Desenvolvimento de sistema de administração de medicamentos direcionado ao rim baseado em modificação de serina

AbstratoGarantir a sobrevivência celular e a regeneração dos tecidos através da manutenção da integridade celular é importante para a fisiopatologia de muitas doenças humanas, incluindodoença renal. Mitsugumin 53 (MG53) é um membro da família de proteínas contendo motivo tripartido (TRIM) que desempenha um papel essencial na reparação de lesões na membrana celular e na melhoria da regeneração tecidual. Nos últimos anos, um número crescente de estudos demonstrou que o MG53 desempenha um papel renoprotetor nadoenças renais. Além disso, com os efeitos benéficos da proteína MG53 humana recombinante (rhMG53) no tratamento de doenças renais em diferentes modelos animais, a rhMG53 apresenta potencial terapêutico significativo emdoença renal. Nesta revisão, elucidamos o papel do MG53 e seu mecanismo molecular nadoença renalfornecer novas abordagens para o tratamento dedoença renal. 

PALAVRAS-CHAVElesão renal aguda, aplicação clínica,fibrose renal, reparo de membrana, MG53

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1|INTRODUÇÃO

Disfunção renal, que pode ser classificado comolesão renal aguda(IRA) ou doença renal crônica (DRC), tornou-se uma epidemia em todo o mundo. A LRA é uma doença comum com alta morbidade e mortalidade que se caracteriza pela rápida perda da função renal. A importância de alguns reguladores negativos da inflamação permanece obscura no que diz respeito ao resultado a longo prazo após LRA pós-isquêmica crônica.1 Estudos de coorte de longo prazo sugeriram que a LRA é um fator de risco subestimado, mas significativo, para DRC,1, particularmente para doença induzida por contraste. (CI) nefrotoxicidade,2 cirurgia cardiotorácica3 e quimioterapia nefrotóxica.4 As alterações patológicas na DRC manifestam-se principalmente comofibrose renal. Este é um processo complicado caracterizado pelo aumento da proliferação de fibroblastos e pelo acúmulo de matriz extracelular (MEC), levando à fibrose dos túbulos renais, glomeruloesclerose, estenose da artéria renal e infiltração crônica de células inflamatórias.5 Recentemente, novas estratégias, como inibidores de sódio- foi relatado que o cotransportador de glicose 2 (SGLT2i) e o agonista do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP1-RA) aliviam a progressão da doença renal6,7; no entanto, o AR SGLT2i e o GPL1-são contraindicados em pacientes com insuficiência renal grave. Infelizmente, os tratamentos para atenuar a doença renal são limitados.

MG53 é um membro da família de proteínas contendo motivo tripartido (TRIM) que pode ser secretada do músculo para a circulação sanguínea. Participa de múltiplos processos fisiológicos e patológicos, incluindo cicatrização de feridas, supressão da apoptose celular, diminuição do estresse oxidativo, inibição da resposta inflamatória, inibição da sinalização intracelular aberrante de Ca2+ e resistência à insulina.8–12 Além disso, o MG53 está envolvido na regulação de muitas doenças humanas, incluindo doenças cardíacas,13 câncer de pulmão,14 diabetes mellitus,15 e distrofia muscular.16 Geralmente, o MG53 desempenha um papel essencial na reparação de lesões na membrana celular e na melhoria da regeneração tecidual.17, 18 Ao longo da vida, as células podem ser danificadas por diversos fatores. Se o dano à membrana não for reparado em tempo hábil, a lesão pode causar morte celular e danos permanentes aos tecidos. É fundamental garantir a sobrevivência celular e a regeneração tecidual, mantendo a integridade celular, uma vez que os defeitos no reparo da membrana celular estão relacionados à fisiopatologia de muitas doenças humanas.18 A lesão da membrana celular, especialmente as células epiteliais tubulares proximais (PTECs), desempenha um papel ativo na LRA. e DRC.19,20 Estudos demonstraram que o MG53 é expresso em níveis baixos no córtex interno do rim.21 Além disso, quando os PTECs são danificados, o MG53 transloca-se do soro para os locais da lesão para proteger os PTECs.20 Além disso, uma vez que A proteína MG53 humana recombinante (rhMG53) é um reagente biológico atraente para a restauração de defeitos de reparo de membrana,22 rhMG53 apresenta potencial terapêutico significativo para doença renal19,23 (Tabela 1). Portanto, esclarecemos o papel do MG53 e seu mecanismo molecular na doença renal nesta revisão para fornecer novas oportunidades para o tratamento da doença renal.

