Antagonistas do receptor de endotelina na doença renal

Abstrato:A endotelina (ET) está aumentada na doença renal secundária à hiperglicemia, hipertensão, acidose e presença de insulina ou citocinas pró-inflamatórias. Neste contexto, o TE, através do receptor de endotelina tipo A (ETA), causa vasoconstrição sustentada das arteríolas aferentes que produz efeitos deletérios como hiperfiltração, dano podocitário, proteinúria e, eventualmente, declínio da TFG. Portanto, os antagonistas dos receptores da endotelina (AREs) têm sido propostos como estratégia terapêutica para reduzir a proteinúria e retardar a progressão da doença renal. Evidências pré-clínicas e clínicas revelaram que a administração de AREs reduz a fibrose renal, a inflamação e a proteinúria. Atualmente, a eficácia de muitos ARE no tratamento de doenças renais está sendo testada em ensaios clínicos randomizados; entretanto, alguns destes, como avosentana e atrasentana, não foram comercializados devido aos eventos adversos relacionados ao seu uso. Portanto, para aproveitar as propriedades protetoras dos ERAs, o uso de ETA antagonistas específicos do receptor e/ou combiná-los com inibidores do cotransportador sódio-glicose 2 (SGLT2i) foram propostos para prevenir edemas, o principal efeito deletério relacionado aos AREs. O uso de um bloqueador duplo do receptor de angiotensina II tipo 1/endotelina (spartan) também está sendo avaliado para tratar doenças renais. Aqui, revisamos os principais AREs desenvolvidos e as evidências pré-clínicas e clínicas de seus efeitos protetores renais. Além disso, fornecemos uma visão geral das novas estratégias que foram propostas para integrar os AREs no tratamento de doenças renais.

Palavras-chave: endotelina; antagonistas do receptor de endotelina (ERA); atrasentana; espartano; doença renal

1. Introdução: O Sistema Endotelina

A endotelina (ET) é um polipeptídeo de 21-aminoácido descrito como o principal vasoconstritor do organismo. É produzido principalmente por células endoteliais, mas também por células do sistema renal, como as células epiteliais e mesangiais [1]. Hickey et al. foram os primeiros a descrever a existência de uma molécula capaz de causar constrição capilar produzida pelo endotélio em 1985, mas foi somente em 1988 que a ET foi identificada [2,3]. O polipeptídeo ET está presente em três isoformas: ET-1, ET-2 e ET-3, sendo ET-1 o maior vasoconstritor e o único encontrado na proteína nível no rim [4]. ET-2 e ET-3 diferem de ET-1 em dois e cinco resíduos da extremidade N-terminal, respectivamente (Tabela 1), o que determina as diferenças na afinidade de ligação ao receptor [ 5]. Além disso, o ET-1 é liberado principalmente pelas células endoteliais, enquanto o intestino e o rim produzem ET-2 e o tecido neural libera ET-3; as três isoformas podem atuar de maneira parácrina ou autócrina [5].

Tabela 1. Sequências de aminoácidos ET1, ET2 e ET3. ET é um 21-peptídeo de aminoácido presente em três isoformas diferentes no organismo: ET-1, ET-2 e ET-3 [5]; as diferenças na sequência de aminoácidos entre eles são mostradas em negrito.

A ação da ET é canalizada através de dois receptores acoplados à proteína G de membrana: receptor de endotelina A (ETA) e B (ETB). O ETA está localizado nas células musculares lisas vasculares e apresenta maior afinidade de ligação para ET-1 e ET-2 do que para ET-3, devido às diferenças nas sequências de aminoácidos (Tabela 1). A ativação do ETA induz uma resposta vasoconstritora robusta e promove a proliferação celular e o acúmulo da matriz extracelular. O ETB está presente nas células do músculo liso vascular e nas células endoteliais. As três isoformas da ET apresentam a mesma afinidade pelo receptor ETB, e sua ativação produz efeitos antiproliferativos e antifibróticos, além da liberação de diversas moléculas vasodilatadoras [6]. Alguns especialistas sugeriram uma classificação ampliada dos receptores ET, subdividindo o ETB em ETB1 e ETB2 para diferenciar os receptores presentes nas células endoteliais e os presentes nas células musculares lisas, respectivamente. No entanto, não há evidências farmacológicas que demonstrem uma diferença entre os receptores expressos por esses dois tipos de células [7]. A ligação do ET-1 ao ETA faz com que as proteínas G e a fosfolipase C (PLC) se unam, levando à formação de trifosfato de inositol (IP3) e diacilglicerol (DAG). Em seguida, o IP3 ativa receptores específicos do retículo endoplasmático para estimular a liberação de Ca armazenado2+ causando um rápido aumento no Ca intracelular2+, o que permite a contração celular e subsequente vasoconstrição. A atividade de ET-1 através dos receptores ETA também envolve outras vias de sinalização, como a via da fosfolipase D (PLD) ou da proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK), para realizar outros efeitos fisiológicos, como crescimento celular ou mitogênese [5] . Contrariamente, os receptores ETB produzem seus efeitos vasodilatadores através da ativação do sistema sintase do óxido nítrico (NOS) e da liberação de vasodilatadores como óxido nítrico (NO) [8,9].

