Outra peça no quebra-cabeça do tratamento COVID-19

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Um novo estudo1 do RECOVERY Collaborative Group acrescenta mais uma peça ao quebra-cabeça de gravesCOVID-19terapia. Os ensaios RECOVERY foram fundamentais para fornecer evidências sobre a eficácia dos compostos dentro das diretrizes atuais de tratamento paraCOVID-19, como dexametasona, tocilizumabe e combinação de casirivimabe e imdevimabe.1–3 Em estudos randomizados anteriores, esses anticorpos monoclonais4 foram eficazes na prevenção de infecção e progressão clínica quando administrados na fase inicial da infecção.5,6 O RECOVERY Collaborative Group deve ser elogiado por testar casirivimab e imdevimab em um grande estudo randomizado de pacientes internados no hospital, apesar do fato de que, nesse cenário, nenhuma terapia direcionada ao vírus ainda provou reduzir a mortalidade, incluindo outros anticorpos monoclonais.7,8 No entanto, níveis elevados de SARS no plasma Acredita-se que a viremia de -CoV-2 na admissão esteja correlacionada com a mortalidade hospitalar conforme relatado na pré-impressão de um pequeno estudo (ainda não revisado por pares),9,10 sugerindo benefícios virológicos e clínicos da combinação de casirivimabe e imdevimabe em pacientes soronegativos que necessitam de oxigênio de baixo fluxo.

No The Lancet, o RECOVERY Collaborative Group relata as descobertas de um novo estudo randomizado, controlado e de plataforma aberta,1 que incluiu 9.785 pacientes internados no hospital paraCOVID-19e aleatoriamente designados para casirivimab e imdevimab mais cuidados usuais versus cuidados usuais sozinhos. No geral, 6.128 (63 por cento) pacientes eram homens, 3.657 (37 por cento) eram mulheres e 7.601 (78 por cento) eram brancos, com idade média de 61,9 anos (DP 14,5) e tempo médio desde o início dos sintomas de 9 dias (IQR 6-12). No geral, havia 3.153 (32 por cento) pacientes soronegativos, 5.272 (54 por cento) pacientes soropositivos e 1.360 (14 por cento) pacientes com status de anticorpos de base desconhecidos. Nos 6.261 pacientes para os quais o status de vacinação contra SARS-CoV-2 era conhecido, 5.449 (87%) não foram vacinados. O RECOVERY descobriu que os pacientes soronegativos paraSARS-CoV-2na admissão (ou seja, aqueles sem anticorpos detectáveis ​​para infecção por SARS-CoV-2) recebendo infusão de casirivimabe e imdevimabe tiveram uma redução significativa no desfecho primário de 28-dia de mortalidade por todas as causas. Na população de eficácia primária de pacientes soronegativos, 396 (24 por cento ) de 1.633 pacientes designados para casirivimabe e imdevimabe versus 452 (30 por cento ) de 1520 pacientes designados para cuidados habituais morreram em 28 dias ( razão de taxa [RR] 0·79, IC 95 por cento 0·69–0·91; p=0·0009). O efeito proporcional de casirivimabe e imdevimabe na mortalidade diferiu significativamente entre pacientes soropositivos e soronegativos (valor p para heterogeneidade=0·002). Relevantemente, em pacientes soronegativos, a redução estimada no risco foi semelhante, independentemente do nível de suporte de oxigênio necessário pelos participantes, incluindo aqueles que receberam ventilação mecânica invasiva, enquanto a estimativa do efeito do tratamento foi amplamente atenuada em uma análise que incluiu todos os participantes randomizados (ou seja, independentemente do status do anticorpo de linha de base; RR 0,94, 95 por cento CI 0·86–1·02; p=0·14).

Este ensaio RECOVERY casirivimab e imdevimab1 mostra a viabilidade e eficácia do uso de anticorpos monoclonais em pacientes internados no hospital comCOVID-19. Infelizmente, a fraqueza dos anticorpos monoclonais é a evolução da resistência viral com mutações da glicoproteína spike levando a uma diminuição da atividade de neutralização. não ser eficaz contra a variante B.1.1.529 (micron),11 enquanto um novo anticorpo monoclonal neutralizante sotrovimab parece manter a eficácia (que o RECOVERY Group começou a avaliar em um estudo randomizado).12 Assim, existe o risco de que os resultados de ensaios, como o ensaio RECOVERY de casirivimab e imdevimab1, podem se tornar obsoletos ou ter aplicabilidade limitada diante de um vírus em rápida evolução.