2|MG53 E AKI

A LRA é uma doença com alta taxa de mortalidade encontrada em ambientes hospitalares e ambulatoriais. Atualmente, não existem curas eficazes para prevenir ou tratar a LRA. Isso leva a internações hospitalares prolongadas para pacientes que desenvolvem LRA, incorrendo em grandes custos para o tratamento da LRA e para a prevenção da progressão parainsuficiência renal crônica.23 A lesão renal por PTEC é a causa mais comum de LRA e a recuperação tardia da lesão epitelial tubular pode levar a lesão renal irreversível, causando DRC.24,25 Assim, acelerar a recuperação de PTEC danificados é de grande importância no tratamento da LRA.

MG53 transloca-se para o local da lesão e liga-se à fosfatidilserina (PS) para mediar um efeito protetor de membrana nas PTECs na LRA (Figura 1). Um estudo demonstrou que a deficiência de MG53 aumenta a vulnerabilidade miocárdica à lesão de isquemia/reperfusão (I/R).26 Um estudo mostrou que a deleção de MG53 estava associada ao reparo defeituoso da membrana em PTECs.23 Camundongos deficientes em MG53- desenvolvem sintomas tubulointersticiais graves danos e aumento da suscetibilidade à LRA induzida por I/R.23 MG53 medeia o reparo da membrana de maneira dependente do colesterol.27 Devido à sua baixa expressão no rim, MG53 pode translocalizar-se para locais de lesão aguda através de PTECs no soro.20, 23 Quando as células são danificadas, o colesterol fica exposto nas membranas celulares. O PS, um fosfolipídio, geralmente é sequestrado no folheto interno da membrana plasmática, mas pode ser exposto ao ambiente extracelular.4 Quando os PTECs são lesionados por CI, I/R, cisplatina e cirurgia cardiotorácica, o MG53 pode se ligar ao PS no local da lesão. local para reduzir o dano à membrana celular e a apoptose, fornecendo um mecanismo de ancoragem para o efeito protetor tecidual do MG53.20,23

3|MG53 E FIBROSE RENAL

A DRC foi reconhecida como um grave problema de saúde em todo o mundo. A prevalência estimada da DRC está entre 8% e 16% em todo o mundo.28 Nas últimas décadas, progressos significativos foram feitos na compreensão dos mecanismos da DRC em todo o mundo.29 A principal alteração patológica na DRC manifesta-se principalmente comofibrose renal. Geralmente, o mecanismo subjacente ao desenvolvimento da fibrose renal está relacionado à ativação da sinalização do fator transformador de crescimento beta (TGF-), ao estresse oxidativo,5 à ativação do fator nuclear kappa B (NF-κB),30 e à angiogênese patológica.31 Assim, é urgente encontrar meios que possam ser usados ​​para prevenir e prevenir eficazmentetratar fibrose renal.

