Eficácia da vacina de proteína de subunidade adjuvante COVID-19, SCB-2019: um estudo multicêntrico de fase 2 e 3, duplo-cego, randomizado e controlado por placebo

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Resumo

Fundo

Uma variedade de vacinas seguras e eficazes contra SARS CoV 2 são necessárias para enfrentar a pandemia de COVID 19. Nosso objetivo foi avaliar a segurança e a eficácia doCOVID-19vacina SCB-2019.

Métodos

Este estudo duplo-cego, controlado por placebo, de fase 2 e 3 em andamento foi realizado em adultos com 18 anos ou mais que estavam em boa saúde ou com uma condição crônica de saúde estável, em 31 locais em cinco países (Bélgica, Brasil, Colômbia, Filipinas , e África do Sul). Os participantes foram aleatoriamente designados 1:1 usando um sistema centralizado de randomização da Internet para receber duas 0·5 mL doses intramusculares de SCB{{10}} (30 µg, adjuvante com 1,50 mg CpG-1018 e 0,75 mg alúmen) ou placebo (0,9 por cento de cloreto de sódio para injeção fornecido em ampolas de 10 mL) com 21 dias de intervalo. Todos os funcionários e participantes do estudo estavam mascarados, mas os administradores de vacinas não. Os endpoints primários foram a eficácia da vacina, medida por RT-PCR confirmadaCOVID-19de qualquer gravidade com início a partir de 14 dias após a segunda dose em participantes soronegativos de SARS-CoV-2 na linha de base (a população por protocolo) e a segurança e eventos adversos locais e sistêmicos solicitados no subconjunto de fase 2. Este estudo está registrado no EudraCT (2020–004272–17) e ClinicalTrials.gov (NCT04672395).

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Descobertas

30 174 participantes foram inscritos de 24 de março de 2021 até a data limite de 10 de agosto de 2021, dos quais 30 128 receberam sua primeira vacina designada (n=15 064) ou injeção de placebo (n{ {7}}). A população por protocolo consistia em 12.355 participantes ingênuos de SARS-CoV{11}}na linha de base (6.251 vacinados e 6.104 receptores de placebo). A maioria das exclusões (13 389 [44,4 por cento ]) foi devido à soropositividade na linha de base. Houve 207 casos confirmados por protocolo deCOVID-19aos 14 dias após a segunda dose, 52 vacinados versus 155 receptores de placebo e eficácia geral da vacina contra qualquer gravidade de COVID-19 de 67,2 por cento (IC 95,72 por cento 54,3–76,8), 83, 7 por cento (97·86 por cento CI 55·9–95·4) contra moderado a graveCOVID-19, e 100 por cento (97·86 por cento CI 25·3–100·0) contra COVID grave-19. Todos os casos de COVID-19 foram devidos a variantes de vírus; a eficácia da vacina contra COVID de qualquer gravidade-19 devido às três variantes predominantes foi de 78,7 por cento (95 por cento CI 57,3–90,4) para delta, 91,8 por cento (44,9–99,8) para gama e 58,6 por cento (13,3–81,5) para mu. Não surgiram problemas de segurança no período de acompanhamento para a análise de eficácia (mediana de 82 dias [IQR 63-103]). A vacina provocou taxas mais altas de dor no local da injeção principalmente leve a moderada do que o placebo após a primeira (35,7 por cento [287 de 803] vs 10,3 por cento [81 de 786]) e a segunda (26,9 por cento [ 189 de 702] vs 7,4 por cento [52 de 699]), mas as taxas de outros eventos adversos locais e sistêmicos solicitados foram semelhantes entre os grupos.

Interpretação

Duas doses da vacina SCB-2019 mais CpG e alúmen fornecem proteção notável contra todo o espectro de gravidade daCOVID-19causada por vírus SAR-CoV-2 circulantes, incluindo a variante delta predominante.

Introdução

Após o surgimento do SARS-CoV-2 em Wuhan, China,1 e a subsequente disseminação global, houve quase 265 milhões de casos de COVID-19 resultando em 5,2 milhões de mortes até 3 de dezembro de 2021.2 Grande esforços de pesquisa resultaram em mais de 130 vacinas em desenvolvimento clínico, a maioria visando a glicoproteína spike (proteína S), a principal proteína viral que induz anticorpos neutralizantes,3 com quase 10 bilhões de doses dessas vacinas administradas até o momento.2,4 Amplamente utilizado as vacinas com eficácia demonstrada incluem vacinas de vírus inteiros inativados,5,6 vacinas de mRNA que codificam a proteína S encapsulada em nanopartículas lipídicas7,8 ou vetores virais que expressam a proteína S.9,10 Uma proteína S recombinante com adjuvante também foi mostrada ter eficácia, mas ainda não está autorizado para uso.11 A Clover Biopharmaceuticals desenvolveu uma vacina candidata, SCB-2019, que consiste em uma proteína recombinante SARS-CoV-2 S estabilizada na conformação trimérica de pré-fusão nativa usando sua Tri proprietário tecnologia mer-Tag.12

