Desorganização dos sistemas de linguagem e memória de trabalho na epilepsia do lobo frontal versus temporal, parte 1

O comprometimento cognitivo é uma comorbidade comum da epilepsia e afeta negativamente as pessoas com epilepsia do lobo frontal (FLE) e do lobo temporal (ELT). Embora seus substratos neurais tenham sido investigados extensivamente na ELT, os estudos de imagem funcional na ELF são escassos. Neste estudo, traçamos o perfil dos processos neurais subjacentes ao comprometimento cognitivo no FLE e comparamos diretamente o FLE e o TLE para estabelecer pontos em comum e diferenças. Foram investigados 172 participantes adultos (56 com FLE, 64 com ELT e 52 controles) usando testes neuropsicológicos e quatro tarefas funcionais de ressonância magnética que sondavam linguagem expressiva (fluência verbal, geração de verbos) e memória de trabalho (verbal e visuoespacial).

A epilepsia é um distúrbio neurológico que afeta as funções físicas e cognitivas de uma pessoa. Muitas pessoas pensam que a epilepsia afeta a memória, mas isso não é inteiramente verdade. Embora as pessoas com epilepsia possam apresentar alguns problemas de memória de curto prazo, a memória de longo prazo da maioria dos pacientes não é significativamente afetada. Existem até alguns estudos que sugerem que a epilepsia pode melhorar a memória em alguns casos.

Pessoas com epilepsia podem recuperar a memória e a função cognitiva após o tratamento. O tratamento da epilepsia geralmente inclui medicamentos e cirurgia, que podem ajudar a controlar os sintomas e reduzir o impacto na memória e em outras funções cognitivas do paciente. Depois de receberem tratamento, muitos pacientes descobrem que a sua memória e outras capacidades cognitivas melhoram, tornando mais fácil para eles tomarem boas decisões na vida.

Além disso, algumas pesquisas sugerem que a epilepsia pode promover melhora da memória. A pesquisa descobriu que, em alguns casos, pessoas com epilepsia experimentam efeitos milagrosos de memória conhecidos como “memória paranormal”. Esses efeitos podem melhorar a memória dos pacientes, facilitando a lembrança de coisas e a tomada de melhores decisões.

Portanto, a epilepsia não é uma doença completamente negativa e não afeta necessariamente a memória e a função cognitiva do paciente. Na verdade, após o tratamento, muitos pacientes podem recuperar a memória e as capacidades cognitivas e, em alguns casos, melhorar a memória. Se você ou um ente querido tem epilepsia, receba tratamento médico imediato para aliviar os sintomas e melhorar sua qualidade de vida. Percebe-se que precisamos melhorar nossa memória. Cistanche deserticola pode melhorar significativamente a memória porque Cistanche deserticola é um material medicinal tradicional chinês com muitos efeitos únicos, um dos quais é melhorar a memória. A eficácia da carne picada vem dos vários ingredientes ativos que contém, incluindo ácidos, polissacarídeos, flavonóides, etc. Esses ingredientes podem promover a saúde do cérebro de várias maneiras.

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Os grupos de pacientes foram comparáveis ​​na duração da doença e na carga de medicamentos anticonvulsivantes. Desenvolvemos uma abordagem multiescala para mapear a ativação e desativação cerebral durante a cognição e rastrear a reorganização em FLE e TLE. As análises baseadas em voxel foram complementadas com perfis de efeitos de tarefas em motivos estabelecidos de organização funcional do cérebro: (i) sistemas funcionais canônicos em estado de repouso; e (ii) o principal gradiente de conectividade funcional, que codifica uma transição contínua de perfis de conectividade regional, ancorando áreas cerebrais sensoriais e transmodais de nível inferior nos extremos opostos de um espectro. Mostramos que o comprometimento cognitivo no FLE está associado à redução da ativação dos sistemas atencional e executivo, bem como à redução da desativação do sistema de modo padrão, indicativo de uma desorganização em larga escala do recrutamento relacionado a tarefas.
As assinaturas de imagem da disfunção na FLE são amplamente semelhantes às da ELT, mas alguns padrões são específicos da síndrome: a desativação alterada do modo padrão é mais proeminente na FLE, enquanto o recrutamento prejudicado de áreas posteriores da linguagem durante uma tarefa com demandas semânticas é mais acentuado em TLE. Anormalidades funcionais em FLE e ELT parecem globalmente moduladas pela carga da doença. No geral, nosso estudo elucida os processos neurais subjacentes ao comprometimento da linguagem e da memória de trabalho no FLE, identifica alterações compartilhadas e específicas da síndrome nas duas epilepsias focais mais comuns e lança luz sobre o comportamento do sistema que pode ser passível de futuras estratégias de remediação.
1 Departamento de Bioengenharia, Universidade da Pensilvânia, Filadélfia, Pensilvânia 19104, EUA

2 Departamento de Epilepsia Clínica e Experimental, UCL Queen Square Institute of Neurology, Londres WC1N 3BG, Reino Unido

3 Unidade de ressonância magnética, Epilepsy Society, Chalfont St Peter, Buckinghamshire SL9 0RJ, Reino Unido

4 Laboratório de Imagens Multimodais e Análise de Conectomas, McConnell Brain Imaging Centre, Montreal Neurological Institute, Montreal, Quebec H3A 2B4, Canadá