MG53 pode desempenhar um papel renoprotetor na fibrose renal através de um ciclo de feedback negativo entre MG53 e TGF- 1 (Figura 2). Zhang et al. demonstraram que a depleção de MG53 reduziu a expressão de TGF- 1 e a proliferação e migração celular em fibroblastos cardíacos de ratos.32 Jingwen Guo et al. também descobriram que após a depleção de MG53, os fibroblastos atriais apresentaram níveis mais baixos de expressão de TGF- 1, e a migração e proliferação de fibroblastos foram reduzidas. Além disso, a superexpressão de MG53 regulou positivamente a síntese de TGF- 1.33 Além disso, Meixia Zhang et al. revelaram que a caveolina-1 (CAV1), um importante mediador de sinalização antifibrose que inibe a via de sinalização TGF- 1, é crítica para a regulação MG53 da via de sinalização TGF- 1.34 Esses resultados indicam que MG53, como um alvo a montante do TGF- 1, regula positivamente a via do TGF- 1 inibindo o CAV1. Além disso, Jingwen Guo et al. revelaram que rhTGF- 1 suprimiu significativamente a expressão de MG53.33 Li et al. mostraram que rhMG53 suprimiu a regulação positiva da via TGF- 1/Smad após tratamento com TGF exógeno- 1 em três células T3.35 Todos os dados sugerem que TGF- 1 pode ter um feedback negativo efeito no MG53. No entanto, a relação entre MG53 e TGF- 1 na doença renal é pouco compreendida.

TABELA 1 Estudos sobre o papel do MG53 nos rins de diferentes modelos animais

FIGURA 1 MG53 protege contra múltiplas IRAs, facilitando o reparo da membrana PTEC pela ligação à fosfatidilserina. FIGURA 2 MG53 pode atenuar a fibrose renal inibindo a sinalização FAK/Scr/AKT/ERK1/2, ativando um ciclo de feedback negativo entre MG53 e TGF- 1 e interagindo com NF-κB p65 para diminuir citocinas inflamatórias. 20521707, 2023, 1, baixado de h

MG53 atenua a fibrose renal interagindo diretamente com o componente p65 do fator de transcrição NF-κB e reduzindo a ativação e inflamação do NF-κB (Figura 2). Um estudo recente mostrou que camundongos com ablação de MG53 desenvolvem fibrose renal relacionada à idade, que está relacionada ao aumento da expressão de fibronectina e infiltração renal por leucócitos e macrófagos.19 Além disso, eles descobriram que o nível de fosforilação de p65, uma marca registrada de NF- A ativação de κB foi significativamente aumentada nos rins de obstrução ureteral unilateral (UUO) de camundongos mg53 -/−. Finalmente, eles demonstraram que o MG53 inibe a fibrose renal, prevenindo a translocação nuclear do NF-κB p65 e suprimindo a atividade transcricional induzida pelo TNF. Isto leva à diminuição da filtração inflamatória de citocinas em camundongos UUO.19

MG53 pode suprimir a fibrose renal ao inibir a angiogênese (Figura 2). A angiogênese é o processo de formação de novos vasos sanguíneos a partir de vasos existentes. Como os capilares glomerulares e peritubulares são essenciais para a formação de estruturas renais normais e para as funções das células epiteliais glomerulares e tubulares, o dano endotelial capilar e a subsequente rarefação capilar podem acelerar a glomeruloesclerose e a fibrose tubulointersticial em todos os tipos dedoença renal.36,37 Por outro lado, a formação capilar anormal no rim, como observada na doença renal diabética (DKD), pode causar alterações morfológicas nos glomérulos e a infiltração de células inflamatórias.38 A quinase de adesão focal (FAK) é uma tirosina quinase citoplasmática que é envolvido na angiogênese pela ativação de vias de sinalização a jusante, como as de Src, Akt e ERK1/2.39 Jinling Dong et al. demonstraram que MG53 pode inibir a angiogênese regulando a via de sinalização FAK/Src/AKT/ERK1/2.40 Além disso, MG53 reprime a angiogênese induzida por alta glicose em células endoteliais da retina humana, reprimindo o eixo EGR1/STAT3.41