Estudos pré-clínicos mostraram que SCB com adjuvante-2019 provoca respostas de anticorpos neutralizantes protetoras contra o desafio SARS-CoV-2 em primatas não humanos.13 Um estudo de fase 1 em adultos mostrou respostas imunes robustas com SCB{{6 }} quando adjuvante com o agonista do receptor toll-like CpG-1018 combinado com alúmen,14 com anticorpos persistindo mais do que a linha de base por 6 meses após a vacinação.15 Relatamos aqui os resultados do estudo de fase 2 e fase 3 em andamento avaliando a eficácia protetora e a segurança da vacina COVID{15}} com base em proteína recombinante trimérica e adjuvante de Clover (SPECTRA). Esses estudos estão sendo feitos em adultos sem evidência de exposição anterior ao SARS-CoV-2 para obter dados sobre a segurança e tolerabilidade de duas doses de SCB-2019 mais CpG-1018 e alúmen e sua eficácia na prevenção de COVID sintomático confirmado por RT-PCR-19.

Métodos

Projeto de estudo e participantes

O SPECTRA é um estudo de fase 2 e 3 em andamento, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, realizado em 31 centros (centros clínicos de vacinação) em cinco países (Bélgica, Brasil, Colômbia, Filipinas e África do Sul). Voluntários saudáveis ​​(que foram monitorados quanto a sinais de COVID-19) foram recrutados pelos investigadores usando publicidade local. Neste relatório, apresentamos a análise dos dados obtidos entre 24 de março de 2021 (quando o primeiro participante foi inscrito) e o corte provisório predefinido em 10 de agosto de 2021, quando 150 casos elegíveis de COVID-19 foram detectados para permitir a avaliação do objetivo primário de eficácia em adultos. Para esta análise, os participantes elegíveis foram adultos do sexo masculino ou feminino, com idade igual ou superior a 18 anos, com boa saúde ou com condição crônica de saúde estável. Uma coorte de adolescentes (com idades entre 12 e 18 anos) foi uma adição tardia ao protocolo e os resultados desse grupo serão relatados uma vez concluídos. Os principais critérios de exclusão foram gravidez, recebimento de qualquer terapia imunossupressora em andamento, histórico de anafilaxia a qualquer componente da vacina ou recebimento anterior de qualquer outra vacina contra COVID{15}}. As mulheres com potencial para engravidar foram obrigadas a utilizar uma forma de contraceção aprovada desde 30 dias antes da primeira dose até 90 dias após a segunda dose. Os homens foram obrigados a usar uma forma aprovada de contracepção desde o dia da primeira dose até 6 meses após a segunda dose e foram obrigados a não doar esperma durante esse período. Os critérios detalhados de inclusão e exclusão são fornecidos no apêndice (pp 2–3).

O estudo foi desenhado com a colaboração da Coalition for Epidemic Preparedness Innovations, que financiou o desenvolvimento da vacina, e os procedimentos do estudo e os critérios de eficácia foram acordados com as autoridades reguladoras (European Medicines Agency, Medicines, and Healthcare Products Regulatory Agency of the Reino Unido, Centro de Avaliação de Medicamentos da China, Anvisa Brasil e Administração de Alimentos e Medicamentos das Filipinas) antes do início. O protocolo foi aprovado por todos os conselhos de revisão institucional do local e autoridades nacionais aplicáveis ​​e o estudo foi realizado de acordo com os princípios da Declaração de Helsinque e as diretrizes de Boas Práticas Clínicas do Conselho Internacional de Harmonização. A supervisão foi fornecida por um conselho independente de monitoramento de segurança de dados desmascarado que revisou regularmente todos os dados de segurança, e todos os casos foram julgados por um comitê de especialistas independentes mascarados. Todos os participantes forneceram consentimento informado por escrito no momento da inscrição.

Randomização e mascaramento

A atribuição aleatória foi estratificada por idade (coortes de 18 a 64 anos e maior ou igual a 65 anos), ausência ou presença de comorbidades associadas a alto risco de COVID grave-19 e histórico conhecido de COVID{{ 4}}. O sistema Cenduit Interactive Response Technology (IQVIA, Durham, NC, EUA) foi usado para designar participantes aleatoriamente (1:1), usando um tamanho de bloco de seis, para receber duas doses de SCB-2019 ou placebo, com 21 dias entre as doses. Os blocos foram atribuídos dinamicamente a cada local para cada estrato a partir de um pool de bloco central na primeira inscrição de participantes no estrato. Os participantes subsequentes inscritos nos estratos do local foram alocados para o próximo grupo de tratamento disponível no bloco de randomização. As listas de randomização foram geradas por estatísticos externos desmascarados que não desempenharam mais nenhum papel nas análises de endpoints. Todos os outros funcionários do estudo e os participantes foram mascarados para atribuição de grupo.