5 Departamento de Neurologia, Ludwig-Maximilians-Universität, 81377 Munique, Alemanha

6 Unidade de Epilepsia, Hospital Clínic de Barcelona, ​​IDIBAPS, 08036 Barcelona, ​​Espanha

7 Departamento de Psiquiatria e Psicoterapia, Instituto Central de Saúde Mental, Faculdade de Medicina de Mannheim, Universidade de Heidelberg, Mannheim, Alemanha

8 Departamento de Neurologia, Universidade Médica de Viena, Viena, Áustria

9 Centro de Computação de Imagens Médicas, University College London, Londres, Reino Unido

10 Unidade Acadêmica de Neurorradiologia, Instituto de Neurologia UCL Queen Square, University College London, Londres, Reino Unido

11 Departamento de Medicina, Divisão de Neurologia, Queen's University, Kingston, Ontário, Canadá

12 Departamento de Física e Astronomia, Universidade da Pensilvânia, Filadélfia, PA 19104, EUA

13 Departamento de Engenharia Elétrica e de Sistemas, Universidade da Pensilvânia, Filadélfia, PA 19104, EUA

14 Departamento de Neurologia, Universidade da Pensilvânia, Filadélfia, PA 19104, EUA 15 Departamento de Psiquiatria, Universidade da Pensilvânia, Filadélfia, PA 19104, EUA 16 Instituto Santa Fe, Santa Fé, NM 87501, EUA

Introdução

A epilepsia do lobo frontal (FLE), a segunda síndrome de epilepsia focal mais comum depois da epilepsia do lobo temporal (ELT), é frequentemente resistente a medicamentos e negativa na ressonância magnética.1–3 O comprometimento cognitivo é comum tanto na FLE quanto na ELT e afeta negativamente a qualidade de vida e funcionamento psicossocial.4 Memória episódica e conhecimento semântico prejudicados são comuns em TLE, embora traços disexecutivos frequentemente coexistam.5,6 Em contraste, FLE tem uma assinatura cognitiva menos estabelecida, com múltiplos domínios cognitivos sendo afetados, incluindo destreza, atenção, memória de trabalho , fluência verbal, funções executivas e memória episódica.7–11 Se os perfis cognitivos em FLE e TLE podem ser distintos permanece controverso, e várias investigações concluíram que essas síndromes não podem ser discriminadas com base em medidas cognitivas.8,12,13 É, no entanto, sugeriram que o comprometimento da memória episódica é mais profundo na ELT, enquanto as funções executivas podem ser mais afetadas na FLE.7,14–16
A ressonância magnética funcional baseada em tarefas (fMRI) investiga os correlatos neurais do comprometimento cognitivo na epilepsia. Na ELT, a ativação e a conectividade parietal e mesiotemporal alteradas estão subjacentes ao comprometimento da memória de trabalho,17,18 enquanto estudos de fMRI de linguagem indicam perfis funcionais frontotemporais alterados, com reorganização intra e inter-hemisférica complexa.19–25 Em contraste, poucos estudos investigaram FLE.26 Crianças com ELT. O FLE reduziu a conectividade fronto-temporo-parietal durante a ressonância magnética funcional da memória de trabalho, mas nenhuma alteração substancial na ativação regional.27 Em adultos com FLE, relatamos anteriormente ativação frontotemporal aumentada durante a codificação da memória episódica e redução da ativação mesiotemporal naqueles com memória mais fraca.28

A atividade motora e parietal anormal pode estar subjacente à destreza prejudicada.29 No geral, falta uma visão abrangente dos substratos neurais do comprometimento cognitivo na FLE.

Aqui, nosso objetivo foi caracterizar a neuroanatomia funcional da linguagem expressiva e da memória de trabalho, funções cognitivas dependentes do processamento do lobo frontal,30,31 em indivíduos com FLE resistente a medicamentos que foram submetidos a testes neuropsicológicos e quatro tarefas de fMRI. Comparamos pessoas com FLE a (i) controles saudáveis ​​e (ii) um 'grupo de controle de pacientes' de indivíduos com ELT, comparável em duração da epilepsia e carga de medicação anticonvulsivante (ASM), o que nos permitiu estabelecer sintomas compartilhados e síndrome- traços específicos.

Desenvolvemos uma estrutura de mapeamento funcional multiescala para investigar o cenário de ativação e desativação cerebral durante a cognição 32–34 e capturar a reorganização relacionada à doença. Sob uma visão conjunta da reconfiguração da atividade cerebral relacionada a tarefas, complementamos os mapas fMRI tradicionais baseados em voxel, que elucidam assinaturas relacionadas a tarefas em nível regional, traçando o perfil dos efeitos da tarefa em dois motivos de organização cerebral: (i) repouso estabelecido -sistemas funcionais estaduais35; e (ii) o principal gradiente de conectividade funcional.36,37

O gradiente, em particular, descreve uma transição contínua da função neural que ancora áreas sensoriais unimodais e regiões transmodais de alta ordem em dois extremos opostos de um espectro, fornecendo um eixo de organização cortical sub-regional e recapitulando modelos estabelecidos de hierarquia cortical.38

Assim, o gradiente oferece uma estrutura compacta, mas formal, para caracterizar aspectos organizacionais da atividade cognitiva, o que nos permite (i) descrever assinaturas de tarefa-fMRI no contexto de um equilíbrio global de processamento sensório-motor e de ordem superior, perceptualmente desacoplado, como exemplificado pelo trabalho em adultos saudáveis39–41 e pessoas com ELT realizando uma tarefa de separação de padrões42; e (ii) derivar métricas globais que quantificam diferenças de grupo na reorganização em nível de sistemas relacionada a tarefas. Ao transmitir pontos de vista regionais, de nível sistêmico e globais sobre as assinaturas neurais do comprometimento cognitivo na epilepsia, nossa abordagem se mostra coletivamente sensível a anormalidades localizadas e de ordem superior.

