Conversa cruzada entre neurônios e células gliais em lesão oxidativa e neuroproteção, parte 2

3. Astrócitos

3.1. Astrócitos no cérebro

Os astrócitos são as células cerebrais humanas mais dinâmicas e abundantes, responsáveis ​​pela manutenção da homeostase cerebral. Os astrócitos são chamados de células territoriais e possuem vários processos estendidos que se comunicam com células adjacentes; assim, eles formam domínios anatômicos organizados com sincícios funcionais associados [26].

Os astrócitos são um tipo de célula essencial no cérebro. Essas células são responsáveis ​​por proteger e sustentar os neurônios e manter o funcionamento normal de todo o sistema nervoso. Nos últimos anos, cada vez mais estudos têm mostrado que os astrócitos também estão intimamente relacionados com a formação e manutenção da memória humana.

A pesquisa descobriu que os astrócitos podem afetar as conexões sinápticas entre os neurônios, afetando assim a formação e o armazenamento de memórias. Essas células gliais também podem remover lixo e outras substâncias nocivas dos neurônios. Ao mesmo tempo que mantêm a saúde do sistema nervoso, também ajudam a melhorar a nossa memória.

Além disso, os cientistas descobriram que os astrócitos produzem uma molécula chamada FGF2, que desempenha um papel importante na melhoria da aprendizagem e da memória. Experimentos descobriram que aumentar o conteúdo de FGF2 nos astrócitos pode melhorar significativamente a capacidade de aprendizagem e a memória dos ratos.

Ainda mais emocionante, alguns estudos demonstraram que manter um estilo de vida saudável pode promover o crescimento e a função dos astrócitos. Por exemplo, exercícios regulares, uma dieta saudável e sono adequado podem promover o crescimento e a função dos astrócitos, o que pode ajudar a melhorar a nossa memória.

Portanto, embora alguns fatores adversos na vida, como o consumo excessivo de álcool ou o uso de certos medicamentos, afetem o crescimento e a função dos astrócitos, ainda existem muitas medidas que podemos tomar para melhorar a sua função. Desde que mantenhamos uma atitude positiva e vivamos da forma mais saudável possível, poderemos potencialmente ter memórias mais fortes e melhor saúde neurológica. Percebe-se que precisamos melhorar a memória, e a Cistanche deserticola pode melhorar significativamente a memória, pois a Cistanche deserticola tem efeitos antioxidantes, antiinflamatórios e antienvelhecimento, que podem ajudar a reduzir a oxidação e as reações inflamatórias no cérebro, protegendo assim o saúde do sistema nervoso. Além disso, a Cistanche deserticola também pode promover o crescimento e a reparação das células nervosas, melhorando assim a conectividade e a função das redes neurais. Esses efeitos podem ajudar a melhorar a memória, o aprendizado e a velocidade de pensamento, e também podem prevenir o desenvolvimento de disfunções cognitivas e doenças neurodegenerativas.

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Os astrócitos projetam processos vasculares (pés finais astrocíticos) nos vasos sanguíneos intraparenquimatosos e embainham as superfícies dos vasos para controlar o movimento de moléculas e células entre o compartimento vascular e o cérebro [27].

Os astrócitos humanos são geralmente classificados em quatro subdivisões com base em sua neuroanatomia [28]. Primeiro, os astrócitos interlaminares têm corpo celular redondo e processos curtos e estão localizados na camada I do córtex. Em segundo lugar, os protoplasmicastrócitos são encontrados na substância cinzenta e estão localizados nas camadas II a VI do córtex. São os astrócitos mais abundantes e possuem numerosos processos e uma morfologia espessa.

Terceiro, os astrócitos com projeção varicosa estão localizados nas camadas V-VI e têm processos espinhosos curtos com de um a cinco processos mais longos que podem funcionar na comunicação de longa distância dentro do córtex. Quarto, os astrócitos fibrosos estão localizados na substância branca e são células maiores que contêm menos processos. Os processos fibrosos dos astrócitos enviam numerosas extensões para entrar em contato com a oligodendróglia que envolve os axônios mielinizados [29].

