Eficácia da transfusão de células-tronco mesenquimais do cordão umbilical para o tratamento de LRA grave: um protocolo para um ensaio clínico randomizado
Nov 23, 2023
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O cronograma de acompanhamento do estudo é mostrado na Tabela 2. Na fase de triagem, os participantes do estudo serão submetidos à avaliação dos critérios de inclusão e exclusão, juntamente com um histórico médico completo e exame físico. Visitas de acompanhamento serão realizadas durante a internação e após a alta. No período de intervenção (dias 0–28), os dados serão registrados em 1, 3, 7, 14 e 28 dias. Após a alta, o acompanhamento ocorrerá durante consultas ambulatoriais aos 2 meses e 3 meses para ambos os grupos de estudo. Estabeleceremos contato via telefone e perguntaremos se ocorreram tumores após a alta hospitalar durante 3 anos.
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Coleta de amostras de sangue e urina
Amostras de urina e sangue para o ensaio de biomarcadores serão coletadas no momento da inscrição e nos dias 3, 7 e 28. As amostras serão congeladas a -80 graus imediatamente após o processamento até o uso. Planejamos usar essas amostras para detectar biomarcadores de lesão renal, biomarcadores de reparo renal, marcadores inflamatórios, fatores imunomoduladores e marcadores de fibrose.
Tamanho da amostra
Devido à natureza exploratória do estudo, não foi realizado cálculo amostral. Assumindo uma taxa de abandono de 20%, o tamanho final da amostra é definido em 50 participantes em cada grupo.
Avaliações clínicas e coleta de dados
Informações clínicas, incluindo idade, histórico médico, comorbidades, pontuação de avaliação de falha sequencial de órgãos, pontuação de avaliação II de fisiologia aguda e saúde crônica e gravidade da LRA, serão documentadas no sistema de informação clínica do hospital após a inscrição. O tipo e a duração da TRS, o uso de drogas vasoativas e o número de hemoderivados serão registrados em todas as entrevistas desde o início do estudo pelo médico investigador. Os sinais vitais, incluindo respiração, temperatura corporal, pulso, pressão arterial e eventos adversos, usados para avaliação de segurança, serão medidos durante a infusão de MSC humanas. Quaisquer eventos adversos, como febre, coceira, dor de cabeça, vômito e fraqueza, serão relatados ao Comitê de Ética Médica do Hospital Geral do PLA Chinês dentro de 15 dias.
Sangue de rotina, exame de urina, bioquímico, função renal (creatinina sérica, nitrogênio ureico no sangue e níveis de cistatina C (CysC)), anticorpo reativo ao painel, marcadores cardíacos (creatina quinase, lactato desidrogenase, isoenzima fosfocreatina quinase), coagulação sanguínea, ECG , serão realizados marcadores tumorais e testes sorológicos. Essas medições laboratoriais de rotina foram analisadas no Laboratório Central de Química Clínica do Hospital Geral Chinês PLA.
Para os casos retirados do estudo ou abandonados para seguimento, o investigador deve tomar medidas activas para completar o último teste, tanto quanto possível, a fim de analisar a sua eficácia e segurança e tomar as medidas de tratamento correspondentes. Para todos os casos arquivados, documentaremos o motivo da desistência no CRF.
Confidencialidade
As informações serão inseridas em um CRF eletrônico padronizado do sistema de informações clínicas do hospital, armazenado no Departamento de Nefrologia, o Primeiro Centro Médico, Hospital Geral PLA Chinês com disco rígido protegido por senha. Todos os dados serão tratados e processados anonimamente para garantir a confidencialidade dos indivíduos. Somente os pesquisadores terão acesso ao conjunto de dados final do ensaio.