MG53 alivia a atrofia muscular induzida pela DRC ao restaurar a autofagia mitocondrial.42 A sinalização cruzada entre diferentes sistemas orgânicos desempenha um papel importante na manutenção da função normal do corpo.43,44 Muitas proteínas ou citocinas estão envolvidas nesta interferência entre sinalizações, como a ativina A, uma proteína caracterizada como um antagonista endógeno do hormônio inibina, e MG53.42,45 Essas proteínas ou citocinas secretadas por um órgão podem levar a distúrbios funcionais em outros órgãos e até mesmo exacerbar doenças orgânicas.46 Estudos relataram que a atrofia do músculo esquelético e disfunção muscular são causas de DRC.47,48 Por outro lado, pacientes com DRC que conseguem manter a massa muscular e hábitos de exercício podem ser capazes de prevenir a progressão da doença edeclínio da função renal.49,50 Além disso, evidências emergentes sugerem que múltiplas citocinas produzidas ou secretadas pelos rins podem dar origem ao declínio da função muscular através de acidose metabólica,51 inflamação crónica52 e sinalização deficiente da insulina.48 Portanto, a inibição da atrofia muscular pode prevenir a progressão da DRC. .53 Estudos demonstraram que a eliminação genética do MG53 em camundongos resulta em distrofia muscular, juntamente comdiminuição da função renal.10,17,23 Além disso, foi demonstrado que rhMG53 alivia a fibrose muscular e afeta estruturas histológicas em um modelo de distrofia muscular em camundongos.10 Recentemente, Lijie Gu et al. relataram que a expressão de MG53 estava diminuída no músculo esquelético de um modelo de rato com DRC. A superexpressão de MG53 promove autofagia mitocondrial in vitro, indicando que MG53 alivia a atrofia muscular na DRC ao remover mitocôndrias anormais.42

Assim, o MG53 está envolvido na inibição da fibrose renal através de uma variedade de vias de sinalização, e isto pode fornecer uma nova estratégia para a prevenção e tratamento da DRC.

4|MG53 E LESÃO RENAL INDUZIDA POR SÍNDROME METABÓLICA

A síndrome metabólica é um grupo de distúrbios que inclui diabetes mellitus tipo 2, obesidade e hipertensão. A síndrome metabólica está aumentando em taxas epidêmicas e se tornou uma das ameaças mais sérias à saúde humana.54,55 Diabetes, hipertensão e obesidade são causas comuns de lesão renal.56–58 A lesão renal induzida por distúrbio metabólico é a causa mais comum da doença renal crônica.59 A resistência à insulina é um fator patogênico fundamental presente na síndrome metabólica.11 A resistência à insulina é um distúrbio sistêmico que afeta muitos órgãos e vias reguladas pela insulina e pode, portanto, causar síndrome metabólica.60 O receptor de insulina é expresso nos túbulos renais. células e podócitos, e a sinalização da insulina tem papéis importantes na viabilidade dos podócitos e na função tubular.60 Como o músculo esquelético é responsável por 70-90% da eliminação de glicose estimulada pela insulina no diabetes tipo 2,61 a resistência à insulina no músculo esquelético desempenha um papel central na a patogênese da síndrome metabólica.62 Portanto, a resistência à insulina desempenha um papel essencial na lesão renal induzida pela síndrome metabólica.60

MG53 pode facilitar a lesão renal ao promover distúrbios metabólicos. Numerosos estudos revelaram que a abundância de MG53 está aumentada em camundongos com obesidade induzida por dieta rica em gordura (DH), como o modelo de camundongo diabético db/db, em ratos espontaneamente hipertensos e em primatas não humanos com síndrome metabólica.63, 64 Além disso, a regulação positiva do MG53 também foi confirmada em humanos obesos e humanos com diabetes.11,65 Esses resultados indicam que o MG53 desempenha um papel positivo no processo da síndrome metabólica. Mecanisticamente, o MG53 atua como uma ligase E3, que é uma enzima que liga as moléculas de ubiquitina a uma lisina de uma proteína alvo e catalisa a degradação do receptor de insulina e do substrato 1 do receptor de insulina (IRS1) de maneira dependente da ubiquitina.65 Assim, constitui um mecanismo central para controlar a força do sinal de insulina no músculo esquelético.65 No entanto, Jae-Sung Yi et al. descobriram que camundongos MG53-/- apresentam um nível elevado de IRS -1 com sinalização de insulina aprimorada, o que protege camundongos MG53 -/- de desenvolver resistência à insulina quando desafiados com uma dieta rica em gordura / rica em sacarose.66 Além disso, os músculos amostras derivadas de pacientes diabéticos humanos e camundongos com resistência à insulina mostram níveis normais de expressão de MG53.66 Eles concluíram que a ubiquitinação IRS53-induzida por MG-1 regula negativamente a sinalização da insulina, o que indica que a expressão alterada de MG53 não serve como fator causal para o desenvolvimento de distúrbios metabólicos.66 Além disso, Clothilde Philouze et al. descobriram que MG53 não é um regulador crítico da via de sinalização da insulina.67

