Conversa cruzada entre a microbiota intestinal e a imunidade do hospedeiro: impacto na inflamação e na imunoterapia(1)

Abstrato: Os micróbios intestinais e seus metabólitos estão ativamente envolvidos no desenvolvimento e na regulação da imunidade do hospedeiro, o que pode influenciar a suscetibilidade a doenças. Aqui, revisamos os avanços mais recentes da pesquisa no eixo microbiota-imune intestinal. Discutimos em detalhes como a microbiota intestinal é um ponto de inflexão para o desenvolvimento imunológico neonatal, conforme indicado pelos fenômenos recentemente descobertos, como a impressão materna, o metaboloma intestinal no útero e a reação de desmame. Descrevemos como a microbiota intestinal molda a imunidade inata e adaptativa, com ênfase nos ácidos graxos de cadeia curta e nos ácidos biliares secundários do metabólito. Também delineamos de forma abrangente como a interrupção do eixo microbiota-imune resulta em doenças imunomediadas, como infecções gastrointestinais, doenças inflamatórias intestinais, distúrbios cardiometabólicos (por exemplo, doenças cardiovasculares, diabetes e hipertensão), autoimunidade (por exemplo, artrite reumatóide), hipersensibilidade (por exemplo, asma e alergias), distúrbios psicológicos (por exemplo, ansiedade) e câncer (por exemplo, colorretal e hepático). Abrangemos ainda o papel do transplante de microbiota fecal, probióticos, prebióticos e polifenóis dietéticos na remodelação da microbiota intestinal e seu potencial terapêutico. Continuando, examinamos como a microbiota intestinal modula as terapias imunológicas, incluindo inibidores de checkpoint imunológico, inibidores de JAK e terapias anti-TNF. Por último, mencionamos os desafios atuais em metagenómica, modelos livres de germes e recapitulação da microbiota para alcançar uma compreensão fundamental de como a microbiota intestinal regula a imunidade. Ao todo, esta revisão propõe melhorar a eficácia da imunoterapia a partir da perspectiva de intervenções direcionadas ao microbioma.

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Palavras-chave: disbiose da microbiota intestinal; sistema imunológico inato; sistema imunológico adaptativo; infecção; Câncer; doenças inflamatórias intestinais; transplante de microbiota fecal

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1. Introdução

Nenhum homem é uma ilha, disse John Donne, para descrever as relações entre um ser humano e a sociedade [1]. No entanto, isto também é verdade quando se descreve o metabolismo humano. Desde o nascimento, os humanos, como todos os outros animais, são colonizados por micróbios, especialmente na pele e nas superfícies mucosas, como o trato gastrointestinal (TGI). O TGI abriga uma coleção substancial de microrganismos conhecidos como microbiota intestinal. É uma composição equilibrada de mais de 5.000 espécies abrangidas por bactérias (por exemplo, 99% da microbiota intestinal é composta por Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria e Actinobacteria), fungos (por exemplo, Candida), vírus (por exemplo, bacteriófagos) e parasitas. (por exemplo, flagelados) [2–8]. A microbiota intestinal atua como um 'superorganismo' dentro do hospedeiro humano e auxilia na assimilação dos alimentos, produz metabólitos que nutrem o hospedeiro, protege o hospedeiro contra infecções, mantém a função e a morfologia das células epiteliais intestinais e regula a imunidade do hospedeiro [4, 8–12]. Em condições saudáveis, a microbiota intestinal encontra-se num estado equilibrado de “eubiose”. No entanto, durante condições de doença, a microbiota intestinal entra num estado desequilibrado de disbiose, no qual existe uma proliferação de agentes patogénicos oportunistas, uma redução nos comensais benéficos, ou ambos. A beleza da relação hospedeiro-microbiota reside no facto de os micróbios moldarem todos os aspectos do metabolismo humano. Como tal, além dos distúrbios digestivos e cutâneos, a microbiota intestinal tem o potencial de influenciar a patogênese de doenças, como obesidade e asma, e distúrbios psicológicos, como a doença de Parkinson [13,14]. O crosstalk da microbiota intestinal com a imunidade do hospedeiro é uma das principais características da estabilidade fisiológica e um mecanismo para a etiologia da doença. Existem dois ramos do sistema imunológico, ou seja, inato e adaptativo, que trabalham juntos para proteger o corpo contra ameaças externas e internas. O sistema imunológico inato é a 'primeira linha de defesa' e fornece respostas rápidas e inespecíficas a um estímulo imunológico. A imunidade inata envolve granulócitos, células natural killer, células dendríticas e macrófagos que engolfam o patógeno e secretam citocinas e quimiocinas. Além do recrutamento de mais células imunes inatas, as citocinas atraem linfócitos, ou seja, células B, que produzem anticorpos exclusivos para o insulto patogênico específico, e células T (geralmente categorizadas em células T auxiliares, células T citotóxicas e células T reguladoras ( Células Treg)), ambas formando a base da imunidade adaptativa [15,16]. Ambos os braços do sistema imunológico são rigorosamente regulados para evitar extremos de superativação ou exaustão, para os quais a microbiota intestinal é um fator essencial (resumido no Resumo Gráfico). Nesta revisão, fornecemos um esboço e uma discussão aprofundados sobre como a microbiota intestinal como um todo, além de espécies bacterianas específicas e metabólitos derivados de micróbios, regula as respostas imunológicas. Discutimos ainda como o eixo microbiota-imune intestinal é aberrante em doenças inflamatórias crônicas prevalentes e como a modulação da microbiota intestinal poderia ser uma terapia ou possível adjuvante para outros tratamentos atuais.