Procedimentos

Os dados foram coletados sobre sexo, idade, risco de COVID grave{{{{10}}}} (medido pela presença de comorbidades conhecidas associadas ao risco de COVID-19), etnia, raça, corpo índice de massa, status de SARS-CoV-2, histórico de COVID-19 e país na linha de base. Embora a formulação comercial final desta vacina seja apresentada em dois frascos (um para a vacina e outro para CpG-1018 para pré-administração de mistura), para este estudo experimental a vacina foi fornecida em três recipientes: uma seringa pré-cheia contendo 720 µg SCB-2019 em 1·0 mL de solução salina tamponada com fosfato, o adjuvante CpG-1018 (Dynavax Technologies, Emeryville, CA, EUA) em um 2· Frasco de 0 mL contendo 12 mg/mL de um oligodesoxinucleotídeo 22-mer fosforotioato em solução salina tamponada com Tris (24 mg por frasco) e alúmen em frascos de hidróxido de alumínio 10 mg/mL (Alhydrogel, Croda Health Cuidado). Todos os componentes foram armazenados em refrigeradores a 2-8 graus. Os administradores de vacinas desmascarados que não participaram de nenhum outro aspecto do estudo misturaram os componentes de acordo com o manual da farmácia, de modo que a formulação final da vacina continha 30 µg de SCB-2019 adjuvante com 1,50 mg de CpG-1018 e 0,75 mg de alúmen por dose. Uma amostra de soro foi obtida primeiro dos participantes para estabelecer seu status sorológico em relação ao SARS-CoV-2 usando um teste de proteína ELISA S para a posterior estratificação da análise para soronegativo conforme o protocolo. O administrador então deu uma dose de 0,5 mL da vacina ou placebo (0,9% de cloreto de sódio para injeção fornecido em ampolas de 10 mL de fabricantes locais) por injeção intramuscular no deltóide do braço não dominante. Os participantes foram monitorados por 30 minutos após cada injeção.

Swabs nasais faríngeos foram coletados em tubos de meio de transporte viral e o RNA extraído. O RNA purificado foi transcrito reverso em cDNA e usado para preparação da biblioteca com o protocolo Illumina COVIDseq (Illumina, San Diego, CA, EUA). Resumidamente, o cDNA sintetizado foi amplificado por PCR com pools de primers específicos de SARS-CoV-2 para gerar 98 amplicons em todo o genoma de SARS-CoV-2 (ARTIC multiplex PCR, Eurofins Genomics, Louisville, KY, EUA). Os pools de primers também continham primers direcionados ao RNA humano para gerar 11 amplicons como controles. Os fragmentos amplificados por PCR foram processados ​​para ligação do adaptador, enriquecimento e limpeza. Os fragmentos agrupados foram quantificados e os tamanhos dos fragmentos foram analisados ​​para normalizar o amplicon para a concentração do adaptador. Para o sequenciamento, as bibliotecas agrupadas foram desnaturadas, neutralizadas e carregadas no fluxo de trabalho da Illumina para realizar o sequenciamento da Illumina. Os dados brutos gerados a partir do fluxo de trabalho da Illumina foram processados ​​usando o teste DRAGEN COVIDseq para uma verificação de qualidade e uma sequência de consenso de relatório de montagem de sequência SARS-CoV-2. Pangolin e NextClade foram usados ​​para identificação de variantes e linhagens virais.

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Resultados

Havia dois objetivos coprimários com desfechos correspondentes: a reatogenicidade da vacina em um estudo de fase 2 incorporado e a eficácia do SCB-2019 contra COVID-19 em participantes sem exposição anterior ao SARS-CoV -2 no estudo de fase 3.

O endpoint primário de reatogenicidade foi baseado em um estudo de fase 2 incorporado planejado para os primeiros 1.600 participantes inscritos, 800 cada nos grupos de vacina e placebo. Os participantes desta coorte preencheram diários eletrônicos (ePRO; Castor, Hoboken, NJ, EUA) solicitando reações locais e eventos adversos sistêmicos por 7 dias após cada injeção, e quaisquer eventos adversos não solicitados até o dia 43 do estudo (14 dias após a segunda dose) . Os dados são apresentados como porcentagens de cada grupo de estudo com um evento de acordo com a maior gravidade. A segurança está sendo avaliada em um acompanhamento de segurança contínuo planejado para 12 meses após a segunda vacinação no conjunto de segurança que inclui qualquer participante que tenha recebido pelo menos uma dose de vacina ou placebo. Todos os participantes do conjunto de segurança deveriam notificar seu centro de estudo imediatamente no caso de qualquer evento adverso grave, evento adverso de interesse especial ou qualquer evento adverso medicamente atendido ao longo do estudo.

A análise de eficácia primária foi baseada em dados de COVID-19 obtidos até a data de corte de 10 de agosto de 2021, na população por protocolo cujos participantes elegíveis eram aqueles sem grandes desvios de protocolo que pudessem afetar os resultados da eficácia e foram soronegativos para a proteína SAR-CoV-2 S na linha de base sem histórico médico de COVID-19.16 A eficácia também foi estimada para o conjunto de análise completo, que consistiu em todos aqueles que receberam injeções e forneceram dados para a análise de eficácia, independentemente do seu estado serológico inicial. Os procedimentos para estabelecer a eficácia estão descritos no apêndice (p 3). Resumidamente, os casos de COVID-19 foram identificados de duas maneiras. Os participantes usaram o sistema ePRO para relatar espontaneamente os sintomas pré-especificados ou a equipe do estudo avaliou os sintomas suspeitos em um dos contatos uma vez por semana (apêndice p 4). Além disso, todos os participantes receberam kits de teste rápido de antígeno COVID{11}} (Roche Diagnostics, Basileia, Suíça) para autoteste uma vez por semana após treinamento extensivo nas visitas iniciais ao local. Qualquer teste positivo com ou sem sintomas foi relatado ao centro de estudo para testes adicionais. Quando os sintomas foram verificados ou o teste rápido de antígeno COVID-19 foi positivo, um swab nasofaríngeo foi coletado dentro de 2 a 5 dias após o início para confirmação por RT-PCR de SARS-CoV-2. Os participantes com COVID confirmado-19 foram monitorados diariamente por 10 dias ou até a resolução do caso, com registro diário da temperatura corporal, frequência cardíaca e saturação de oxigênio por oximetria de pulso. Os investigadores avaliaram a gravidade de qualquer caso de COVID-19 4 semanas após o início de acordo com as definições no apêndice (pp 5-6). Os desfechos primários e secundários de eficácia de cada caso foram adjudicados quanto à consistência e conformidade com as definições de caso por um comitê independente de adjudicação de desfechos composto por especialistas independentes que foram mascarados para a atribuição do grupo de estudo de cada caso.