Previmos comprometimento da linguagem expressiva e da memória de trabalho no FLE. Nossa hipótese é que tal prejuízo seria sustentado por (i) redução da ativação de áreas envolvidas durante a execução da tarefa, ou seja, regiões 'positivas para tarefas'; (ii) redução da desativação de áreas de modo padrão (DMN), ou seja, regiões de “tarefa negativa”; e (iii) desorganização global do recrutamento do sistema cognitivo, quantificada através de análises de gradiente. Também levantamos a hipótese de que, com base na proximidade do foco epiléptico, (i) anormalidades da memória operacional frontal e de nível sistêmico podem ser mais proeminentes na FLE do que na ELT; (ii) a ativação das áreas frontais relacionada à linguagem seria menor no FLE; e (iii) o envolvimento das áreas de linguagem temporal seria menor no TLE.

Também pretendemos corroborar a validade neurocomportamental de nossas tarefas de fMRI, correlacionando padrões de imagem com medidas neuropsicológicas e de desempenho de tarefas. Finalmente, exploramos associações entre alterações da rede cognitiva e características clínicas, investigamos os efeitos potenciais das lesões do lobo frontal e replicamos nossos principais achados de FLE em um subgrupo de pacientes mais homogêneo com displasia cortical frontal.

Materiais e métodos

Este estudo investigou 172 participantes recrutados de 2007 a 2013: 120 pacientes resistentes a medicamentos sob consideração cirúrgica, 56 com FLE (29 mulheres, 30/26 FLE esquerdo/direito), 64 com ELT (44 mulheres, 34/30 esquerdo -/ELT do lado direito) e 52 controles saudáveis ​​(30 mulheres) sem diagnósticos neurológicos ou psiquiátricos e sem histórico familiar de epilepsia. Detalhes demográficos e clínicos são fornecidos na Tabela 1.

O diagnóstico de FLE foi determinado por epileptologistas especialistas com base na história, semiologia das crises, telemetria vídeo-EEG e ressonância magnética estrutural de 3 T; PET, tomografia computadorizada por emissão de fóton único ictal (SPECT) e dados de magnetoencefalografia estavam disponíveis para um subconjunto de pacientes. Em 29 pacientes, a ressonância magnética não foi lesional (esquerda/direita: 17/12). Os achados no restante dos pacientes incluíram áreas de suspeita de displasia cortical focal (FCD, n=13; esquerda/direita: 6/7; confirmada patologicamente em 8 de 8 pacientes que foram submetidos a cirurgia posteriormente); tumor neuroepitelial disembrioplásico (DNET, n=6; esquerda/direita: 3/3); tumor glial de baixo grau (n=3, tudo bem); possível heterotopia nodular periventricular (n=1, esquerda); ou anormalidades de sinal inequívocas, concordantes com os achados clínicos e de EEG [n=4, esquerda/direita: 3/1; uma pós-traumática, uma de etiologia intrauterina (vascular) e duas áreas de lesão cortical de etiologia obscura]. Um mapa de frequência de lesão43 é mostrado na Figura 1.

Em pessoas com ELT, o vídeo-EEG interictal e ictal do couro cabeludo confirmou e lateralizou o início das crises para o lobo temporal. Todos apresentavam esclerose hipocampal ipsilateral na ressonância magnética 3 T, conforme determinado pelo diagnóstico neurorradiológico qualitativo e/ou por meio de avaliações quantitativas dos volumes do hipocampo44 e tempos de relaxamento T2,45 com confirmação patológica naqueles que foram submetidos à cirurgia posteriormente. A esclerose hipocampal coexistiu com DNET ipsilateral em três pacientes (esquerda/direita: 2/1) e uma possível FCD em um paciente (direita).

O consentimento informado por escrito foi obtido de todos os participantes de acordo com os padrões da Declaração de Helsinque. O recrutamento de participantes foi aprovado pelo Instituto de Neurologia Queen Square da University College London e pelo Comitê de Ética em Pesquisa dos Hospitais da University College London. Os critérios de exclusão foram não proficiência em inglês escrito e falado, contra-indicações de ressonância magnética, gravidez e incapacidade de dar consentimento informado. Indivíduos que sofreram convulsões focais a tônico-clônicas bilaterais (FBTCS)<24 h before the investigation were excluded or had their testing session rescheduled.
Os grupos foram comparáveis ​​para lateralidade e sexo (binário), mas não para idade, que foi usada como covariável em todas as análises de grupo. Os grupos de pacientes não diferiram em idade de início das crises e duração da epilepsia, número de ASMs e uso de levetiracetam ou topiramato/zonisamida, que influenciam mais favorável ou desfavoravelmente a atividade do sistema cognitivo do que outros ASMs comuns, respectivamente.46,47 Pacientes com FLE tiveram mais crises frequentes, menor tempo desde a última crise e história de SCTF mais frequente no ano anterior à investigação do que aqueles com ELT (Tabela 1). Como o FLE é heterogêneo em termos de etiologia e achados de ressonância magnética, analisamos separadamente um subgrupo com etiologia mais homogênea (FCD; n=13), comparamos diretamente pacientes com FLE com e sem lesões e investigamos a influência de variáveis ​​clínicas na imagem descobertas. Além disso, investigamos separadamente os subgrupos FLE esquerdo e direito.