2. Papel da microbiota intestinal e seus metabólitos no desenvolvimento do sistema imunológico neonatal

A primeira colonização microbiana em um recém-nascido depende do tipo de parto (cesariana vs. parto vaginal) e da alimentação (fórmula vs. leite materno) [17–19]. Por exemplo, descobriu-se que a alimentação com fórmula reduz a diversidade da microbiota intestinal e expande bactérias patogénicas, como Enterobacteriaceae e Enterococcaceae; essa disbiose da microbiota intestinal contribuiu para maior atividade inflamatória da mucosa e piorou a patologia em um modelo de enterocolite necrosante [20]. Além disso, foi relatada a possibilidade de a cesariana interromper a transmissão mãe-recém-nascido de cepas microbianas específicas (por exemplo, bactérias que expressam LPS) [21]. No entanto, o sistema imunológico neonatal pode ser preparado durante o desenvolvimento intrauterino, uma vez que micróbios geralmente presentes no intestino e na boca materna, como Firmicutes, Actinobacteria e Proteobacteria, são encontrados na placenta, no cordão umbilical e no líquido amniótico [22,23 ]. Embora um microbioma intra-uterino ainda esteja sob investigação, um artigo de 2020 de Rackaityte et al. propõe que a colonização bacteriana seria limitada no intestino humano no útero [24]. Além disso, evidências recentes de um metaboloma intestinal intra-útero foram delineadas e consideradas enriquecidas com aminoácidos (por exemplo, triptofano), vitaminas (por exemplo, riboflavina) e, mais interessante, ácidos biliares derivados da microbiota intestinal [25]. A hipótese da higiene propõe que a exposição a uma infinidade de micróbios no início da vida é essencial para desenvolver um sistema imunológico robusto [26]. Durante o desenvolvimento intrauterino, o sistema imunológico inato fetal é suprimido pelas células Treg Foxp3+ CD4+ para prevenir o desenvolvimento imunológico contra antígenos maternos [12]. Ao nascimento e após o nascimento, os antígenos dos comensais são reconhecidos por vários receptores de reconhecimento de padrões (PRRs), como os receptores Toll-like (TLRs), no epitélio intestinal, resultando em menor produção de peptídeos antimicrobianos e estabelecimento de tolerância imunológica [27]. Juntamente com estas, as células de Paneth produzem peptídeos antimicrobianos, como fosfolipase -2, lisozima e defensinas, mas essas moléculas não agem contra comensais e protegem o intestino neonatal de patógenos oportunistas [22,28]. Bifidobactérias spp. é um dos principais comensais que impactam a imunidade infantil, como a maturação das células T [29]. A ausência de Bifidobactérias resultou na depleção da produção de oligossacarídeos no leite humano e foi associada a uma maior ativação imunológica Th2/Th17 [30]. Vale ressaltar que a alimentação com fórmula está associada à menor abundância de Bifidobactérias, mas o efeito é transitório [31]. Após a lactação, os filhotes passam por um processo recém-definido chamado “reação de desmame”, que é uma mudança na microbiota intestinal que ocorre quando a prole faz a transição do leite materno para alimentos sólidos [32]. Descobriu-se que a reação de desmame aumenta os metabólitos bacterianos e dietéticos, como ácidos graxos de cadeia curta (SCFA) e ácido retinóico [32]. A inibição do desmame causa impressão patológica para um risco aumentado de inflamação alérgica e colite [32]. Isto corresponde a outros relatos de que a ausência de exposição precoce à microbiota pode induzir a superprodução de imunoglobina E (IgE) e hipersensibilidade a uma ampla gama de antígenos, o que leva a condições como asma e doenças inflamatórias intestinais [33–35]. Globalmente, o desenvolvimento inicial do sistema imunitário é regulado pela microbiota intestinal e pode ter um impacto duradouro na susceptibilidade a doenças.