Os principais resultados secundários que examinamos, que foram pré-especificados a priori no plano de análise estatística e são relatados aqui, incluindo eficácia na população por protocolo contra COVID de moderado a grave e grave-19 e COVID{{4 }}admissão hospitalar associada e eficácia da vacina de acordo com a linhagem de vírus identificada na população por protocolo. Também analisamos a eficácia contra todas e diferentes gravidades do COVID-19 no conjunto de análise completo, incluindo todos os participantes que receberam suas injeções dentro do prazo, sem grandes desvios de protocolo.

Análise estatística

O tamanho da amostra do estudo foi orientado pelo objetivo primário de eficácia. A meta para a análise final foi de 150 casos elegíveis de qualquer COVID confirmado por RT-PCR-19 na população por protocolo, o que forneceria aproximadamente 90% de poder para rejeitar a hipótese nula (eficácia da vacina Menos ou igual a 30 por cento para COVID-19 com qualquer gravidade), assumindo que a verdadeira eficácia da vacina foi de pelo menos 60 por cento . Com uma taxa de ataque para qualquer cepa de COVID-19 de 0,60 por cento ao mês no grupo placebo, e os participantes acompanhados por aproximadamente 2,04 meses para o desfecho primário de eficácia, 30 174 participantes foram inscritos, assumindo que a não avaliabilidade era de 40% ou menos.

O endpoint primário de eficácia foi a primeira ocorrência de COVID confirmado por RT-PCR-19 de qualquer gravidade, com início pelo menos 14 dias após a segunda vacinação (o ponto em que se esperava que o pico de resposta imune à vacina fosse alcançado) na população por protocolo composta por participantes que eram soronegativos para SARS-CoV-2 na linha de base e receberam todas as injeções do estudo no cronograma de acordo com a orientação da Food and Drug Administration (FDA) dos EUA.16 Para o desfecho primário , a hipótese nula (H10) foi que a eficácia da vacina é igual ou inferior a 30 por cento e a hipótese alternativa (H1a) foi que a eficácia da vacina é superior a 30 por cento . A eficácia da vacina é calculada como 100 × (razão da taxa de incidência de 1). A taxa de incidência é o número de participantes com qualquer COVID confirmado por RT-PCR-19 de qualquer gravidade dividido pelo tempo de acompanhamento cumulativo entre todos os participantes em risco. A eficácia da vacina, em última análise, é mostrada se o limite inferior do IC ajustado para eficácia da vacina contra COVID{19}} de qualquer gravidade exceder 30%. Este objetivo primário é avaliado com base no método binomial exato e nos ICs ajustados do tipo 1.

Uma análise de eficácia provisória foi planejada para ser realizada apenas quando 50 por cento dos eventos-alvo (75 casos de RT-PCR confirmados por COVID-19) tivessem sido relatados nos grupos ativo e controle. Para a análise interina, a função de gasto gama (–2) foi usada para especificação do limite de eficácia. Esta análise provisória avaliou apenas o objetivo primário de eficácia. A eficácia da vacina deveria ser declarada se o objetivo primário fosse alcançado nesse ínterim; caso contrário, o estudo deveria ser continuado. Essa análise provisória usou um alfa de 0·0067 com um IC ajustado tipo 1 de 98,66 por cento . Para a análise final com 150 casos, usamos um de 0,0214 com um IC ajustado tipo 1 de 95,72 por cento. Com um erro tipo 1 de 0,0067 para a análise intermediária e 0,0214 para a análise de eficácia final, um erro geral tipo 1 é mantido em 0,025 (unilateral).

A eficácia da vacina foi relatada como redução do risco relativo e redução do risco absoluto, que é a diferença absoluta das taxas de ataque (a porcentagem de uma população em risco que contrai a doença durante um intervalo de tempo especificado) com e sem vacina, para a qual o IC de 95 por cento foi calculado pelo método de Clopper-Pearson.17 Os dados são apresentados como gráficos de Kaplan-Meier da incidência de COVID-19 em populações de risco na coorte por protocolo e no conjunto de análise completo. A eficácia da vacina também foi expressa como o número necessário para vacinar para prevenir um caso de COVID-19, que é a recíproca da redução do risco absoluto (1/redução do risco absoluto).

