Evolução e Progresso das Vacinas MRNA no Tratamento do Melanoma: Perspectivas Futuras

Abstrato: vacinas de mRNA que codificam antígenos tumorais podem ser capazes de sensibilizar o sistema imunológico do hospedeiro contra células cancerígenas, melhorando a apresentação de antígenos e a resposta imune. Desde o início da pandemia de COVID-19, o interesse pelas vacinas de mRNA tem aumentado, pois a vacinação contra o vírus serviu como uma medida para limitar a propagação da doença. Dado que a imunoterapia tem sido a pedra angular do tratamento do melanoma nas últimas décadas, o aumento da imunidade inata por meio de vacinas de mRNA direcionadas pode ser a próxima conquista fundamental no tratamento do melanoma. Dados pré-clínicos provenientes de modelos de câncer murino já forneceram evidências da capacidade das vacinas de mRNA de induzir respostas imunes do hospedeiro contra o câncer. Além disso, respostas imunológicas específicas foram observadas em pacientes com melanoma recebendo vacinas de mRNA, enquanto o recente estudo KEYNOTE-942 pode estabelecer a incorporação da vacina mRNA-4157/V940 no algoritmo de tratamento de melanoma, em combinação com inibição de ponto de verificação. À medida que os dados existentes são testados e revisados, os investigadores já estão ganhando entusiasmo com esse novo e promissor caminho na terapia do câncer.