Coletivamente, a relação entre MG53 e lesão renal causada pela síndrome metabólica permanece ambígua. Existem algumas razões para isso. Em primeiro lugar, atualmente ainda faltam estudos que explorem diretamente a função do MG53 no dano renal causado pela síndrome metabólica. Em segundo lugar, os estudos na literatura que exploram o papel do MG53 na síndrome metabólica concentram-se principalmente na lesão do miocárdio ou do músculo esquelético, e não na lesão renal.

5|POTENCIAL APLICAÇÃO CLÍNICA DE RHMG53 NA DOENÇA RENAL

Com base nos efeitos renoprotetores conhecidos do MG53, a proteína rhMG53 poderia potencialmente ser usada como uma abordagem terapêutica para prevenir, atenuar ou tratar lesão renal aguda e DRC. A LRA associada à cirurgia cardiotorácica é um problema clínico comum.3 Um estudo recente sugeriu que em modelos de roedores com LRA associada à cirurgia cardiotorácica, a administração intravenosa de rhMG53 antes da I/R é eficaz na prevenção de LRA.23 Além disso, rhMG53 (2 mg /kg) pode ser usado como um potencial agente quimioterápico para evitar a nefrotoxicidade da cisplatina em modelos animais via injeção na veia caudal.20 Além disso, rhMG53 (2 mg/kg) atenuou CI-AKI quando administrado a ratos antes do meio de contraste por injeção na veia caudal .20 Além disso, rhMG53 (2 mg/kg) desempenha um papel eficaz no alívio da fibrose renal em um modelo de camundongo UUO.19 Infelizmente, nenhum estudo explorou a relação entre a concentração de MG53 e a ocorrência de LRA, e a aplicação clínica de rhMG53 ainda não foi relatado.

Coletivamente, como o MG53 existe na circulação sob condições fisiológicas normais,22 a administração de rhMG53 não deveria provocar uma resposta imune e seria um reagente biológico potente e seguro para o tratamento de múltiplas lesões teciduais agudas.

6|CONCLUSÃO

MG53 desempenha um papel importante tanto na LRA quanto na DRC. A sua função crítica como proteína de reparação de membranas foi claramente demonstrada em PTECs. Além disso, também parece mediar os efeitos renoprotetores de diversas lesões renais agudas e doenças renais crônicas. No entanto, o papel do MG53 nos podócitos raramente foi relatado. A utilidade potencial do rhMG53 como uma proteína terapêutica clinicamente relevante é promissora e merece estudos mais aprofundados

CONTRIBUIÇÕES DOS AUTORES Wen Shen e Ben Ke forneceram contribuições substanciais para a concepção do trabalho, revisaram criticamente o artigo quanto ao conteúdo intelectual importante e forneceram a aprovação final da versão submetida. Ambos concordam em ser responsáveis ​​por todos os aspectos do trabalho e garantir que questões relacionadas à precisão ou integridade de qualquer parte do trabalho sejam adequadamente investigadas e resolvidas. Xiangdong Fang redigiu o artigo e aprovou a versão final a ser publicada. Xiangdong Fang concorda em ser responsável por todos os aspectos do trabalho e em garantir que questões relacionadas à precisão ou integridade de qualquer parte do trabalho sejam adequadamente investigadas e resolvidas. Jianling Song realizou a pesquisa bibliográfica e coletou as informações relacionadas. Todos os autores leram e aprovaram o manuscrito final.

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