A eficácia na população por protocolo contra COVID moderada a grave e grave-19 e internação associada a COVID-19- no hospital foi avaliada com ICs ajustados do tipo 1-. A eficácia da vacina de acordo com a linhagem de vírus identificada foi avaliada com IC de 95%, assim como a eficácia contra todas e diferentes gravidades de COVID-19 no conjunto de análise completo. De acordo com as recomendações do FDA dos EUA,16 o critério predefinido para mostrar a eficácia da vacina em análises secundárias era se o limite inferior do IC ajustado para a eficácia da vacina fosse maior que 0 por cento. As análises estatísticas foram feitas usando SAS 9.4.

Um conselho independente de monitoramento de dados e segurança foi convocado para revisar os dados cumulativos do estudo para avaliar a segurança, a condução do estudo, a validade científica e a integridade dos dados do estudo para avaliar seu progresso e fornecer recomendações ao patrocinador durante todo o período do estudo. Este estudo está registrado no EudraCT (2020–004272–17) e ClinicalTrials.gov (NCT04672395).

Papel da fonte de financiamento

Autores que são funcionários da Clover Biopharmaceuticals (IS, HHH, PLi, JL e BH) ou consultores científicos do estudo (FR, RC, DA, PR e GS) participaram da concepção e desenvolvimento do protocolo, análise de dados, e interpretação. O financiador (a Coalition for Epidemic Preparedness Innovations) revisou o protocolo. IS, HHH, PLi, FR e RC trabalharam com um redator médico financiado pela Clover Biopharmaceuticals para preparar um primeiro rascunho do manuscrito que foi revisado e revisado por todos os autores para criar o rascunho final.

Resultados

De {{0}} voluntários selecionados, 30 174 foram inscritos e designados aleatoriamente para um grupo de 24 de março a 19 de julho de 2021 (figura 1). Um total de 30 155 tinha dados sorológicos de linha de base válidos, dos quais 13 389 (44,4 por cento) eram soropositivos; as taxas de soropositividade para os diferentes países foram de 11,3 por cento (80 de 709) na Bélgica, 25,0 por cento (1992 de 7.974) no Brasil, 36,7 por cento (2.456 de 6.696) na Colômbia, 61,5 por cento (8.406 de 13 676) nas Filipinas e 41,4 por cento (455 de 1100) na África do Sul. No total, 30.128 receberam a primeira dose de SCB-2019 (15.064 participantes) ou placebo (15 064 participantes); todos esses participantes constituíram o conjunto de segurança (tabela 1). Após as exclusões deste grupo, o conjunto de análise completo consistiu em 25 812 participantes que receberam ambas as doses (12 989 no grupo da vacina e 12.823 no grupo do placebo) e foram analisados ​​quanto à eficácia da vacina. Destes, 6.251 no grupo da vacina e 6.104 no grupo do placebo eram indivíduos soronegativos na linha de base que foram incluídos nas análises de eficácia da população por protocolo. A idade média no conjunto de segurança foi de 32,1 anos, variando de 18 a 86 anos, e 18,1 por cento (5.463 de 30 128) tinham comorbidades subjacentes conhecidas, colocando-os em risco aumentado de doença grave de COVID-19 de acordo com a orientação da FDA dos EUA.16

A adjudicação dos arquivos de casos obtidos antes de 10 de agosto de 2021, ponto de corte, identificou 248 casos de COVID-19 confirmados por RT-PCR ocorrendo pelo menos 14 dias após a segunda dose na população do conjunto de análise completa e 207 confirmados por RT-PCR Casos de COVID{10}} na população por protocolo (tabela 2). Amostras virais de 213 (86 por cento ) casos no conjunto de análise completo e 179 (86 por cento ) dos casos na população por protocolo foram sequenciados e a linhagem identificada em 169 (68 por cento) casos em o conjunto de análise completo e 146 (71%) na população por protocolo. Nenhum dos vírus identificados era a cepa original WH Human1 SARS-CoV-2; todas as linhagens identificadas dos participantes do conjunto de análise completo eram variantes, sendo a maioria delta (73 casos [43 por cento das variantes identificadas]), mu (38 casos [22 por cento]) e gama (13 casos [8 por cento]; Tabela 2). Outras variantes identificadas menos prevalentes incluíram alfa, B.1.623, beta, lambda e teta. Uma distribuição semelhante foi observada nos casos por protocolo (tabela 3).

O objetivo principal avaliado nos 207 casos adjudicados na população soronegativa por protocolo de SARS-CoV-2 de linha de base, 52 no grupo da vacina (taxa de ataque 0·88 por cento) e 155 no grupo placebo (taxa de ataque de 2,67 por cento), foi uma eficácia da vacina de 67,2 por cento (95,72 por cento CI 54,3–76,8) contra qualquer gravidade de COVID confirmada por RT-PCR{{20 }} doença (figura 2A; Tabela 3). A redução absoluta do risco – ou seja, a diferença entre as taxas de ataque com e sem vacina – foi de 1,79% (IC 95% 1,31–2,30). Consequentemente, o número necessário para vacinar para evitar mais um caso de COVID-19 foi de 56 (IC 95% 44–77). Na população por protocolo, houve seis casos da doença moderada a grave em vacinados e 36 em receptores de placebo, dando uma eficácia da vacina de 83,7 por cento (97·86 por cento CI 55·9– 95·4). Não houve casos de COVID grave-19 em vacinados versus oito casos no grupo placebo, mostrando uma eficácia da vacina de 100% (97·86% CI 25·3–100). Oito participantes foram internados no hospital com COVID-19, sete com COVID grave-19 e um com COVID moderado-19 com pneumonia; um participante com COVID grave-19 não foi internado no hospital. Todos os casos de pacientes internados no hospital ocorreram em receptores de placebo, mostrando uma eficácia da vacina contra a admissão no hospital de 100% (IC 95% 42·7–100·0). Ocorreram três mortes-19-relacionadas à COVID, todas também em receptores de placebo.