Palavras-chave: ARNm; vacinas; melanoma; Câncer; Imunoterapia

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1. Introdução

Desde que o mRNA foi descoberto e reconhecido como um mediador de transcrição de genes potente e indispensável [1], induzir artificialmente a expressão de proteínas em culturas de células e modelos murinos tem sido extensivamente aplicado na pesquisa do câncer [2-4]. Durante a década de 1990-2000, várias tentativas de desenvolvimento de vacinas anticâncer baseadas em mRNA foram feitas em nível pré-clínico, usando a expressão induzida de antígenos de câncer estabelecidos, como o antígeno carcinoembrionário (CEA) e a glicoproteína 100 (gp100). [5–7]. No entanto, as vacinas baseadas em mRNA não foram amplamente incorporadas à prática clínica até a eclosão da pandemia de COVID-19, principalmente devido à falta de meios científicos e técnicos adequados para assegurar seu efeito imunogênico, bem como sua estabilidade [8 ,9]. Nas últimas décadas, o conhecimento sobre a produção de vacinas de mRNA aumentou gradualmente, permitindo que elas se tornassem o principal marco de proteção contra a recente pandemia [8,9]. De fato, ao longo dos anos 2020-2021, as vacinas Pfifizer e Moderna mRNA foram estudadas em ensaios clínicos, foram oficialmente aprovadas e administradas ao público em um esforço para restringir a propagação do vírus e diminuir a gravidade de suas manifestações clínicas em pacientes infectados. indivíduos [10-12]. Nesse contexto, o interesse científico pelas vacinas de mRNA como tratamento antineoplásico foi reavivado. As vacinas de mRNA medeiam a apresentação de antígenos, uma vez que são incorporadas por células dendríticas, que consequentemente expressam os antígenos de câncer codificados pela vacina em sua superfície, induzindo assim a ativação de células CD8 plus citotóxicas e CD4 plus auxiliares enquanto aumenta a liberação de mediadores inflamatórios [13] . Portanto, eles representam uma maneira promissora de fornecer informações genéticas às células imunes sem interferir na estrutura do DNA nuclear ou afetar a expressão de proteínas celulares de maneira permanente, pois o mRNA não penetra no núcleo da célula, o que pode induzir mutações perigosas [8,9,14 ,15]. Além disso, o mRNA pode ser transferido sem vetores virais ou plasmidiais, é naturalmente dissolvido pela célula hospedeira e é menos custoso de produzir em comparação com a terapêutica relacionada ao DNA, permitindo uma administração ainda mais segura e produção em larga escala [8,9,13, 16,17]. As vacinas de mRNA podem ser administradas ex vivo; células apresentadoras de antígenos - como células dendríticas - são isoladas do paciente, incubadas com a vacina de mRNA para induzir a expressão de antígenos codificados por mRNA e, finalmente, reintroduzidas no hospedeiro. Uma abordagem alternativa consiste na administração direta da vacina de mRNA ao paciente e requer uma estrutura de vacina segura, viabilizada pela integração de complexos catiônicos estabilizadores como a protamina (uma proteína alcalina semelhante à resina) e polímeros como a polietilenoimina [8,9 ,18]. Avanços tecnológicos mais recentes levaram ao desenvolvimento de nanopartículas lipídicas usadas como vetores de mRNA, transportando mRNA com segurança para o citoplasma, pois são estáveis ​​e propensas a endocitose, sem interferir na função do mRNA carregado [8,9,18]. Durante as últimas décadas, o processo de produção de vacinas de mRNA foi extensivamente investigado e refinado. A transcrição da molécula de mRNA envolvida é realizada in vitro, com base na sequência de DNA que codifica o antígeno alvo, sendo este último incorporado em um plasmídeo linearizado [8,9,18]. Tendo escapado da degradação pelas RNases extracelulares (enzimas que decompõem o mRNA), uma fração do mRNA administrado entra no citoplasma da célula-alvo por endocitose, para ser traduzida em proteínas pela maquinaria ribossomal. A proteína resultante pode ser liberada extracelularmente ou transportada e exposta na superfície extracelular, ligada a proteínas MHC (major histocompatibility complex) classe I ou II [8,9,18]. Como já mencionado, a estabilidade é a chave para a vacinação de mRNA eficiente, dada a natureza frágil do mRNA e a grande presença de RNases extracelulares. A criação de uma vacina de mRNA robusta pode ser alcançada pela incorporação de 50 e 30 regiões não traduzidas, que englobam a área de codificação, evitando sua degradação. O capeamento por metilação da área 50 e a ligação de uma cauda poli(A) (uma sequência de vários monofosfatos de adenosina) à área 30 são empregados para estabilizar ainda mais a sequência de mRNA [8,9,18]. Os tratamentos baseados em mRNA têm um amplo potencial; eles podem ser aplicados contra malignidades, doenças infecciosas e alergias. Em oncologia, o objetivo da vacinação com mRNA, independentemente do método de administração ou das sequências codificadas, é ampliar a vigilância imunológica e reforçar a atividade do sistema imunológico do hospedeiro contra as células cancerígenas [8,9,16,18]. As proteínas-alvo codificadas pelas sequências de vacinas de mRNA investigadas no campo da oncologia pertencem a uma das três categorias principais: 1. Neoantígenos ou formas proteicas mutantes expressas exclusivamente pelo tumor, devido a alterações no DNA, splicing alternativo do mRNA ou alterações pós-transcricionais. Eles são caracterizados por imunogenicidade alta e tumorespecífica, podendo estar associados ao tipo de tumor ou mesmo ser antígenos personalizados e específicos do paciente [19]. 2. Antígenos associados a tumores, que podem ser encontrados em tecido normal, com sua expressão desviando-se quantitativa ou estruturalmente dos padrões normais, como MAGE-A3 (família MAGE número A3), NY-ESO-1 (esôfago escamoso de Nova York carcinoma celular 1), tirosinase, TPTE (fosfatase transmembrana com homologia tensina) e gp100 [20]. 3. Mediadores inflamatórios, sejam quimiocinas excretadas extracelularmente, como IL-12 (interleucina-12) e GM-CSF (fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos), ou expressos em uma superfície celular, como TLR4 (toll -like receptor 4) [21]. O isolamento das proteínas e sequências de mRNA acima, e o reconhecimento dos neoantígenos mais imunogênicos e as correspondentes alterações de DNA, permitiram a criação de moldes de DNA adequados que podem ser empregados na produção de várias vacinas de mRNA, que podem ser aplicadas a vários tipos de malignidades [8,9,16,18,21]. Os inibidores do checkpoint imunológico são anticorpos monoclonais direcionados a receptores específicos na superfície de células imunes ou malignas, desabilitando a desativação de linfócitos T citotóxicos do hospedeiro que podem ser induzidos pelas células tumorais. Tais agentes (por exemplo, pembrolizumab, nivolumab, ipilimumab) revolucionaram a terapêutica do câncer desde 2010, aumentando as probabilidades de tratamento para várias neoplasias, induzindo respostas objetivas duráveis ​​e prolongando significativamente a sobrevida do paciente [22]. Mais importante ainda, a imunoterapia tornou-se o principal tratamento para pacientes com neoplasias não quimiossensíveis, como o melanoma, fornecendo opções de tratamento toleráveis ​​e eficazes [22]. No entanto, a fuga imune ainda pode ocorrer; conforme demonstrado por dados de ensaios clínicos, 50% e 64% dos pacientes com melanoma, mesmo sob a combinação potente de ipilimumabe e nivolumabe, apresentarão progressão da doença em 1 e 5 anos após o início do tratamento, respectivamente [23]. Os mecanismos subjacentes de resistência à imunoterapia podem ser resumidos da seguinte forma:

1. Expressão reduzida de moléculas alvo, como PD-L1 (programmed death-ligand 1) por células cancerígenas, interferindo na eficácia dos anticorpos anti-PD-1 (programmed cell death protein 1). Agentes anti-DP-1, como nivolumab e pembrolizumab, são projetados para inibir a interação imunossupressora entre células imunes e malignas, que é mediada pela ligação entre DP-1, expressa por linfócitos T, e DP -L1, expresso por células malignas. Consequentemente, a baixa expressão de PD-L1 foi considerada para indicar resistência primária [24,25].

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2. Baixa carga de neoantígenos de células malignas. Neoantígenos são antígenos neoplásicos específicos, derivados de alterações genéticas veiculadas pelo tumor; quanto maior a carga mutacional do tumor, maior a variedade de antígenos alterados apresentados na superfície da célula cancerígena. Esses antígenos de câncer modificados são reconhecidos como estranhos pelo sistema imunológico do hospedeiro, aumentando a infiltração imune e a citotoxicidade. Tumores portadores de neoantígenos limitados podem superar a vigilância imunológica e ser menos responsivos aos inibidores do checkpoint imunológico [26,27].

3. Imunossupressão. Verificou-se que as células cancerígenas, mas também as células derivadas de mieloides, as células do estroma tumoral e os linfócitos T reguladores CD4+ podem levar à inativação das células imunes ao promover a excreção de citocinas supressivas, como IL-10 (interleucina{{ 4}}) e outros mediadores químicos, como TGF-beta (fator de crescimento tumoral beta), que inibem a infiltração e amplificação de células imunes e a produção de citocinas inflamatórias [28-30]. Nesse contexto, a vacinação com mRNA aspira se tornar um valioso complemento aos inibidores do checkpoint imunológico, revertendo as vias de resistência (Figura 1). Antígenos cruciais para a estimulação do sistema imunológico (incluindo neoantígenos específicos do paciente ou do tipo de tumor e antígenos associados a tumores) codificados por vacinas de mRNA podem ser expressos na superfície celular de células apresentadoras de antígenos, facilitando o reconhecimento de ninhos tumorais pelo sistema imunológico do hospedeiro sistema, independentemente da produção de neoantígeno tumoral inato ou expressão de PD-L1 [8,9,16]. Paralelamente, as vacinas de mRNA que codificam moléculas associadas à ativação imunológica, como IL-12, IFN (interferon-alfa), GM-CSF e TLR4, podem contrabalançar a supressão imunológica induzida por células cancerígenas restaurando a atividade das células imunes e a produção de mediadores inflamatórios [8,9,16]. De fato, em um experimento publicado recentemente, uma vacina de mRNA que codifica para cadeia única IL-12 (fusão das subunidades IL-12p40 e IL12p35), IFN- , GM-CSF e IL{{39 }}sushi (fusão de IL-15 ao domínio sushi do receptor de IL-15), conseguiu superar a resistência ao tratamento anti-PD-1 em modelo murino de adenocarcinoma de cólon, induzindo tumor encolhimento e prolongamento da sobrevivência dos camundongos tratados [31]. Posteriormente, a co-administração de vacinas de mRNA e inibidores do checkpoint imunológico tornou-se uma intrigante estratégia terapêutica futura [8,9,16]. A imunoterapia direcionada tem sido aplicada com sucesso ao melanoma, uma neoplasia com uma relação bem estabelecida com o sistema imunológico [32]. No entanto, o melanoma metastático continua sendo uma doença mortal para uma parcela significativa dos pacientes, impondo a necessidade de mais pesquisas para um tratamento decisivo. A vacinação imunogênica com mRNA pode se tornar o próximo passo substancial em direção a esse objetivo. Na presente revisão, tentamos descrever os dados pré-clínicos e clínicos recentes sobre vacinas de mRNA no tratamento de melanoma, bem como perspectivas futuras e aplicações potenciais.