No rim, a TE tem um papel essencial na regulação do fluxo sanguíneo e da filtração glomerular e nos equilíbrios água-sódio e ácido-base. ETA e ETB são expressos nos podócitos glomerulares, células mesangiais e nas arteríolas aferentes e eferentes. Em relação ao compartimento tubular, o ETB é expresso em todas as regiões do túbulo renal, enquanto o ETA é pouco expresso no túbulo proximal e na alça de Henle descendente [10]. Em condições fisiológicas, a TE-1 através da ETA produz vasoconstrição da arteríola aferente, reduzindo o fluxo sanguíneo e, consequentemente, a taxa de filtração glomerular (TFG). Contrariamente, a ativação do ETB induz vasodilatação, efeitos antiproliferativos e depuração de ET-1 [8,9]. Em condições patológicas, como diabetes ou hipertensão, a concentração de ET-1 está aumentada devido à hiperglicemia, acidose e à presença de insulina, angiotensina II e citocinas pró-inflamatórias, o que causa vasoconstrição sustentada. Isto pode contribuir para efeitos deletérios, como hiperfiltração (principalmente na nefropatia diabética precoce ou doença renal incipiente relacionada à obesidade [11–13]) ou danos aos podócitos e, eventualmente, proteinúria e declínio da TFG (Figura 1) [14].

Os antagonistas dos receptores da endotelina (ARE) são postulados como uma estratégia terapêutica para reduzir a proteinúria e retardar a progressão do declínio da TFG [14]. Resultados promissores usando ERAs em doenças renais foram obtidos nos últimos anos. O objetivo desta revisão é fornecer uma visão geral dos principais AREs e dos mecanismos pelos quais estes medicamentos protegem o rim, com especial foco nos resultados obtidos em estudos experimentais atualizados e ensaios clínicos randomizados. Além disso, fornecemos uma visão geral das principais abordagens inovadoras para introduzir AREs na prevenção de doenças renais.

Figura 1. Esquema do sistema endotelina. O ET-1 atua através de sua ligação ao ETA e ao ETB produzindo efeitos opostos no rim. Os efeitos causados ​​pela ativação do ETA são mostrados em vermelho e os efeitos da ativação do ETB são mostrados em azul. Em condições patológicas, a hiperglicemia, a acidose e a presença de insulina, angiotensina II e citocinas pró-inflamatórias provocam o aumento da concentração de ET-1, o que produz efeitos deletérios à função renal, como vasoconstrição e dano endotelial, inflamação, fibrose, podócitos dano ou albuminúria.

2. Métodos

Pesquisamos PubMed, Scopus e Google Academic durante novembro-dezembro de 2022 usando os seguintes termos de pesquisa (somente ou combinados) para encontrar publicações relacionadas ao sistema de endotelina e aos antagonistas do receptor de endotelina em doenças renais humanas e experimentais: "endotelina ou ET", "antagonistas do receptor de endotelina ou ERA", "receptor de endotelina A ou ETA", "receptor de endotelina B ou ETB", "rim", "doença renal", "doença renal crônica", "lesão renal", "modelos experimentais", " camundongos", "rato", "podócitos", "ensaios clínicos randomizados". Revisamos criticamente os relatórios encontrados e selecionamos os estudos relevantes para construir o texto da revisão. Para as seções "5. Evidência experimental pré-clínica dos efeitos protetores dos ERAs sobre danos renais" e "6. Ensaios clínicos randomizados (ECRs) utilizando ERAs para prevenção da progressão da doença renal", focamos principalmente nos trabalhos publicados nos últimos cinco anos não para sobrepor comentários anteriores sobre o tema. A estratégia completa de revisão da literatura está disponível junto aos autores mediante solicitação. Além disso, consultamos https://clinicaltrials.gov durante novembro-dezembro de 2022 para obter informações sobre ensaios clínicos em andamento não publicados que iniciamos usando o número correspondente do Ensaio Clínico Nacional (NCT).

