosina quinase e é regulada pela ligação da proteína Hrs (substrato de tirosina quinase regulada pelo fator de crescimento de hepatócitos) a um região justamembranar do receptor localizada entre os domínios transmembrana e tirosinaquinase (Huang et al., 2009).

Além disso, a endocitose desempenha uma função evolutivamente conservada na destruição celular por necrose, uma forma de morte central no acidente vascular cerebral e outras doenças que afetam o sistema nervoso central (Troulinaki e Tavernarakis, 2012).

Uma regulação positiva transitória da atividade endocítica foi observada logo após a indução da morte celular, que está relacionada a alterações na homeostase do cálcio que ocorrem ao longo da neurodegeneração.

Os NMDARs são canais de cálcio eficientes e sua superativação, entre outros mecanismos, altera profundamente a regulação intracelular desse íon. Da mesma forma, a endocitose é aumentada na excitotoxicidade por um mecanismo mediado por clatrina/dinamina que precede a morte neuronal in vitro ou em modelos de isquemia, onde neurônios estressados, mas viáveis, de a região isquêmica foi descrita como altamente endocítica (Vaslin et al., 2009).

Um crosstalk entre a endocitose e a ativação pelo Ca2+ da proteasecalpain também foi descrito. Após a superestimulação do NMDAR, a clivagem de diferentes substratos pela calpaína desencadeia múltiplos mecanismos de neurotoxicidade, particularmente o aumento da sobrecarga de cálcio, a ruptura da estrutura celular e a promoção da sinalização de morte celular pela degradação de proteínas antiapoptóticas ou aquelas envolvidas na sinalização neuroprotetora, como TrkB-FL (Vidaurre et al., 2012).

A localização subcelular da ativação da calpaína está atualmente em discussão. A ativação é favorecida perto das membranas plasmáticas e endossômicas, mas também pode ocorrer em microdomínios com alta [Ca2+] local, bem como em outros compartimentos celulares (mitocôndrias, núcleo ou membranas de Golgi).

Notavelmente, vários componentes das vesículas revestidas de clatrina, incluindo as subunidades e 2-do complexo proteico adaptador2 (AP-2), são substratos de calpaína e resultam em hidrolisados ​​na isquemia experimental e no cérebro de pacientes com doença de Alzheimer ( Rudinskiy et al., 2009). A clivagem dessas proteínas AP -2 foi sugerida como um mecanismo para reduzir vesículas revestidas de clatrina e moderar a endocitose em estágios finais da morte celular necrótica.

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