Análise estatística
As análises estatísticas serão realizadas utilizando SPSS V.21. Se a doença progrediu rapidamente após a randomização, de modo que o paciente receba apenas uma infusão ou nenhuma infusão, ainda assim os incluiremos na análise primária, pois a alocação para tratamento com MSC ou braço de controle com placebo pode influenciar a probabilidade de os pacientes receberem uma transfusão. As variáveis contínuas serão resumidas como médias com DP se distribuídas normalmente e medianas com primeiro e terceiro quartis caso contrário. Usaremos o teste de Kolmogorov-Smirnov de uma amostra para verificar se os dados são normalmente distribuídos. Para a análise de efetividade, os dados faltantes serão imputados usando a última observação transportada, e para pacientes com dados faltantes devido a óbito, os dados faltantes serão imputados usando o pior valor possível (no conjunto de dados). Para a análise de segurança, ela será realizada com os dados brutos. Devido ao pequeno tamanho da amostra, consideramos as análises de subgrupos menos adequadas no presente estudo. Não planejamos análises de subgrupos pré-especificadas com base nas características iniciais. No entanto, uma análise post hoc de subgrupo só será analisada se não houver diferença entre os dois grupos, a fim de fornecer a base para a nossa próxima pesquisa. Devido à natureza exploratória do estudo, não foram considerados um comitê de monitoramento de dados para intervenções ou análises provisórias. No entanto, o monitoramento dos dados será realizado regularmente pela equipe de pesquisa.
Para variáveis contínuas, como tempo de internação na unidade de terapia intensiva (UTI) e tempo total de internação hospitalar, utilizaremos testes não paramétricos para analisar as diferenças entre os grupos. Variáveis contínuas como creatinina, TFG, CysC, volume urinário, nitrogênio ureico e todos os tipos de biomarcadores são dados de medição repetida. Desenvolveremos um plano de análise estatística em consulta com um estatístico, tendo em conta a natureza repetida das medições. Os dados para variáveis categóricas, incluindo a sobrevivência de pacientes com LRA grave aos 28 dias e 3 meses após receberem MSC, dependência de TRS aos 3 meses, taxa de recuperação completa, taxa de recuperação parcial e incidência de eventos adversos, serão apresentados como proporções e comparado usando um teste χ2.
Envolvimento do paciente e do público
O desenvolvimento das questões de pesquisa e das medidas de resultados não foram informados pelas prioridades, experiências ou preferências dos pacientes. Os pacientes e o público não estarão envolvidos na concepção, recrutamento e condução do estudo. Os resultados serão divulgados a todos os participantes do estudo após a conclusão do estudo. A carga da intervenção não foi avaliada pelos próprios pacientes.
Consideração de segurança
Todos os procedimentos e precauções necessários serão tomados para maximizar a segurança do participante. Primeiro, os pacientes com riscos potenciais mais elevados serão excluídos com base nos critérios de exclusão. Em segundo lugar, foi escolhido um tempo de infusão superior a 30 minutos para minimizar o risco de efeitos adversos relacionados à infusão. Terceiro, durante a infusão, os sinais vitais serão monitorados continuamente. Quarto, uma vez ocorrido um evento adverso, os EAGs considerados relacionados ao procedimento do estudo serão submetidos ao investigador principal dentro de 24 horas e ao comitê de ética dentro de 15 dias após a conclusão do tratamento. Em seguida, o comité de ética reportará o evento à Administração de Alimentos e Medicamentos e à Comissão Provincial de Saúde e Planeamento Familiar da China. O paciente será acompanhado até que o evento se estabilize. Não está planeada qualquer auditoria independente da condução do ensaio.
ÉTICA E DIVULGAÇÃO
O protocolo do estudo e os documentos do ensaio, incluindo o formulário de consentimento e a folha de informações do participante, foram aprovados pelo Comitê de Ética do Hospital Geral PLA Chinês. As conclusões do estudo serão divulgadas através de revistas científicas revisadas por pares, bem como de conferências de pesquisa.
DISCUSSÃO
LRA grave está associada a alta mortalidade em pacientes. A terapia com MSC mostrou os resultados mais atraentes em pesquisas pré-clínicas e clínicas. Atualmente, existem apenas três ensaios clínicos registrados em ensaios clínicos. gov de MSCs no tratamento de lesão renal aguda grave. Dois deles foram concluídos e um está recrutando sujeitos. Devido às conclusões opostas dos dois ensaios e às escassas evidências, são necessários mais ensaios clínicos para verificar estas conclusões inconsistentes. Nosso estudo foi desenhado para definir os efeitos das uc-MSCs na LRA grave.