Dados neuropsicológicos

Os participantes foram submetidos a testes neuropsicológicos padronizados,48 fornecendo medidas de nível intelectual geral (QI, National Adult Reading Test49), memória de trabalho [intervalo de dígitos e pontuações da Wechsler Adult Intelligence Scale (WAIS-III)50], fluência de letras e categorias51 (soma de palavras geradas para a letra 'S', soma dos itens gerados para a categoria 'Animais' em 1 min), nomeação (McKenna Graded Naming Test52), velocidade psicomotora e função executiva (flexibilidade mental; Trail Making Test A e B-A53) e verbal e aprendizagem e recordação visuoespacial (Aprendizagem de Lista e Design, A1–A5 e A6, Memória de Adultos e Bateria de Processamento de Informação54). Medidas de raciocínio verbal e compreensão (Vocabulário e Semelhanças, pontuações em escala WAIS III50) estavam disponíveis para grupos de pacientes. A exclusão pareada foi usada para dados ausentes.

Aquisição de dados de imagem e tarefas de fMRI

Os dados de imagem foram adquiridos no mesmo scanner de ressonância magnética GE SignaHDx 3T na Epilepsy Society, Chalfont St Peter, Buckinghamshire, Reino Unido. Para todas as tarefas, usamos uma sequência eco-planar gradiente de fatia 50-com orientação axial, matriz 64×64, tamanho de voxel no plano 3,75×3,75 mm, espessura de corte de 2,4 mm, 0,1 mm intervalo entre fatias, tempo de eco/tempo de repetição: 25/2500 ms.55 Um paradigma visuoespacial e um verbal de fMRI avaliaram a memória de trabalho. Durante a tarefa visuoespacial (Dot Back), pontos apareceram em quatro locais possíveis na tela. Os participantes foram instruídos a mover um joystick para a posição do ponto apresentado atualmente (0 Back) ou para a posição do ponto exibido uma (1 Back) ou duas apresentações anteriores (2 Back).55 Houve cinco 30-s blocos para cada condição em ordem pseudo-aleatória, misturados com 15 s de fixação em cruz.

Durante a tarefa de memória de trabalho verbal, substantivos concretos únicos foram exibidos a cada 3 segundos em blocos de 30 segundos. Os participantes responderam mediante a exibição de uma determinada palavra de controle (condição de controle ativo) ou a recorrência de uma palavra exibida duas apresentações anteriores (2 Voltar à memória de trabalho). Foram cinco blocos de 30 s por condição, intercalados com 15 s de fixação em cruz. Duas tarefas secretas (silenciosas)56 testaram a linguagem expressiva, seguidas de testes cognitivos fora do scanner na mesma sessão. Durante a fMRI da fluência verbal, os participantes geraram palavras começando com uma letra apresentada visualmente (A/D/E/S/W, uma letra por bloco, cinco blocos de 30 s), alternando com blocos de 30 s de fixação em cruz.57 Durante na tarefa de geração de verbos, os sujeitos geraram verbos associados a um substantivo exibido visualmente ('Gerar') ou repetiram um substantivo exibido visualmente ('Repetir'). Havia quatro blocos 30-s por condição e quatro blocos de fixação de mira.58

Análise estatística de dados clínicos e neuropsicológicos

Os dados foram analisados ​​utilizando R 3.6.1 e SPSS 27. Para dados demográficos, utilizamos o teste exato de Fisher, ANOVA unidirecional e testes de Kruskal-Wallis para variáveis ​​categóricas, paramétricas contínuas e não paramétricas, respectivamente. Os dados neuropsicológicos foram comparados via ANCOVA, covariando para idade e sexo. As comparações com as normas publicadas foram obtidas com o teste t de uma amostra. As medidas de desempenho das tarefas de memória de trabalho não foram distribuídas normalmente e foram comparadas por meio de testes de Kruskal-Wallis. Em todos os domínios cognitivos, corrigimos comparações múltiplas por meio do procedimento de taxa de descoberta falsa (FDR).59 Os testes post hoc foram corrigidos por Bonferroni.

Dados funcionais de ressonância magnética: pré-processamento e estatísticas baseadas em voxel

Os dados de imagem funcional foram analisados ​​​​com SPM12 (//www.fil.ion.ucl.ac.uk/spam/). As imagens foram realinhadas, normalizadas para um modelo de imagem ecoplanar específico para scanner e aquisição no espaço do Montreal Neurological Institute (MNI), reamostradas para voxels isotrópicos de 3 × 3 × 3 mm e suavizadas com um núcleo gaussiano de 8 × 8 × 8 mm largura total na metade do máximo.60 Os efeitos específicos da condição em nível individual foram derivados por meio de modelos lineares gerais. As condições da tarefa foram modeladas como blocos 30-s e convolvidas com a função de resposta hemodinâmica canônica. Para fMRI de fluência verbal, criamos contrastes de ativação associados à geração de palavras. Para geração de verbos fMRI, subtraímos a repetição de palavras da geração de palavras. Para fMRI da memória operacional verbal, subtraímos o monitoramento verbal da condição de memória operacional 2 Back. Para fMRI de memória de trabalho visuoespacial, comparamos a condição com baixa demanda de memória de trabalho com a condição de controle ativo (1–0 Voltar) e comparamos diretamente a ativação para alta e baixa demanda de memória de trabalho (2–1 Voltar). Estimativas de contraste por voxel (pesos) foram calculadas com seis parâmetros de movimento como regressores de confusão. Varreduras com deslocamento médio framewise > 0,5 mm foram descartadas de análises posteriores.61 Outras verificações de qualidade estão detalhadas no material suplementar.