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3. Interação entre a microbiota intestinal e o sistema imunológico inato do hospedeiro

A interação entre a microbiota intestinal e o sistema imunológico da mucosa do hospedeiro é crítica na manutenção da saúde do hospedeiro porque é a primeira linha de defesa contra micróbios intestinais invasores (resumido no Resumo Gráfico). As superfícies mucosas são compartimentadas com respostas imunes, incluindo uma densa camada de muco, proteínas de junção estreita e proteínas antimicrobianas. As células imunes inatas intestinais desenvolvem tolerância a bactérias comensais, identificando patógenos invasivos e impedindo sua passagem do lúmen intestinal para a circulação (36). Depois de ultrapassar a barreira epitelial, bactérias invasivas e padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs, ou seja, lipopolissacarídeos/LPS) podem estimular a liberação de mucina pelas células caliciformes e induzir a rápida reconstituição da camada mucosa interna [37]. Os PAMPs também podem induzir respostas imunes inatas através da ativação de TLRs em neutrófilos e macrófagos [38]. As bactérias comensais também podem preparar células dendríticas (DCs) através de sua apresentação de antígeno, que, por sua vez, pode ativar TLRs para treinar o sistema imunológico inato para o reconhecimento de micróbios patogênicos versus comensais [39]. Além disso, os micróbios invasores são fagocitados e erradicados pelas células imunes inatas da mucosa, como DCs e macrófagos em condições saudáveis ​​[40]. É digno de nota que subconjuntos específicos de DC podem engolir espécies bacterianas seletivas na lâmina própria em um estado estacionário (41). Também foi descoberto recentemente que a maturação de precursores de DCs convencionais tipo 1 é mediada pela secreção do fator de necrose tumoral (TNF) induzida pela microbiota intestinal por monócitos e macrófagos [42]. Além de macrófagos, neutrófilos e DCs, existem células epiteliais especializadas adicionais, ou seja, células caliciformes e células de Paneth, que liberam vários antimicrobianos, como mucinas, defensinas, lisozima, fosfolipase A2 secretora e catelicidinas; eles servem como células imunes acessórias para sustentar a imunidade inata do intestino [43,44]. As células linfóides inatas (ILCs) são outro ramo do sistema imunológico inato que são em sua maioria não citotóxicas e secretam várias citocinas efetoras (45). Coletivamente, muitas populações de células imunes inatas mantêm a homeostase da microbiota intestinal. Na doença clínica, alterações do microambiente entérico promovem o crescimento de patógenos oportunistas e reduzem a abundância de bactérias comensais, ou seja, disbiose da microbiota intestinal [46], que causa respostas imunológicas desequilibradas (resumidas no Resumo Gráfico). Em um ambiente patológico, os neutrófilos estão excessivamente envolvidos no local da inflamação ou infecção e podem induzir danos colaterais na mucosa através do aumento da secreção de citocinas pró-inflamatórias, produção de metaloprotease de matriz e ativação patológica de células imunes [43,47]. Os neutrófilos são normalmente mantidos em estado quiescente para evitar perturbações na ecologia microbiana intestinal, que é mediada pela proteína adaptadora a jusante da quinase 3 (48). Curiosamente, a indução de armadilhas extracelulares de neutrófilos (NETs) levou à eliminação de patógenos e reduziu a inflamação (49). Descobriu-se também que a disbiose da microbiota intestinal induzida por antibióticos induz a formação de TNEs, mas isso foi associado ao agravamento da inflamação [50], enfatizando que mais investigações são necessárias para determinar o papel dos TNEs intestinais. No geral, um limiar ou equilíbrio apropriado entre o sistema imunológico inato e a microbiota intestinal é essencial para sustentar a homeostase e prevenir resultados fisiopatológicos.