Figura 1. Representação esquemática da interação da vacina de mRNA com o sistema imunológico, com o objetivo de melhorar a imunoterapia do checkpoint imunológico. TMB: Carga mutacional do tumor, ICIs: Inibidores do ponto de controle imunológico.

2. Evidência pré-clínica

As vacinas de mRNA foram avaliadas em modelos pré-clínicos de câncer murino em vários experimentos (Tabela 1). A estabilização por nanopartículas lipídicas de fosfato de cálcio (LCPs) demonstrou melhorar a eficiência de uma vacina de mRNA que codifica gp100 e proteína 2 relacionada à tirosinase (TRP-2) que foi administrada a modelos de melanoma murino B16F10 imunocompetentes. A vacinação induziu um encolhimento significativo do tumor, ao mesmo tempo em que prolongou a sobrevida dos camundongos tratados [33].

Tabela 1. Vacinas de mRNA como tratamento de melanoma: dados pré-clínicos.

Em 2018, Wang et al. [34] relataram a transfecção in vitro bem-sucedida de células dendríticas por uma vacina baseada em LCP contendo mRNA que codifica a proteína 2 relacionada à tirosinase (TRP-2) e RNA silenciador (siRNA) direcionado à expressão de PD-L1. TRP-2 é uma proteína mediadora da síntese de melanina em melanócitos e foi relatado que confere resistência às células de melanoma contra agentes que danificam o DNA quando superexpresso [38]. Quando os modelos de melanoma murino foram vacinados diretamente, a geração de linfócitos CD8 mais T em linfonodos, massa tumoral e baço foi aumentada em comparação com animais não tratados. A reação específica do linfócito T ao TRP-2 foi aumentada, enquanto a expressão de PD-L1 (ligante de morte programada 1) foi efetivamente reduzida. O crescimento do tumor foi significativamente retardado nos animais tratados, bem como o crescimento dos gânglios linfáticos cancerígenos. Curiosamente, descobriu-se que a vacinação pela combinação de mRNA que codifica TRP-2- e siRNA retarda de forma mais proeminente o crescimento do tumor em comparação com a coadministração de uma vacina de mRNA TRP-2 e um anti-PD{{22} } (proteína de morte celular programada 1) anticorpo monoclonal. Também foi notado que as formações de LCP pareciam promover a maturação das células dendríticas, via liberação aumentada de cálcio intracelular. Outra vacina de mRNA baseada em LCP, também codificando TRP-2, conseguiu infiltrar células apresentadoras de antígenos (APCs) por fagocitose, induzindo ativação vigorosa de células T e promovendo sinalização mediada por receptor toll-like 4 (TLR4) e inflamação liberação de citocinas quando injetadas subcutaneamente em modelos murinos de melanoma. Como resultado, o crescimento do tumor foi consideravelmente retardado em camundongos tratados com vacina em comparação com controles não tratados [35]. A injeção intratumoral de uma vacina combinada contendo oligodesoxinucleotídeos CpG modificados com fosforotioato (CpG-ODNs) sintéticos demonstrou aumentar a resposta imune e a codificação de mRNA para neoantígenos de melanoma específicos em modelos murinos singênicos, inibindo o crescimento do melanoma enquanto promove a infiltração imune do tumor por CD4 plus e CD8 mais linfócitos [36]. Em um experimento publicado recentemente, o mRNA que codifica TRP-2 e ovalbumina, uma proteína de clara de ovo que demonstrou aumentar o reconhecimento de neoantígenos por linfócitos citotóxicos [39], entregue a linfonodos de modelos murinos de melanoma singênico, conseguiu promover uma resposta celular citotóxica por células T CD8+. Paralelamente, em combinação com um inibidor anti-PD-1, foram observadas respostas completas em 40% dos camundongos tratados. Foi demonstrado que a vacinação resulta em memória imunológica de longo prazo em tentativas de reintrodução, onde o crescimento do tumor metastático foi inibido em animais vacinados [37].