A eficácia da vacina contra COVID{0}} de qualquer gravidade devido às três variantes predominantes individualmente na população por protocolo foi de 78,7 por cento (IC 95 por cento 57,3 a 90,4) para delta, 58 ·6 por cento (13·3–81·5) para mu e 91,8 por cento (44·9–99·8) para gama. Para os 40 casos de COVID-19 devidos a outras linhagens ou onde o vírus não pôde ser identificado, dos quais houve 13 casos em vacinados e 27 casos no grupo placebo, a eficácia da vacina foi de 55,0 por cento (IC 95% 24·9–73·8) contra COVID-19 de qualquer gravidade e 90,2% (31·2–99·8) contra doença moderada a grave.

Quando estratificados pelo risco inicial de COVID grave-19 devido à presença de comorbidades conhecidas, houve 52 casos de qualquer gravidade de COVID-19 naqueles de alto risco: 14 de 1.027 participantes no grupo da vacina e 38 de 949 participantes no grupo placebo (tabela 3). A eficácia da vacina neste grupo de alto risco foi de 65,9 por cento (95 por cento CI 35,7-82,9) contra qualquer gravidade da doença COVID{17}} confirmada por RT-PCR e 78,7 por cento (22,3 –96·1) contra doença moderada a grave. Houve sete casos de doença grave e seis que levaram à internação no hospital, todos ocorridos no grupo placebo.

A eficácia da vacina contra qualquer gravidade de COVID{{0}} foi consistentemente na faixa de 66,0 a 67,6 por cento (tabela 3) quando avaliada na população por protocolo de acordo com a idade (para aqueles com idade 18-59 anos), sexo masculino ou feminino, ou o índice de obesidade geralmente aceito (índice de massa corporal maior ou igual a 30 kg/m²). Não houve números suficientes na faixa etária mais avançada (Maior ou igual a 60 anos) para uma avaliação significativa.

No conjunto de análise completo, incluindo aqueles que eram soropositivos na linha de base, houve 248 casos confirmados de COVID-19 de qualquer gravidade, com um acompanhamento médio de 74 dias. Esses casos ocorreram em 63 de 12 153 pessoas em risco (107{{40}}·2 pessoas-ano de acompanhamento) no grupo da vacina e 185 de 11 983 pessoas em risco (1045·8 pessoas-anos de acompanhamento) no grupo placebo (figura 2B; apêndice p 7), dando à SCB-2019 uma eficácia vacinal de 66,7 por cento (95 porcentagem CI 55·5–75·4) contra qualquer gravidade da doença COVID-19 confirmada por RT-PCR, independente do status sorológico inicial. No conjunto de análise completo, a eficácia da vacina contra COVID grave-19 ou internação hospitalar associada a COVID-19 foi de 100% (42·7–100·0). Contra as três variantes predominantes, as taxas de eficácia foram semelhantes às da população por protocolo: 78,8 por cento (61,0-89,3) para delta, 91,9 por cento (45,0-99,8) para gama e 60,2 por cento (17,1–82,2) para mu (apêndice p 7).

A reatogenicidade foi avaliada no subconjunto de fase 2 de 1.601 participantes: 808 vacinados e 793 que receberam placebo. Esta avaliação mostrou que a vacinação foi geralmente bem tolerada, com 290 (36,1 por cento) de 803 vacinados e 89 (11,3 por cento) de 786 receptores de placebo relatando reações adversas locais após a primeira dose (apêndice p 8). A diferença entre os grupos foi devido a mais relatos de dor no local da injeção principalmente leve a moderada; em 287 (35,7 por cento) de 803 vacinados contra 81 (10,3 por cento) de 786 receptores de placebo (apêndice pp 9-10). As taxas de reações adversas locais solicitadas (28,2 por cento nos vacinados e 8,2 por cento no grupo placebo) foram menores após a segunda dose, também principalmente devido à dor no local da injeção (em 189 [26,9 por cento] de 702 vacinados vs 52 [7,4 por cento] de 699 receptores de placebo). As taxas relatadas de eventos adversos sistêmicos solicitados na vacina (288 [36 por cento] de 803) e placebo (268 [34 por cento] de 786) grupos após a primeira dose foram semelhantes e foram geralmente menores após a segunda dose (162 [23 por cento] de 702 no grupo da vacina e 147 [21 por cento] de 699 no grupo do placebo). A maioria das reações locais solicitadas e eventos adversos sistêmicos foram descritos como leves ou moderados, com alguns eventos adversos graves transitórios relatados nos grupos de vacina (n=34) e placebo (n=48) (apêndice p 10).