As análises de grupo foram realizadas com testes de permutação não paramétricos usando SnPM1362 (//www.nisox.org/Software/SnPM13/) para obter homogeneidade metodológica entre escalas analíticas. Os testes t de permutação de uma amostra avaliaram os efeitos de cada condição de tarefa por grupo. Após testes F exploratórios baseados em permutação, as diferenças entre os grupos foram avaliadas por meio de testes t de permutação de duas amostras, todos com 10,000 permutações e idade e sexo como covariáveis. As comparações entre FLE e ELT incluíram o lado da epilepsia como uma covariável adicional (fig. 1). A significância estatística foi estabelecida em P bicaudal<0.05, voxel-wise corrected for family-wise error rate (FWE)63 within pre-specified language, working memory and default-mode ('task-negative') regions of interest (ROIs; Fig. 1 and Supplementary material). For completeness, we report group differences for areas outside such ROIs at two-tailed PFWE<0.05, voxel-wise corrected brain-wide.

Dados funcionais de ressonância magnética: sistemas canônicos e gradiente principal

Quantificamos os efeitos da tarefa em sete sistemas funcionais em estado de repouso (Fig. 2): visual, somatomotor, atenção dorsal, saliência (ou atenção ventral), controle (para) límbico, frontoparietal e DMN. Para cada contraste de tarefa, extraímos pesos de todas as parcelas do atlas cerebral de Schaefer64 (escala ROI 200, espaço MNI) usando FSL-6.0.2, pesos médios entre ROIs pertencentes a um determinado sistema e ajustou-os para idade e sexo por meio de regressão múltipla. Nós traçamos o perfil dos efeitos da tarefa ao longo do principal gradiente de conectividade funcional no espaço superficial (material suplementar).

O gradiente foi calculado a partir de dados de fMRI em estado de repouso de 100 participantes do Projeto Conectoma Humano (HCP) por meio da redução não linear da dimensionalidade das métricas de conectividade funcional registradas na superfície.66,67 A aquisição e o pré-processamento do HCP foram detalhados em outro lugar.68 O gradiente foi discretizado. em 20 caixas de tamanhos iguais, conforme relatado anteriormente 39,65; localizações corticais foram atribuídas a cada compartimento, com regiões sensoriais/motoras atribuídas ao primeiro compartimento e regiões transmodais atribuídas ao 20º compartimento. Para cada contraste entre participantes e tarefas, derivamos pesos médios por compartimento por meio de uma abordagem de janela deslizante69 e os ajustamos para idade e sexo por meio de regressão múltipla.

Nos controles, os testes t de permutação de uma amostra avaliaram os efeitos da tarefa por sistema ou compartimento de gradiente. Calculamos pontuações de desvio (Z) para determinar a atipicidade dos efeitos em pacientes [Zpat=(Actpat−μCTR)/σCTR], onde μCTR e σCTR correspondem à média e ao desvio padrão de um nível de sistema ou bin- peso sábio nos controles para um determinado contraste de tarefa.70,71 Para cada sistema ou compartimento de gradiente, os desvios do escore Z de zero nos pacientes foram avaliados com testes t bicaudais de uma amostra baseados em permutação. FLE e TLE foram comparados por meio de testes t bicaudais de duas amostras baseados em permutação. Também avaliamos diferenças globais entre curvas de efeitos de tarefas estratificadas por gradiente (área entre curvas, AbC), usando um teste de permutação não paramétrico baseado em técnicas de análise funcional de dados (FDA)72 (Material suplementar). Usamos 10.000 permutações para todos os testes e relatamos os tamanhos de efeito d de Cohen. Os valores P foram ajustados pelo FDR para vários sistemas ou caixas de gradiente; comparações atingindo P não corrigido<0.05 (Punc) are reported for completeness. Sensitivity analyses probed effects across DMN and frontoparietal control system subdivisions derived from a more fine-grained 17-system parcellation.35

Correlação de dados de fMRI com variáveis ​​cognitivas e clínicas

Em todas as escalas, avaliamos as correlações dos efeitos da tarefa com o desempenho cognitivo em todos os participantes21,42 usando análises baseadas em permutações envolvendo 10,{4}} permutações. Regressões baseadas em voxel foram realizadas com SnPM13; idade, sexo e grupo foram covariáveis ​​de incômodo. Associações entre pontuações cognitivas e métricas de fMRI foram exploradas na linguagem, memória de trabalho e ROIs negativos para tarefas (Fig. 1). Os efeitos são relatados em PFWE bicaudal, baseado em voxel<0.05. For correlations between cognitive scores and task effects across systems or on the gradient, parameterized as age- and sex-adjusted β weights, we employed permutation-based two-tailed product-moment correlations. For working memory task performance measures, which were skewed, we employed permuted rank correlations. Correlations between fMRI activity and clinical variables, such as age at seizure onset, disease duration, seizure frequency, FBTCS history and time since last seizure21,73,74 were separately computed in FLE and TLE to disentangle syndrome-specific effects using SnPM13-based regressions with sex and side of seizure focus as covariates; age was an additional covariate for models including seizure frequency, FBTCS and time since last seizure. Statistical significance was established using the same ROIs as above. For correlations between clinical variables and task effects across systems or gradients, we used two-tailed, permutation-based correlations.