Os astrócitos também são classificados nos tipos I a III de acordo com suas características morfológicas, como tamanho do corpo celular, número de processos, espessura dos processos, direção dos processos e duração dos processos.

Os tipos Iastrócitos são caracterizados por um corpo celular pequeno e numerosos processos curtos. Os astrócitos do tipo II são caracterizados por formato bipolar e processos longos. Astrócitos tipo III são caracterizados por formato de estrela e processos longos [30,31].

A função da astrocitose é ajudar os neurônios, desempenhando papéis de suporte na função sináptica e na modulação da neurotransmissão. Os processos dos astrócitos envolvem sinapses e contêm uma variedade de receptores para neurotransmissores, citocinas, fatores de crescimento e canais iônicos.

Os astrócitos são afetados pela liberação intracelular de Ca2+ pelo glutamato extracelular e mantêm o equilíbrio iônico das sinapses aumentando os níveis intracelulares de Ca2+ após a secreção de numerosos gliotransmissores, como glutamato, purinas, GABA e D-serina [ 32,33]Os neurônios são altamente sensíveis a pequenas mudanças no microambiente cerebral, embora seu consumo metabólico seja alto.

O papel dos astrócitos no cérebro normal é a manutenção da homeostase extracelular através da captação e reciclagem de glutamato, tamponamento de K +, fornecimento de substratos de energia, tamponamento de pH e defesa contra estresse oxidativo [28].

3.2. Astrócitos em Lesão Oxidativa

Os astrócitos existem em estado de repouso ou reativo no cérebro, como mostrado na Figura 2. Os astrócitos reativos liberam citocinas inflamatórias, incluindo TNF e ROS, e formam cicatrizes gliais que impedem a regeneração do axônio e o crescimento de neuritos [34–36].

Astrócitos ativados ajudam na recuperação da função cerebral após lesão, mas podem ser neurotóxicos. Astrócitos reativos liberam óxido nítrico (NO) no espaço extracelular; isso pode levar a lesão neuronal e morte, aumentando a peroxidação lipídica, comprometimento mitocondrial e induzindo quebras na cadeia de DNA [37].

O sistema antioxidante astrocítico equilibra ROS (superóxidos, radicais hidroxila e monóxido nítrico) que são produzidos naturalmente durante o metabolismo do oxigênio pelo SNC [38]. O estresse oxidativo em astrócitos reativos leva a efeitos de longo prazo em proteínas específicas, incluindo conexinas, transportadores de glutamato e enzimas, que afetam as interações entre astrócitos e neurônios [39].

A captação de glutamato por um astrócitos requer um alto nível de energia, necessitando de mais de uma molécula de ATP para uma captação de glutamato. No entanto, a falta de ATP está relacionada aos mecanismos de bloqueio da captação de glutamato induzido por ROS nos astrócitos [40,41]. O bloqueio dos transportadores de glutamato de astrócitos aumenta a neurotoxicidade, potencializando a excitabilidade neuronal e a neurotransmissão excitatória (42).

O estresse oxidativo gerado pelos astrócitos ocorre principalmente através do estresse oxidativo derivado da mitocôndria, do estresse oxidativo derivado do NADPH e da produção de RNS. As mitocôndrias estão distribuídas no corpo celular e nos processos finos e longos dos astrócitos [43]. A interrupção da função mitocondrial e o aumento das ERO nos astrócitos levam à astrogliose. O estresse oxidativo derivado do NADPH afeta significativamente a função fisiológica dos astrócitos.

Entre a família NOX, NOX2 e NOX4 são as isoformas NOX mais abundantemente expressas no SNC [43]. NOX4, mas não NOX2, é expresso em astrócitos, e mesmo uma baixa expressão de NOX4 regula o estresse oxidativo em astrócitos [44,45].

A produção de RNS astrocítico também afeta o estresse oxidativo derivado de astrócitos. As principais isoformas de NOS, incluindo NOS neuronal dependente de Ca2+/calmodulina, NOS endotelial e NOS induzível independente de Ca2+-, são observadas em astrócitos [5,46]. O NO astrocítico leva à degeneração neuronal induzida por astrócitos e à agregação da superóxido dismutase de Cu-Zn (SOD1) nos astrócitos, o que pode induzir lesão isquêmica/reperfusão do SNC [47,48].