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3. Evidência clínica

As vacinas de mRNA foram administradas a pacientes com melanoma avançado no contexto de vários ensaios clínicos de fase I/II (Tabela 2). Já em 2006, uma vacina consistindo de células dendríticas derivadas de monócitos autólogos, ex vivo carregadas com mRNA tumoral autólogo, foi injetada por via intranodal ou intradérmica em 22 pacientes com melanoma maligno. A reação imune específica da vacina, caracterizada por expansão de linfócitos T e produção de interferon, foi, de fato, observada em nove dos 19 pacientes, avaliados por ensaios de proliferação de células T/interferon-ELISPOT, bem como em 8/18 avaliáveis ​​por reação de hipersensibilidade tardia [40]. A administração intradérmica ou intranodal induziu resposta imune em 70% (7/10) e 25% (3/12) dos pacientes tratados, respectivamente [40]. Mais tarde [41], foram relatadas respostas imunoespecíficas de células T CD4 plus e CD8 plus contra neoantígenos codificados pelo mRNA da vacina entre nove dos respondedores; as células T dos pacientes isoladas após a vacinação foram capazes de produzir vários clones de células T reagindo especificamente às células dendríticas, enquanto uma ampla variedade de receptores de células T refletindo o espectro de neoantígenos da vacina foi observada. A administração intradérmica direta de mRNA estabilizado por protamina que codifica antígenos de melanoma (Melan-A, tirosinase, gp100, MAGE-A1, MAGE-A3, survivina) a 21 pacientes com melanoma metastático [42] foi bem tolerada, não induzindo eventos adversos de grau 3 ou superior. Marcadamente, a circulação de células supressoras reguladoras e mielóides foi limitada em pacientes vacinados. A reação imune específica do linfócito T contra os antígenos da vacina foi observada em dois dos quatro pacientes avaliáveis, e uma resposta completa foi observada em um dos sete pacientes com doença mensurável.

Tabela 2. Vacinas de mRNA no tratamento do melanoma: dados clínicos.

A vacina de mRNA TriMix, consistindo em mRNA que codifica o ligante CD40 (proteína auxiliar da superfície da célula T, mediando a reação específica do antígeno), receptor toll-like constitutivamente ativo 4 (antígeno da superfície celular hematopoiética e não hematopoiética mediando o reconhecimento de antígenos exógenos e endógenos) e O CD70 (antígeno do ponto de verificação imunológico do tumor) foi testado em vários ensaios. Em um estudo piloto [43], células dendríticas autólogas TriMix-eletroporadas foram transfectadas por mRNA que codifica o antígeno associado ao melanoma (MAGE-A3, MAGE-C2, tirosinase ou gp100), conjugado com um sinal HLA classe II. Células dendríticas transfectadas foram administradas com segurança a 35 pacientes com melanoma inoperável nos estágios III/IV, mas nenhuma resposta objetiva de acordo com os critérios RECIST foi observada. Após administração adicional de IFN- -2b, 1/17 pacientes avaliáveis ​​tiveram uma resposta parcial, enquanto 5/17 apresentaram doença estável. Biópsias de pele realizadas em 21 pacientes após uma quarta injeção de TriMix-DCs mostraram infiltração por linfócitos T específicos de neoantígenos vacinais em 12 deles. Notavelmente, a vacinação autóloga com TriMix-DCs descongelados com antígenos associados ao melanoma (MAGE-A3, MAGE-C2, tirosinase, gp100) demonstrou induzir a expansão de linfócitos T dirigidos por neoantígenos vacinais, encontrados tanto em amostras de sangue periférico em 11 /14 e em biópsias de pele em 12/14 de pacientes tratados avaliáveis ​​[44]. Entre 14 pacientes avaliáveis, duas respostas objetivas completas e uma parcial foram observadas, com outros 4/14 pacientes apresentando estabilização da doença. PFS e OS variaram de 1,8 a 51 meses e 6,4 a 51 meses, respectivamente; mas nenhuma associação robusta entre resultado clínico e resposta imunológica foi observada no estudo [44]. Foi relatado que a vacinação TriMix induz respostas imunes avaliáveis ​​em 4/10 pacientes com melanoma em estágio avançado recebendo um regime de alta dose e em 3/9 pacientes recebendo um regime de baixa dose, no ASCO 2019 [47].