Disponibilidade de dados

Os dados para reproduzir as principais descobertas do grupo estão disponíveis no NeuroVault (https://identifiers.org/neurovault.collection:13042). Outros dados não estão disponíveis publicamente por conterem informações que podem comprometer a privacidade dos participantes da pesquisa. O código de exemplo está disponível em: https://github.com/lcaciagl/ Linguagem_WM_FLE_vs_TLE.

Resultados

Dados neuropsicológicos e desempenho de tarefas de fMRI

Pacientes com FLE diferiram dos controles e/ou normas publicadas para a maioria das medidas cognitivas (todos os PFDR<0.001; see Supplementary Table 1 for test scores and associated statistics). Patients with FLE had better performance on naming, verbal learning and verbal recall tests and worse performance on a mental flexibility test than those with TLE (post hoc P<0.05, Bonferroni-corrected). Working memory and verbal fluency were equally impaired in FLE and TLE. Verbal working memory task execution was less accurate in FLE than in controls, but similar between FLE and TLE (>Precisão mediana de 80% em ambos os grupos de pacientes). Para a memória de trabalho visual, o desempenho no FLE foi pior que nos controles, com diferenças mais marcantes para maior dificuldade da tarefa; não houve diferenças entre FLE e TLE. A Tabela Suplementar 1 fornece detalhes sobre pontuações de desempenho de tarefas de fMRI e estatísticas associadas.

fMRI cognitiva: sinopse

Durante tarefas de linguagem, encontramos redução na ativação frontal e redução na desativação dos nós DMN no FLE em comparação aos controles. Durante a memória de trabalho, o FLE apresentou redução da ativação frontoparietal, redução da desativação do DMN e desorganização global do recrutamento relacionado à tarefa. Para a memória de trabalho visual, observamos uma combinação de (i) aumento da ativação frontoparietal e menos desativação de DMN do que controles para demandas de tarefas de baixo nível, seguido por (ii) redução da ativação frontoparietal para demandas de tarefas mais altas. Os padrões de disfunção em FLE e TLE se sobrepõem amplamente; a desativação alterada do DMN, entretanto, foi mais evidente no FLE, enquanto a redução da ativação das áreas posteriores da linguagem foi mais acentuada no ELT.

As seções a seguir detalham essas descobertas. Para análises baseadas em voxel, as figuras mostram mapas de todo o cérebro sem restrições regionais e contornos corrigidos, bem como resultados não corrigidos para completude, por evidências de referência.75 Conforme detalhado acima, os testes estatísticos baseados em voxel focaram nos efeitos em regiões corticais pré-especificadas, e nós discuta apenas os resultados que sobrevivem à correção FWE baseada em voxel para comparações múltiplas. Detalhes estatísticos são fornecidos nas Tabelas Suplementares 2–17.

Fluência verbal fMRI

Nos controles, a tarefa de fluência verbal ativou córtices fronto-temporoparietais, hipocampo e regiões subcorticais (fig. 2); a desativação abrangeu áreas DMN, incluindo córtices pré-frontal medial, parietal medial e angular. A análise dos sistemas forneceu uma perspectiva conjunta sobre essas descobertas, mostrando a ativação do controle frontoparietal e dos sistemas de saliência (=0.10/0.08, PFDR{{6 }}.004/0.020), e tendências para desativação de todo o DMN (=−0,06, Punc=0.038). O perfil baseado em gradiente classificou as regiões corticais de acordo com uma hierarquia sensorial-transmodal, mostrando: (i) efeitos positivos na extremidade do gradiente unimodal, refletindo a ativação de áreas sensoriais visuais/primárias; (ii) efeitos positivos ao longo dos segmentos intermediário e direito, indicando processamento executivo atencional (acoplado perceptualmente) e de alta ordem; e (iii) uma deflexão negativa no ápice do gradiente transmodal, capturando a desativação do modo padrão (todos os PFDR<0.05).

No nível do voxel (Fig. 3A), os pacientes com FLE apresentaram ativação reduzida do giro frontal médio e inferior esquerdo, áreas temporais médio-anterior e médio-posterior (PFWE<0.05), and reduced deactivation of bilateral anterior and posterior DMN regions, left posterior temporal and angular gyrus (PFWE<0.05) compared to controls. In TLE, there was reduced left inferior frontal activation and reduced deactivation of bilateral precuneus (PFWE<0.05) compared to controls (Supplementary Fig. 1). Patients with FLE had similar cortical activation to the TLE group, but lesser deactivation of posterior temporal and anterior DMN areas (PFWE<0.05). Across systems (Fig. 3B), there were no corrected differences between FLE and controls; sensitivity analyses across 17 systems highlighted impaired deactivation of DMN and frontoparietal control subdivisions in FLE than controls (DMN-A/DMN-C/control-C: PFDR=0.004/ 0.0025/<0.0001, d=0.51/0.39/0.65; Supplementary Fig. 2). Curves of gradient-based task effects in FLE versus controls (Fig. 3C) showed (i) weaker task activity in intermediate gradient segments; and (ii) an increase at the transmodal apex, which implies lesser deactivation (all PFDR<0.05; d= −0.39 and −0.42 for the intermediate bins, d= 0.54 and 0.64 for the apex bins). Comparisons of TLE and controls and FLE and TLE showed no corrected differences for analyses of systems and gradients.