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Em geral, os ensaios da plataforma RECOVERY têm grandes pontos fortes no grande número de sites do Reino Unido envolvidos, o que garante representatividade da amostra incluída e grande poder estatístico. A comunidade científica deve ser grata aos participantes e aos médicos envolvidos nos ensaios do RECOVERY Group por seu trabalho crucial e por levar à conclusão de ensaios randomizados em um ambiente de rápida mudança no qual o equilíbrio é frequentemente desafiado por novos dados emergentes. No entanto, a abordagem pragmática do teste de plataforma, ditada pela pandemia e frequentemente defendida como um ponto forte do design, tem limitações. Não ter atribuições de tratamento mascarado significa que os participantes que recebem casirivimab e imdevimab podem se comportar de maneira diferente; por exemplo, eles podem ser menos propensos a procurar ajuda inicialmente se seus sintomas piorarem, ou talvez mais propensos se eles acharem que seu tratamento está causando efeitos colaterais. Em segundo lugar, embora o desfecho clínico de mortalidade no dia-28 pareça ser o desfecho padrão definido nos ensaios de COVID-19, ele também foi criticado.13 Durante o curso da pandemia, muitas mortes ocorreram além do inicial 28 dias após a admissão hospitalar; embora o estudo RECOVERY de casirivimabe e imdevimabe tenha pré-especificado 6-resultados de meses e possa fornecer dados de acompanhamento por até 10 anos, esta análise1 não usou dados além do dia 28, de modo que readmissões hospitalares e óbitos ocorridos após esse ponto não foram incluídos . Além disso, embora a análise de intenção de tratar seja recomendada em ensaios randomizados, pois garante que a permutabilidade alcançada pela randomização seja mantida,14 a análise por protocolo é igualmente importante, pois estima o efeito que teria sido observado sob perfeita adesão ao protocolo de ensaio. Relatar a análise por protocolo também é útil, por exemplo, para futuras comparações com o efeito estimado em dados observacionais.15 Em conclusão, embora reconheçamos a grande contribuição deste estudo, destacamos que este foi um estudo não cego, e são necessárias análises adicionais que avaliam a eficácia de anticorpos monoclonais com a nova variante omicron circulante.

*Cristina Mussini, Alessandro Cozzi-Lepri

Referência

1 Grupo Colaborativo RECUPERAÇÃO. Casirivimabe e indexical em pacientes internados com COVID-19 (RECOVERY): um estudo de plataforma randomizado, controlado e aberto. Lanceta 2022; 399: 665-76.

2 com Covid-19. Grupo Colaborativo RECUPERAÇÃO. Dexametasona em pacientes hospitalizados N Engl J Med 2021; 384: 693-704.

3 Grupo Colaborativo RECUPERAÇÃO. Tocilizumab em pacientes internados com COVID-19 (RECOVERY): um estudo de plataforma randomizado, controlado e aberto. Lanceta 2021; 397: 1637-45.

4 Hansen J, Baum A, Pascal KE, et al. Estudos em camundongos humanizados e humanos convalescentes produzem um coquetel de anticorpos SARS-CoV-2. Ciência 2020; 369: 1010-14.

5 combinações de anticorpos para prevenir Covid-19. O'Brien MP, Forleo-Neto E, Musser BJ, et al. Subcutâneo REGEN-COV N Engl J Med 2021; 385: 1184-95.

6 Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, et al. Remdesivir para o tratamento de Covid-19—relatório final. N Engl J Med 2020; 383: 1813-26.

7 Weinreich DM, Sivapalasingam S, Norton T, et al. Combinação de anticorpos REGEN-COV e resultados em pacientes ambulatoriais com Covid-19. N Engl J Med 2021; 385: e81.

8 Grupo de Estudo ACTIV-3/TICO LY-CoV555. Um anticorpo monoclonal neutralizante para pacientes hospitalizados com Covid-19. N Engl J Med 2021; 384: 905-14.

9 Rodríguez-Serrano DA, Roy-Vallejo E, Zurita Cruz ND, et al. A detecção de SARS-CoV-2 RNA no soro está associada ao aumento do risco de mortalidade em pacientes hospitalizados com COVID-19. Representante Científico 2021; 11: 13134.

10 Somerset-Karakaya S, Mylonakis E, Menon VP, et al. REGEN-COV para tratamento de pacientes hospitalizados com Covid-19. medRxiv 2021; publicado on-line em 19 de novembro.

11 Ikemura N, Hoshino A, Higuchi Y, Taminishi S, Inaba T, Matoba S. SARS-CoV-2 variante omicron escapa à neutralização por soros vacinados e convalescentes e anticorpos monoclonais terapêuticos. medRxiv 2021; publicado on-line em 14 de dezembro. https://doi.org/10.1101/2021.12.13.21267761 (pré-impressão).

12 Comunicado de imprensa de RECUPERAÇÃO. RECOVERY Trial para investigar o sotrovimabe como um possível tratamento para pacientes hospitalizados com COVID-19. 23 de dezembro de 2021.

13 Dodd LE, Follmann D, Wang J, et al. Pontos finais para ensaios clínicos controlados randomizados para tratamentos com COVID-19. Testes Clin 2020; 17: 472-82.

14 Collins R, MacMahon S. Avaliação confiável dos efeitos do tratamento na mortalidade e morbidade maior, I: ensaios clínicos. Lancet 2001; 356: 373-80.

15 estudos observacionais: comparando maçãs com maçãs. Lodi S, Phillips A, Lundgren J, et ai. Estimativas de efeito em ensaios randomizados e Am J Epidemiol 2019; 188: 1569-77