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A mesma vacina TriMix-DC-MEL, baseada no mRNA que codifica quatro antígenos associados ao melanoma (tirosinase, gp100, MAGE-A3 e MAGE-C2), também foi combinada com a administração de ipilimumabe em 30 casos avançados pacientes com melanoma [46]. As taxas de sobrevida global e livre de progressão relatadas em cinco anos foram de 28% e 18%, respectivamente. A avaliação da resposta imune por recuperação de células mononucleares de sangue periférico (PBMC) e avaliação para enriquecimento de antígeno vacinal de melanoma foi viável para 15/30 pacientes (4/15, 4/15 e 2/15 com CR, PR e SD, respectivamente). A resposta imune à vacina foi observada em 12/15 pacientes e foi significativamente associada a respostas objetivas clínicas, sendo mais robusta em pacientes com respostas parciais e completas em comparação com pacientes com doença estável ou progressiva. Notavelmente, descobriu-se que a sobrevida global está relacionada à porcentagem de ativação de células T CD8+ em respondedores imunes [46]. A vacinação com células dendríticas autólogas carregadas com mRNA que codifica para antígenos específicos de melanoma (MAGE-A1, -A3, -C2, tirosinase, MelanA/MART-1 ou gp100) e uma sequência de direcionamento de HLA classe II, tem também foi avaliado em 30 pacientes com melanoma em estágio III/IV ressecados [45]. A sobrevida mediana relatada sem recidiva foi de quase dois anos (22 meses; IC 95 por cento 12–32 meses). No momento da publicação, doze pacientes faleceram e a taxa de sobrevida global em quatro anos foi de 70%. A sobrevida global mediana não foi alcançada. Na tentativa de ampliar o espectro de neoantígenos associados ao melanoma aplicado a vacinas de mRNA, Ping et al. [48] ​​compararam 471 amostras de tecido de melanoma com 812 amostras de pele normal. Um total de cinco antígenos tumorais potencialmente segmentáveis ​​foram identificados (PTPRC, SIGLEC10, CARD11, LILRB1, ADAMDEC1); alta expressão de antígeno foi associada com OS e DFS prolongados, bem como maior infiltração tumoral por células apresentadoras de antígenos. A expressão robusta desses cinco antígenos pelas células cancerígenas foi associada a uma infiltração imune tumoral mais robusta e melhorou a sobrevida geral do paciente, enquanto níveis de expressão mais baixos e menor tempo de sobrevida foram associados a melanomas imunogenicamente "frios". Tais estudos observacionais podem contribuir para o reconhecimento de antígenos altamente imunogênicos, que podem servir de base para a construção de novas vacinas de mRNA. Atualmente, a vacinação com mRNA está sendo avaliada em seis ensaios clínicos de melanoma, que já apresentam resultados promissores [49,50]. KEYNOTE-942 (NCT03897881) [33,34], um estudo aberto de fase IIb em andamento, já mostrou resultados particularmente encorajadores em relação ao cenário de tratamento adjuvante. Neste estudo, uma combinação de uma vacina de mRNA personalizada que codifica 20 neoantígenos mutantes diferentes e o inibidor anti-PD-1 pembrolizumabe foi administrada a pacientes com melanoma de estágio III/IV completamente ressecado, em comparação com o tratamento com pembrolizumabe de agente único. De acordo com um comunicado de imprensa recente da empresa produtora [51], os pacientes que receberam tratamento adjuvante com pembrolizumabe combinado com a vacina mRNA-4157/V940 parecem ter um risco 44% menor de recidiva da doença ou morte, em comparação com pacientes sob tratamento com pembrolizumabe de agente único (HR=0,56, 95% CI, 0,31–1,08; valor-p unilateral=0,0266). Eventos adversos graves relacionados ao tratamento foram relatados em uma taxa de 14,4 por cento e 10 por cento, na combinação e no braço de pembrolizumabe de agente único, respectivamente [51]. Refletindo sobre o entusiasmo dos investigadores sobre os resultados iniciais do KEYNOTE-942, a professora Georgina Long, do Instituto de Melanoma da Austrália, afirmou que este estudo pode gerar um "momento de penicilina" em relação à terapia de melanoma [52]. Além disso, um estudo de fase III também está sendo planejado para ser iniciado como a próxima etapa [53]. A segurança e a tolerabilidade da vacina de mRNA BNT111, que codifica quatro antígenos de melanoma: NY-ESO-1, tirosinase, MAGE-A3 e TPTE, estão sendo avaliadas em um estudo de fase I (NCT02410733). Essa mesma vacina está sendo coadministrada com outro inibidor de DP-1, cemiplimabe, em um estudo comparativo de fase II de três braços (NCT04526899) ​​[50]. Os pesquisadores tentarão comparar a monoterapia com a vacina BNT111 ou cemiplimabe com a combinação de ambos os agentes, como tratamento de segunda linha contra o melanoma irressecável, refratário do inibidor do checkpoint imune [50]. Um estudo de fase I do Memorial Sloan Kettering Cancer Center está atualmente avaliando a administração de células dendríticas humanas autólogas do tipo Langerhans, eletroporadas com uma vacina de mRNA que codifica para TRP-2, a pacientes com melanoma de estágio IIB a IV, após tratamento cirúrgico apropriado (NCT01456104) [50]. Uma vacina autóloga de mRNA baseada em gp100, tirosinase, PRAME, MAGE-A3, IDO e outras mutações condutoras de tumor, carregada em células dendríticas, deve ser administrada em pacientes com melanoma uveal, em combinação com o tratamento convencional, em um estudo de fase I ( NCT04335890) [33]. Além disso, um estudo aberto de fase I (NCT05264974) [50], programado para iniciar o recrutamento de pacientes em 2023, visa explorar a tolerabilidade de uma vacina de nanopartículas de mRNA de tumor autólogo no estágio IIIB para pacientes com melanoma no estágio IV, após recidiva da doença apesar do adjuvante Imunoterapia. Espera-se que o estudo seja concluído em 2027 [50].