Geração de verbo fMRI

Nos controles, a tarefa de geração de verbos ativou córtices fronto-temporoparietais e áreas subcorticais (Fig. 2D); diferentemente da fluência verbal, o córtex temporal posterior esquerdo e o giro angular pertenciam ao mapa de ativação da tarefa. A ativação envolveu sistemas de controle frontoparietal, DMN, saliência e atenção dorsal (=0.12/ 0.06/0.08/0.06, PFDR<0.0001/0.017/0.001/0.017, respectively; Fig. 2E). Gradient profiles (Fig. 2F) indicated extensive activation across the intermediate-to-transmodal segments (all PFDR<0.05).

No nível do voxel (Fig. 3D), o FLE exibiu redução da ativação frontal inferior esquerda e redução da desativação angular direita em comparação aos controles (PFWE<0.05); in TLE, there were widespread frontotemporal-parietal and occipital activation reductions compared to controls (PFWE<0.05; Supplementary Fig. 1). FLE had higher left posterior temporoparietal and bilateral occipital activation and lower deactivation of the right angular gyrus and bilateral precuneus than TLE (all PFWE<0.05). Analysis of systems (Fig. 3E) showed no corrected differences between FLE and controls or TLE; there was lower activity in TLE than controls, mostly encompassing dorsal attention, frontoparietal control and salience systems (all PFDR<0.0001; d= −0.60/−0.70/−0.62). Gradient curves (Fig. 3F) showed one positive deviation at the transmodal apex in FLE compared to controls (Punc=0.017, d=0.32), while TLE differed from controls for global gradient-stratified profiles (FDA, permuted P=0.046) and across most gradient bins (all PFDR<0.05; d range= −0.60 to −0.30). One intermediate bin showed higher task activity in FLE than in TLE at an uncorrected threshold (Punc=0.048, d=0.39).

Memória de trabalho verbal fMRI

Nos controles, a tarefa de memória de trabalho verbal desencadeou ativação frontoparietal bilateral (Fig. 4A), mapeamento na atenção dorsal e sistemas de controle (=0.20/0.26, PFDR<0.0001; Fig. 4B). Deactivation involved posterior cingulate cortex/precuneus, medial prefrontal and sensorimotor cortices (β= −0.08, PFDR=0.002 for somatomotor system effects). Gradient profiling (Fig. 4C) showed positive shifts along intermediate-to-transmodal segments, implicating attentional and executive processing, and decreases at the DMN apex (all PFDR<0.05).

No nível do voxel (Fig. 5A), houve redução da ativação frontoparietal e redução da desativação de áreas DMN em FLE versus controles (PFWE<0.05), and only reduced frontoparietal activation in TLE versus controls (PFWE<0.05; Supplementary Fig. 1). FLE showed less deactivation of posterior DMN areas than TLE (PFWE<0.05). Analysis of systems (Fig. 5B) showed lower dorsal attention and frontoparietal control system activity in both FLE (PFDR<0.0001/0.019, d= −0.62/ −0.40) and TLE (PFDR<0.0001/<0.0001, d= −0.82/−0.73) compared to controls. Gradient-stratified profiles (Fig. 5C) showed lower activity along intermediate gradient segments (PFDR<0.05; d range= −0.52 to −0.33) in FLE versus controls, and reduced activity across most gradient bins along with global differences in gradient profiles in TLE versus controls (PFDR<0.05; d range= −0.70 to −0.24; FDA, P= 0.030). There were no differences between FLE and TLE for the analysis of systems and gradients.

Memória funcional visual fMRI

Nos controles, o contraste 1–0 Back (Fig. 4D) provocou ativação frontoparietal bilateral e desativação de áreas DMN da linha média. O contraste entre altas e baixas demandas de memória de trabalho (2–1 Costas) mostrou aumento do recrutamento frontoparietal (Fig. 4G). A análise dos sistemas (Figs. 4E e H) identificou a atenção dorsal e a ativação do sistema de controle frontoparietal (=0.11/0.09, PFDR<0.0001/0.0002, 1–0 Back; β= 0.08/0.11, PFDR=0.005/<0.0001, 2–1 Back), DMN deactivation for the 1–0 Back contrast (β= −0.05, PFDR=0.023), and somatomotor deactivation for both contrasts (β= −0.08 and −0.06, PFDR<0.0001 and 0.005, 1–0 Back and 2–1 Back). Gradient analyses (Fig. 4F and I) indicated positive activity shifts along its intermediate to transmodal segments and significant decreases at the default-mode apex (all PFDR<0.05).