Uma avaliação de segurança está em andamento em todos os 30128 participantes na fase 3 do estudo que receberam a primeira dose de vacina ou placebo (apêndice p 9), e uma análise detalhada de segurança será relatada separadamente , incluindo o efeito da exposição anterior ao SARS-CoV-2. O conselho independente de monitoramento de segurança de dados não identificou nenhuma preocupação que justificasse uma pausa ou modificação no estudo. Até o momento, a ocorrência de eventos adversos não solicitados foi equilibrada entre os dois grupos (12,3% em vacinados versus 12,4% em receptores de placebo). Das 16 mortes relatadas até a data de corte de segurança, houve três no grupo da vacina e 13 no grupo do placebo, incluindo as três relacionadas à doença de COVID{12}} (apêndice p 8). Eventos adversos graves foram relatados por 49 de 15064 (0,3 por cento) vacinados e 59 de 15 064 (0,4 por cento) receptores de placebo, mas os casos relacionados à vacina foram raros. Cinco participantes foram considerados como tendo eventos relacionados ao tratamento: ao serem desmascarados, estes consistiam em quatro vacinados nos quais havia casos individuais de hipersensibilidade moderada, paralisia de Bell leve, aborto espontâneo ocorrendo 31 dias após a primeira vacinação e reação anafilática 3 dias após a segunda vacinação. O quinto foi um caso com risco de vida de COVID-19 com insuficiência respiratória e pneumonia 53 dias após a segunda injeção de placebo.

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Discussão

Este estudo em andamento mostrou eficácia da vacina de 67,2 por cento (95,72 por cento CI 54,3–76,8) contra qualquer gravidade de COVID confirmado por RT-PCR{{10}} e 83,7 por cento (97·86 por cento CI 55·9–95·4) de eficácia contra COVID moderada a grave-19 na população por protocolo de participantes sem exposição anterior ao SARS-CoV{{24 }}. A eficácia contra a admissão no hospital foi de 100% e não houve mortes{26}}relacionadas à COVID no grupo da vacina, embora o baixo número desses casos nos receptores de placebo signifique que essas estimativas têm ICs muito amplos. Além disso, o estudo também mostrou eficácia da vacina de 66,7 por cento (95 por cento CI 55,5–75,4) contra qualquer COVID grave-19 e 82,5 por cento (60,3–93,4) contra COVID moderada a grave-19 em toda a população do estudo, independentemente do status sorológico inicial, que representa um cenário do mundo real. Essas estimativas são consistentes com a eficácia prevista com base na comparação das concentrações de anticorpos de ligação à proteína S após SCB-2019 com as de quatro vacinas autorizadas com eficácia conhecida.18 Esses resultados foram alcançados no contexto de todos os casos com linhagens identificadas sendo devido a variantes de SARS-CoV-2 e uma taxa de ataque de 2,67 por cento nos receptores de placebo soronegativos, que é muito maior do que em estudos anteriores de eficácia de vacinas autorizadas.7–11 O número necessário para vacinar é de 56 ( 95 por cento CI 44–77) para SCB-2019 é inferior ao intervalo de valores estimados de 78–119 para as vacinas autorizadas mRNA-1273, BNT162b2, ChAdOx1 nCov-19 e Ad26. COV2.s.19 A redução de risco absoluto para SCB-2019 foi de 1,79 por cento (IC 95 por cento 1,31–2,30), que é maior do que o intervalo de valores, 0,84–1,3 por cento, calculado para as vacinas autorizadas acima mencionadas.19

As vacinas atualmente usadas foram autorizadas com base nas estimativas de eficácia estabelecidas no final de 2020,7–9, quando o vírus COVID-19 circulante era quase inteiramente o vírus WH-Human1 original, com contribuições crescentes de variantes alfa e beta.20 A epidemiologia agora mudou com o surgimento de novas variantes: delta (B.1.617.2) na Índia em setembro de 2020; gama (P.1) no Brasil em novembro de 2020; e mu (B.1.621) na Colômbia em janeiro de 2021.21 As avaliações de eficácia clínica de novas vacinas contra SARS-CoV-2 devem levar em consideração essa evolução da pandemia devido à mutação contínua e surgimento de variantes. Essa mudança na epidemiologia é claramente ilustrada em nosso estudo em quatro continentes, onde nenhuma infecção com o vírus WH-Human1 original foi detectada. Todos os casos de COVID-19 foram devidos a variantes virais, principalmente a variante delta, que causou 73 (34%) dos 213 casos em que a linhagem foi identificada. Essa descoberta é consistente com a evolução da epidemiologia das variantes de SARS-CoV-2; em 18 de novembro de 2021, os dados sugerem que a COVID-19 globalmente está se aproximando de 100% devido à variante delta.20 Desde então, uma nova variante preocupante, omicron (B.1.1.529), que foi relatada inicialmente na África do Sul em 24 de novembro de 2021, foi posteriormente identificado globalmente.22 Portanto, as estimativas secundárias de eficácia contra qualquer gravidade do COVID-19 devido à variante delta de 78,7% na população por protocolo e 78,8 por cento na população do conjunto de análise completo pode ser o indicador mais relevante da provável eficácia do SCB-2019 se amplamente utilizado agora. Essa é uma consideração importante porque a variante delta está associada ao aumento da transmissão e gravidade da COVID-19.23 Esses dados são semelhantes aos de vacinas aprovadas; estimativas preliminares de eficácia contra COVID sintomática-19 devido à variante delta indicam que, após duas doses, a vacina mRNA BNT162b2 teve 88% de eficácia e a vacina vetorial, ChAdOx1 nCoV-19, teve 67,0%. 24 Também é reconfortante que SCB{56}} teve eficácia de 58,6 por cento (na população por protocolo) e 60,2 por cento (no conjunto de análise completo) contra a cepa mu recentemente emergida (B.1.621) , porque essa nova cepa foi relatada como resistente a anticorpos de amostras de soro de pacientes convalescentes de COVID-19 e vacinados de mRNA BNT162b2.25 Embora essas estimativas de eficácia da vacina para as variantes tenham sido baseadas em baixo número de casos, elas foram suficientes para têm limites de CI inferiores a mais de 0%, o critério pré-especificado considerado para mostrar eficácia bem-sucedida nessas análises secundárias.16 Nessas circunstâncias, a eficácia do SCB{70}} em quase 50% da população do estudo que foi excluída do análise primária ser a causa da soropositividade da linha de base da exposição anterior ao SARS-CoV-2 será tão importante quanto a população por protocolo. As análises em andamento de proteção conferida por infecção anterior e a eficácia adicional induzida pela vacina nesta população serão relatadas separadamente.