3. Os antagonistas do receptor de endotelina

Os antagonistas dos receptores da endotelina (AREs) são drogas que bloqueiam os receptores da endotelina, impedindo a ação da endotelina. Existem diferentes tipos de ERAs, que podem ser distinguidos pela sua afinidade de ligação a ETA ou ETB. Em alguns casos, esses antagonistas não apresentam seletividade e são capazes de interagir com ambos os receptores. A seletividade de um ERA para cada subtipo de receptor é determinada por um ensaio de ligação competitiva contra [125I]-ET-1 que permite calcular a constante de dissociação de equilíbrio de cada composto para ambos os receptores, ETA e ETB. Para estabelecer um limite de seletividade, em 2006, Maguire e Davenport et al. [15] propuseram que um ERA deveria apresentar mais de 100- vezes a seletividade para ETA ou ETB para ser considerado seletivo para um ou outro receptor. Aqueles com seletividade inferior a 100- vezes devem ser classificados como antagonistas não seletivos ou mistos [15]. As principais ERAs estão resumidas na Tabela 2.

A maioria dos antagonistas aqui descritos ainda está sob investigação em ensaios clínicos em andamento, enquanto outros não são utilizados na prática clínica por falta de eficácia ou pela presença de eventos adversos relacionados ao seu uso que comprometem a segurança dos pacientes. Portanto, para aproveitar esses compostos com claros efeitos benéficos (Tabela 2), as abordagens terapêuticas em estudo são a combinação de AREs com outras drogas nefroprotetoras, como os inibidores do cotransportador sódio-glicose 2 (SGLT2i) e o uso de drogas duplas, como o sparsentan que bloqueia ao mesmo tempo os receptores da angiotensina II tipo 1 e da endotelina.

3.1. Antagonistas do Receptor Seletivo ETA

A ligação do ET-1 ao ETA, em condições patológicas, pode levar à vasoconstrição, inflamação, lesão celular, fibrose e, finalmente, à proteinúria e perda da função renal [31]. Para neutralizar estes efeitos, vários antagonistas selectivos dos receptores ETA foram desenvolvidos como potenciais agentes terapêuticos. Alguns deles são atualmente utilizados no tratamento da hipertensão arterial pulmonar (ambrisentana e macitentana), enquanto outros ainda estão em estudo em estudos clínicos randomizados em andamento. Até à data, nenhum dos antagonistas selectivos dos receptores ETA foi aprovado para tratar doenças renais, apesar dos seus efeitos protectores renais demonstrados (Tabela 2).

BQ-123 foi o primeiro peptídeo antagonista seletivo de ETA isolado derivado de produtos de fermentação de Strep tomyces misakiensis. Tem sido utilizado em investigações em animais e humanos, onde a molécula reduziu a permeabilidade glomerular [20]. Darusentan (LU 135252) é um antagonista seletivo do receptor de endotelina, com alta afinidade para o receptor ETA [17], com uma proporção de seletividade relativa de 170: 1 ETA:ETB [32]. É derivado da otimização de duas estruturas líderes iniciais (LU 110896 e LU 110897) encontradas em uma triagem da biblioteca de receptores ETA recombinantes humanos [33]. O darusentano foi promissor por causar redução da pressão arterial em pacientes com hipertensão resistente nos primeiros estudos clínicos, mas infelizmente não conseguiu alcançar eficácia nos estudos clínicos de fase III [32]. Outros exemplos de antagonistas seletivos de ETA são sitaxentan, ambrisentan, avosentan, atrasentan, macitentan e zibotentan (Tabela 2). Atualmente, o sitaxentano, o ambrisentano e o macitentano estão aprovados para tratar a hipertensão arterial pulmonar [21,34,35], enquanto o avosentano, o atrasentano e o zibotentano têm sido propostos como agentes terapêuticos na doença renal [19,24,36]. Macitentan é uma sulfamida com alta afinidade pelo ETA que tem sido utilizada na hipertensão arterial pulmonar desde sua aprovação em 2013 [37,38]. Pertence à próxima geração de antagonistas, pois foi desenvolvido seguindo a base estrutural do bosentano [20], mas com melhorias como capacidade prolongada de ligação ao receptor e melhor farmacodinâmica e farmacocinética [37,38]. In vivo, o macitentano é metabolizado pelo citocromo P450 3A4 (CYP3A4) em um metabólito ativo, chamado aprocitentano (um ERA não seletivo, veja abaixo) [26]. Avosentan é um inibidor seletivo de ETA que apresenta seletividade ~500- vezes maior para ETA em relação aos receptores de ETB [39]. Foi desenvolvido para o tratamento da nefropatia diabética. Um estudo realizado por Wenzel et al. em 2009 [23] demonstraram que a adição de avosentana à terapia anti-hipertensiva padrão com bloqueadores de SRA produziu efeitos antiproteinúricos adicionais em pacientes com nefropatia diabética. No entanto, um segundo estudo para testar o tratamento a longo prazo com avosentan foi interrompido prematuramente devido a questões de segurança [36]. Atrasentana é um inibidor seletivo de ETA oral com uma proporção de bloqueio seletivo de ETA: ETB de 1200:1 [40] e 1800- vezes a seletividade para ETA [39]. Em pacientes com diabetes e doença renal crônica, o atrasentano reduz o risco de eventos renais e albuminúria [19,22,41]. Atualmente, está em estudo em um ensaio clínico de fase 2 em andamento para avaliar a eficácia e segurança do atrasentano em pacientes com doenças glomerulares proteinúricas (AFFINITY: Atrasen tan em pacientes com doenças glomerulares proteinúricas —NCT04573920). Finalmente, o zibotentan é um antagonista seletivo do ETA, que apresenta uma potente afinidade com esse receptor específico [42]. Num ensaio clínico recente, foi demonstrado que o zibotentano pode ser benéfico para o tratamento da doença renal crónica associada à esclerose sistémica devido aos seus efeitos na melhoria da TFG estimada e na ausência de níveis séricos aumentados de endotelina durante o tratamento [24].