Para comparações de contraste posterior 1–0 em voxel (Fig. 5D), houve aumento da ativação frontal parietal e dorsolateral, bem como redução da desativação das áreas DMN anteriores no FLE em comparação aos controles (PFWE<0.05), and reduced deactivation of anterior DMN areas in TLE than controls (PFWE < 0.05; Supplementary Fig. 1). Analysis of systems (Fig. 5E) showed higher frontoparietal control and DMN effects in FLE than controls (PFDR = 0.015/0.026, d = 0.47/0.41) and no significant differences between TLE and controls. Gradient profiles (Fig. 5F) globally differed between FLE and controls (FDA, P = 0.022); bin-wise analyses showed higher task-related effects in FLE across most gradient sections (PFDR< 0.05, d range = 0.31–0.51). In TLE, there was less deactivation than controls at the transmodal apex (PFDR< 0.05, d = 0.48 and 0.55). There were no significant differences between FLE and TLE for voxel-based, system or gradient analyses.

Para análises de contraste Back 2–1 baseadas em voxel (Fig. 5G), tanto FLE quanto TLE (Fig. Complementar 1) mostraram menos ativação frontoparietal do que controles (PFWE<0.05). Analysis of systems (Fig. 5H) showed pronounced negative systems-level deviations in FLE versus controls, particularly for dorsal attention and frontoparietal control systems (PFDR<0.0001/0.007, d= −0.68/−0.56); similar changes were observed for TLE versus controls (PFDR=0.028/0.055, d= −0.39/−0.33 for dorsal attention and frontoparietal control activity). Gradient-based profiles (Fig. 5I) showed global disorganization of task-related recruitment in FLE compared to controls (FDA, P=0.034), with widespread involvement of intermediate and transmodal gradient segments (all PFDR<0.05; d range = −0.60 to −0.32). There were no suprathreshold differences between TLE and controls for gradient analyses, nor between FLE and TLE for voxel-based, system or gradient analyses.

Correlação de medidas de fMRI com desempenho cognitivo

Para tarefas de ressonância magnética funcional de linguagem, maior ativação frontal inferior foi associada a maiores escores de fluência verbal e nomeação fora do scanner; a nomeação também se correlacionou positivamente com a ativação temporal lateral, particularmente durante a geração de verbos fMRI (Fig. 6A). Por outro lado, menor desativação de precuneus bilateral durante fMRI de fluência verbal e áreas temporais posteriores direitas durante geração de verbo fMRI relacionada a menor fluência fora do scanner e desempenho de nomeação, respectivamente (PFWE<0.05). Correlations across systems were limited (rperm =0.16, Punc=0.046, correlation of limbic system activity during verb generation fMRI and naming scores; Fig. 6B). For verbal fluency fMRI, gradient-based effects at the transmodal apex negatively correlated with out-of-scanner letter fluency scores (rperm = −0.17/−0.19, Punc=0.036/0.026).

Para fMRI da memória de trabalho verbal, as pontuações de amplitude de dígitos fora do scanner correlacionaram-se positivamente com (i) ativação frontoparietal bilateral durante a memória de trabalho verbal (PFWE<0.05; Fig. 6D); (ii) activity across dorsal attention and frontoparietal control systems (sperm =0.31 and 0.33, respectively; both PFDR=0.0007; Fig. 6E); and (iii) task signal across intermediate and transmodal gradient sections (all PFDR< 0.01, sperm range: 0.24–0.31; Fig. 6F). Similar patterns were evidenced for correlations between verbal 2 Back task performance scores (in the scanner) and verbal working memory fMRI activity across (i) dorsal attention/frontoparietal control systems (ρperm =0.23/0.21, PFDR=0.020/0.027); and (ii) intermediate-to-transmodal gradient segments (PFDR<0.05, ρperm range: 0.20–0.23).

Para 2-1 fMRI de memória de trabalho visual posterior, pontuações visuais de desempenho de tarefas posteriores 2 (no scanner) correlacionaram-se positivamente com (i) ativação frontoparietal bilateral no nível de voxel (PFWE<0.05); (ii) activity across dorsal attention and frontoparietal control systems (ρperm =0.37 and 0.39; both PFDR<0.0001); and (iii) task signal across intermediate and transmodal gradient sections (all PFDR< 0.05, ρperm range: 0.20–0.36).

Figura 6 Correlações das medidas de imagem funcional com o desempenho cognitivo. Renderizações cerebrais e seções à esquerda exibem mapas estatísticos de regressões múltiplas não paramétricas que sondam associações entre fMRI de linguagem (geração de verbos) e pontuações de nomeação (A), e entre fMRI de memória de trabalho (tarefa verbal) e pontuações de extensão de dígitos (D). As escalas de cores frias/quentes referem-se a associações negativas/positivas, respectivamente. Os mapas são mostrados em P< 0.005 uncorrected, with an extent threshold of 10 voxels applied for display purposes; colour bars indicate corresponding t-score scales. ^Scatterplots highlight data distribution for the peak voxel within areas highlighted with a black circle; for illustration purposes, we used age- and sex-adjusted (residualized) contrast estimates (β) as measures of task effect. MNI coordinates and P-values are provided in the Supplementary material. The spider plots (B and E) and gradient plots (C and F) show correlation coefficients for associations between cognitive measures (naming/digit span) and task effects (verb generation/verbal working memory) across each system or gradient bin. Example scatterplots highlight data distribution for correlations at the level of one given system or bin; for analyses of systems: ***PFDR<0.01; **PFDR<0.05; *uncorrected P< 0.05; for analyses along the gradient: *PFDR<0.05; ∇uncorrected P<0.05.

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