4. Conclusões e Perspectivas Futuras

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Durante a pandemia de COVID-19, as vacinas de mRNA foram rigorosamente estudadas, revelando o potencial dessa tecnologia de ponta para inovar o tratamento do melanoma. Experimentos em modelos animais e ensaios clínicos mostraram resultados promissores, estabelecendo uma base sólida para pesquisas mais sistemáticas nos próximos anos. Especialmente o estudo KEYNOTE-942, combinando uma vacina de mRNA com um inibidor de checkpoint imunológico, aspira a alcançar o próximo avanço fundamental no tratamento do melanoma. Pontos finais importantes para futuras pesquisas laboratoriais e clínicas que investigam a terapêutica do câncer baseada em mRNA incluiriam idealmente:

1. Identificação de proteínas altamente imunogênicas, sejam quimiocinas ou antígenos tumorais, que permitirão uma estimulação mais efetiva e específica do sistema imunológico, sem afetar as células normais.

2. Desenvolvimento de expertise em conhecimento e infraestrutura para produzir vacinas de mRNA mais estáveis, capazes de escapar da degradação precoce, serem administradas com segurança, produzidas em tempo hábil e distribuídas em larga escala.

3. Tolerabilidade das possíveis combinações de vacinação com mRNA com inibidores do checkpoint imunológico e ainda quimioterapia ou radioterapia; mas também sua eficácia em termos de resposta objetiva, prevenção de recidiva ou progressão da doença, sobrevida global e qualidade de vida dos pacientes.

4. Benefício clínico das vacinações baseadas em mRNA no cenário de tratamento metastático, adjuvante e neoadjuvante, bem como no tratamento de primeira ou segunda linha e além.

Como as perguntas acima ainda precisam ser respondidas, os médicos praticantes devem estar cientes de recrutar estudos para informar os pacientes, oferecendo-lhes a oportunidade de se inscrever e receber medicamentos baseados em tecnologia atual.

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