Um ponto forte deste estudo é que incluiremos apenas pacientes com LRA causada diretamente por dano às células epiteliais tubulares renais, e não aqueles com LRA causada por doença glomerular ou vascular, para garantir a homogeneidade da amostra do estudo. Também excluiremos pacientes gravemente doentes devido a danos em outros órgãos que possam agravar a condição do paciente e possivelmente resultar em uma taxa de mortalidade mais elevada, o que pode mascarar a ação genuína das CTMs.
Um aspecto novo deste estudo são as duas infusões intravenosas de MSCs nos dias 0 e 7. Quando as células são injetadas em um ambiente ferido, elas enfrentam um ambiente interno hostil, incluindo ROS e anoikis, que contribuem para a apoptose de MSC. 30–32 Além disso, o acúmulo de células no pulmão, fígado e baço faz com que um pequeno número de células sobreviva para enxertar rins lesionados. Devido ao alto risco de embolia pulmonar em pacientes acamados, que estão demasiado doentes para receber um grande volume de células que poderiam acumular-se nos pulmões, será utilizada neste ensaio uma dose de 106 MSCs por 1kg, o que é metade do número administrado em outros ensaios clínicos. Ao mesmo tempo, considerando a necessidade de dose suficiente de células, será realizada uma infusão adicional para aumentar a possibilidade de um bom efeito curativo. As MSCs serão administradas por infusão intravenosa, o que difere de pesquisas anteriores. Comparada à infusão arterial, a infusão intravenosa é mais conveniente e mais facilmente aceita pelos pacientes.
Finalmente, nosso desfecho primário é uma medida objetiva da creatinina durante o período de intervenção e períodos de acompanhamento para avaliar a mudança na função renal. A seleção dessas medidas objetivas permitirá monitorar mudanças contínuas e dinâmicas na função renal e diferenças entre os dois grupos. No entanto, a principal limitação do nosso estudo deve ser observada. Um pequeno tamanho de amostra devido à natureza dos ensaios clínicos exploratórios precisa ser mais explorado no futuro.
ESTADO DO TESTE
O recrutamento de pacientes começou em 31 de dezembro de 2021 e será concluído em 31 de dezembro de 2022.
Agradecimentos Agradecemos a Xiaowei Sun, Shuwei Duan e Quan Hong por sua ajuda e conselhos.
Colaboradores GC obteve o financiamento da pesquisa e é o investigador principal. GC, YY e JG conceberam e desenharam este estudo. YY redigiu o manuscrito. SW, WW, F-LZ, XW, SLia, ZF, SLin, LZ e XC participaram do desenho final do estudo. YY corrigiu este manuscrito.
Financiamento Este trabalho é apoiado pelo Programa Nacional de P&D da China (2018YFA0108803).
Interesses conflitantes Nenhum declarado.
O consentimento do paciente para publicação não é aplicável.
Proveniência e revisão por pares Não encomendado; revisado externamente por pares.
Material suplementar Este conteúdo foi fornecido pelo(s) autor(es). Não foi examinado pelo BMJ Publishing Group Limited (BMJ) e pode não ter sido revisado por pares. Quaisquer opiniões ou recomendações discutidas são de responsabilidade exclusiva do(s) autor(es) e não são endossadas pelo BMJ. O BMJ isenta-se de qualquer responsabilidade decorrente de qualquer confiança depositada no conteúdo. Quando o conteúdo incluir qualquer material traduzido, o BMJ não garante a precisão e a confiabilidade das traduções (incluindo, entre outros, regulamentos locais, diretrizes clínicas, terminologia, nomes de medicamentos e dosagens de medicamentos) e não é responsável por qualquer erro e/ou omissões decorrentes de tradução e adaptação ou não. Acesso aberto Este é um artigo de acesso aberto distribuído de acordo com a licença Creative Commons Attribution Non-Commercial (CC BY-NC 4.0), que permite que outros distribuam, remixem, adaptem e desenvolvam este trabalho de forma não- comercialmente e licenciar seus trabalhos derivados em termos diferentes, desde que o trabalho original seja devidamente citado, o crédito apropriado seja dado, quaisquer alterações feitas sejam indicadas e o uso seja não comercial. Ver:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/.
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