3.2. Antagonistas do receptor seletivo de ETB

Poucos antagonistas seletivos para ETB foram desenvolvidos. Isto pode ser explicado pelo fato de que quando a endotelina se liga ao ETB, desencadeia efeitos benéficos como vasodilatação; portanto, inibir a ação do ETB pode não ser uma estratégia terapêutica adequada. Além disso, os antagonistas seletivos de ETB são geralmente menos potentes que os agonistas seletivos de ETA [20]. No entanto, algumas moléculas pequenas foram desenvolvidas para bloquear o ETB, como o não peptídico RO468443, que apresenta 2000- vezes a seletividade do ETB [43], e A192621 [20]. No entanto, o antagonista seletivo mais importante do ETB é o BQ-788, que foi descrito pela primeira vez por Ishikawa et al. em 1994. BQ-788 foi estudado em combinação com BQ-123, um ERA seletivo para ETA, e causa a redução da permeabilidade glomerular à albumina, mas não aumenta o efeito do BQ{{16 }} em monoterapia [39]. No câncer, o BQ-788 inibe o crescimento celular e induz a morte de células de melanoma, tanto in vivo quanto in vitro [26].

3.3. Antagonistas não seletivos do receptor de endotelina

Alguns ERAs podem interagir com receptores ETA ou ETB. Alguns dos AREs não seletivos são bosentano, tezosentano e aprocitentano. Bosentana é um antagonista duplo do receptor de endotelina não derivado peptídico com afinidade para ambos os receptores ETA e ETB, mas com afinidade ligeiramente maior para ETA (ETA:ETB 20:1) [22,35,40]. Atualmente, é utilizado no tratamento da hipertensão arterial pulmonar [34] e na hipertensão pulmonar idiopática pediátrica [22]. Bosentano diminui a resistência vascular, resultando num aumento do débito cardíaco sem perturbar a frequência cardíaca. Também desempenha um papel na inibição da proliferação de células endoteliais [25]. Tezosentana é um antagonista duplo do receptor de endotelina com uma proporção de seletividade de 30:1 ETA:ETB [44]. Foi desenvolvido para o tratamento da insuficiência cardíaca e estudos pré-clínicos demonstraram que o bosentano melhora a hemodinâmica e a função renal em ratos [26], mas não melhora a dispneia nem reduz o risco de eventos cardiovasculares [26]. Aprociten bronzeado (ACT-132577) é um inibidor duplo de ETA/ETB com uma proporção seletiva de 1:16 [45–47]. Pertence à classe de moléculas das sulfonamidas e é obtido por despropilação oxidativa do macitentano [45–47]. No ensaio clínico PRECISION, concluído em 2022, o aprocitentano reduziu a pressão arterial em pacientes com hipertensão resistente [27].

3.4. Outros tipos de antagonistas do receptor de endotelina

Spartan (BMS-346567) é um antagonista duplo do receptor de endotelina/receptor tipo 1 da angiotensina II (DEARA) que apresenta alta afinidade pelo ETA (~1000- vezes). Foi criado pela combinação de elementos estruturais do irbesartan, um antagonista do receptor tipo 1 da angiotensina II, e da bifenil sulfonamida, um antagonista do receptor da endotelina. Assim, o esparsentano bloqueia ao mesmo tempo o SRA e o sistema endotelina, razão pela qual se espera que apresente efeitos renoprotetores adicionais. Sparsentan reduz a pressão arterial em pacientes hipertensos [28]. Os efeitos antiproteinúricos e possíveis nefroprotetores do Spartan são atualmente estudados em pacientes com glomeruloesclerose segmentar e focal (estudo DUPLEX) [29] e nefropatia por IgA (estudo PROTECT; NCT03762850) em ensaios clínicos de fase 3 em andamento.

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