Após a primeira dose, as taxas de eventos adversos solicitados locais (36,1 por cento ) e sistêmicos (35,9 por cento ) foram menores do que as relatadas anteriormente para as vacinas de mRNA,7,8 vetor,9,10 e outras subunidades11 para as quais 49 –84% das primeiras doses foram associadas a reações locais solicitadas e 46–72% a eventos adversos sistêmicos. Essas taxas diminuíram após a segunda dose, embora tenham sido relatadas aumento após a segunda dose de algumas das vacinas autorizadas.8,11 Os dados iniciais sugerem que a SCB-2019 é segura, com baixas taxas de eventos adversos graves ou eventos adversos medicamente atendidos. Embora o período de vigilância seja relativamente curto, com média de 82 dias de acompanhamento, e precise ser confirmado por análises detalhadas da vigilância em andamento que se pretende continuar até 12 meses após a segunda vacinação, esse perfil inicial é promissor . O estudo planejado adicional também incluirá uma análise das respostas imunes de subconjuntos de participantes do estudo para investigar o perfil cinético da resposta imune e a reatividade cruzada com as variantes.

As limitações deste estudo foram principalmente relacionadas a fatores além do nosso controle: a rápida disseminação da pandemia de SARS-CoV-2 com taxas variáveis ​​de infecções assintomáticas, o progresso das campanhas mundiais de vacinação em massa começando em populações mais velhas e a natureza mutável do vírus infeccioso SARS-CoV-2. A alta taxa de transmissão de SARS-CoV-2 nos locais do estudo resultou em grandes proporções de participantes soropositivos na linha de base, de modo que apenas 41% (12 355 de 30128) dos população tratada foi elegível para a análise por protocolo. No entanto, as estimativas de eficácia da vacina para o conjunto de análise completo e população por protocolo foram semelhantes. Além disso, as altas taxas de ataque e uma proporção substancial de participantes com comorbidades (18%) resultaram em um número suficiente de casos com doença grave (0,14%) em receptores de placebo soronegativos para mostrar eficácia substancial contra doença grave. A vacinação em massa com vacinas autorizadas inicialmente visava adultos mais velhos, resultando em poucos participantes idosos não vacinados disponíveis para o estudo. No entanto, é notável que os cinco casos de COVID{14}} em participantes com 65 anos ou mais ocorreram em receptores de placebo. Finalmente, mostramos eficácia clinicamente significativa contra as variantes que suplantaram o vírus WH-Human1 original e estavam em circulação no momento do nosso estudo, principalmente a variante Delta. A vigilância contínua de longo prazo estabelecerá a duração dessa eficácia e fornecerá uma análise de segurança mais detalhada. Outra limitação é a exigência de pré-mistura dos componentes da vacina fornecidos separadamente, pois os prazos para este desenvolvimento clínico, na urgência imposta pela pandemia de COVID-19, não permitiram que o processo de fabricação fosse concluído desde a decisão clínica foi feito para usar esta formulação com base nos resultados do estudo de fase 1.14,15 Prevê-se um estudo clínico para ligar os dados de imunogenicidade desta formulação experimental com os da formulação comercial final.

Este estudo mostra que SCB-2019 mais CpG e alúmen tem aproximadamente 67% de eficácia contra qualquer COVID grave-19 e 84% de eficácia contra COVID moderado a grave-19 e 100% de eficácia contra doença grave e internação hospitalar por SARS-CoV-2, incluindo doença devido às variantes predominantes atualmente em circulação. Possui um perfil de segurança e reatogenicidade favorável em comparação com algumas das vacinas atualmente disponíveis, e os requisitos para armazenamento em temperaturas normais de geladeira facilitarão muito sua distribuição e uso em todo o mundo em comparação com algumas das vacinas que exigem temperaturas muito mais baixas para armazenamento.

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Referências

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