3.3. Defesa Antioxidante Medicada com Astrócitos

Os astrócitos são as principais células que mantêm a homeostase do glutamato, o que afeta indiretamente o equilíbrio do estresse oxidativo, por meio da regulação de aminoácidos excitatórios. Os astrócitos também previnem a excitotoxicidade ao liberar fatores neurotróficos, como o fator neurotrófico derivado da linhagem de células gliais (GDNF) e o fator de crescimento nervoso (NGF), que apoiam a sobrevivência neuronal [39,49].

Para neuroproteção durante o estresse oxidativo, os astrócitos produzem uma variedade de moléculas antioxidantes, incluindo GSH, ascorbato e vitamina E, e ativam enzimas desintoxicantes de ROS, como GSH S-transferase, GSH peroxidase, tiorredoxina redutase e catalase para melhorar a sobrevivência neuronal [26, 50,51]. Além disso, os astrócitos participam do sequestro de metais no cérebro para evitar a geração de radicais livres por metais redox-ativos. Os astrócitos expressam altos níveis de metalotioneínas e ceruloplasmina, que estão envolvidas na ligação de metais e no tráfego de íons (52).

Os astrócitos podem sintetizar o tripéptido GSH com glutamato cisteína ligase e GSH sintetase. Os astrócitos liberam GSH no espaço extracelular e os neurônios captam o GSH diretamente ou usam aminopeptidase N neuronal extracelular para formar glicina e cisteína (53).

A proteção neuronal reduzida contra lesão oxidativa foi observada em astrócitos depletados de GSH, limitando o substrato para a síntese de GSH nos neurônios [54]. Os astrócitos aumentam a capacidade de sintetizar GSH, aumentando a capacidade de absorção de cisteína, aumentando assim o efeito neuroprotetor dos astrócitos contra o estresse oxidativo [5]. Outro mecanismo de defesa antioxidante dos astrócitos é a reciclagem do ascorbato, que pode eliminar diretamente as ERO e atuar como um cofator para a reciclagem da vitamina E e GSH oxidada [2].

Este ascorbato reciclado é usado intracelularmente em astrócitos e/ou liberado no espaço extracelular para os neurônios usarem em seu mecanismo de defesa antioxidante. Quando o ácido ascórbico entra nos neurônios, inibe o consumo de glicose e estimula o transporte de lactato. O ácido ascórbico regula o transporte de lactato astrócitos-neurônio [55], e os neurônios produzem glutamato, que estimula a liberação de ácido ascórbico dos astrócitos durante a atividade sináptica glutamatérgica [56,57].

Na via Nrf2-Keap1-ARE, um importante sistema antioxidante endógeno no SNC, o fator de transcrição indutível por ROS, fator nuclear eritróide 2-fator relacionado 2 (Nrf2), regula o sistema GSH, o sistema tiorredoxina e SOD [58]. O Nrf2 é produzido e ubiquitinado para degradação pela ligação à proteína 1 associada à ECH semelhante a Kelch (Keap1) sob condições basais (59).

No entanto, a ligação de Keap1 a Nrf2 é inibida pelo aumento das condições de estresse oxidativo, e isso permite que Nrf2 escape da degradação e interaja com elementos de resposta antioxidante (AREs) em promotores de genes [60,61].

Os astrócitos apresentam níveis basais e estimulados mais elevados de ligação de ARE por Nrf2 do que os neurônios (62). Além disso, a butilhidroquinona terciária (tBHQ) ativa o Nrf2 e suas enzimas antioxidantes a jusante, como a coenzima / quinona oxidoredutase1 reduzida (NQO1), nos astrócitos, mas não nos neurônios (63).

O Nrf2 astrocítico é o principal regulador da homeostase oxidativa, conforme determinado pela observação de que os astrócitos Nrf2 -/- têm respostas inflamatórias mais graves. Além disso, o receptor astrocítico de dopamina D2 regula a síntese de GSH via transativação de Nrf2 in vivo [64,65].

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