4. Interação entre a microbiota intestinal e o sistema imunológico adaptativo

O sistema imunológico adaptativo na mucosa intestinal compreende principalmente linfócitos intraepiteliais (IELs) e linfócitos da lâmina própria (LPLs) (51). Entre os IELs, as células T δ são um subconjunto distinto de células T porque expressam o fator de transcrição Helios (52). Os linfócitos δ T inibem a disseminação de bactérias na mucosa, secretando citocinas pró-inflamatórias e proteínas antimicrobianas [53,54]. Por exemplo, as células T δ estimulam as respostas das células T CD 4+, como a liberação de IL -22 e calprotectina na mucosa (55). Observa-se que várias espécies de bactérias intestinais e seus metabólitos promovem a expansão das células T δ, incluindo fosfatidiletanolamina e fosfatidilcolina derivadas de Desulfovibrio (56). Estudos demonstraram que quando as células T δ intraepiteliais são deficientes, há mais translocação bacteriana e expansão de patógenos invasivos (57). Isto é apoiado pela diminuição das células T δ circulantes em pacientes com sepse aguda [58,59] e pela redução das células δ T do cólon em pacientes com doença inflamatória intestinal [60]. A interação entre a microbiota intestinal e o sistema imunológico adaptativo previne a translocação bacteriana e a infecção (resumida no Resumo Gráfico). Isto é apoiado pela descoberta de que o sistema imunológico adaptativo intestinal é suprimido em camundongos livres de germes, e a introdução de bactérias comensais pode estimular o desenvolvimento de linfócitos da mucosa, por exemplo, células T CD4+ e CD citotóxico{{16 }} Células T [61]. Ambas as fases primária e secundária da imunidade de células T CD8+ citotóxicas dependem de células T CD4+, que requerem preparação por células apresentadoras de antígenos profissionais e são amplificadas pela sinalização de células T CD4+ [ 62]. As células T CD8+ eliminam patógenos intracelulares (por exemplo, Salmonella), geralmente auxiliados pela apresentação de antígeno mediada por DC (63). Salmonella enterica sorovar Typhi pode promover células T CD 8+ por meio de modificação epigenética, ou seja, metilação e acetilação de histonas (64). Células T CD 8+ de memória residentes no tecido são essenciais para proteger contra casos de reinfecção, e isso pode ser estudado através do modelo de imunização estimulada pela depleção transitória da microbiota, que restringe temporariamente a resistência à colonização mediada pela microbiota [65]. É digno de nota que as células B também podem fagocitar patógenos, como Salmonella, e reativar células T CD 8+ de memória, por meio de apresentação cruzada (66). As células T helper 17 (Th17) também apresentam papéis distintos tanto na proteção do hospedeiro quanto nas respostas inflamatórias. Parece que a maioria das respostas Th17 são patológicas, onde uma nova descoberta é que as células Th17 intestinais semelhantes a tronco promovem células T efetoras patogênicas em doenças extra-intestinais (67). Curiosamente, as células Th17 estimuladas por bactérias filamentosas segmentadas (SFB) são não inflamatórias, enquanto as células Th17 induzidas por Citrobacter spp. são pró-inflamatórios [68]. Estudos demonstraram que as células Th17 estão ausentes em camundongos livres de germes e são induzidas por micróbios específicos, como SFB [69] e outras bactérias comensais [70]. Descobriu-se que a estimulação de IL-17 mediada por SFB é guiada por sinais de citocinas (por exemplo, IL-6) [71]. A microbiota intestinal também pode mediar as respostas Th17. Um estudo descobriu que a inflamação Th17 dependente do microbioma é regulada por 2,{62}}ligantes sialil, onde 2,6-deficiência de sialiltransferase induziu respostas Th17 mucosas (72). Células Th17 patológicas também podem ser promovidas pela Actinobacterium Eggerthella lenta através da ajuda da enzima glicosídeo redutase 2 cardíaca [73] e Fusobacterium nucleatum através do ácido graxo de cadeia curta, butirato [74]. As células T reguladoras (Treg) são outra célula imune adaptativa que fornece tolerância imunológica no TGI. No início da vida, as células Treg naturais são geradas no timo através de um regulador autoimune para autotolerância [75,76], e então a exposição à dieta e à microbiota desencadeia a produção periférica ou indutível de Treg [32,77–79]. A microbiota intestinal pode induzir células Treg por múltiplos mecanismos. Por exemplo, os ILCs podem selecionar células ROR t + Treg específicas da microbiota e prevenir a expansão das células Th17 para manter a tolerância imunológica no intestino [80]. Helicobacter spp. [81] e Akkermansia muciniphila (A. muciniphila) [82] também podem induzir respostas imunes mediadas por células ROR t + Treg. Comparativamente, níveis reduzidos do metabólito propionato derivado da microbiota intestinal (um ácido graxo de cadeia curta) podem contribuir para um desequilíbrio patológico na diferenciação de células Th17/Treg [83,84]. A microbiota intestinal também desempenha um papel crucial na regulação da produção de imunoglobulina A secretora (IgA), que é direcionada principalmente contra comensais entéricos e antígenos bacterianos [85,86]. A IgA secretora pode ser produzida por vias dependentes de células T ou independentes de células T; A produção de IgA dependente de células T é mais importante na formação da homeostase da microbiota intestinal [87]. No início da vida, as células plasmáticas IgA apresentam reatividade à microbiota comensal, o que contribui para um microbioma equilibrado [88]. Evidências adicionais destacam a impressão antigênica que é essencial para a resposta de anticorpos mais tarde na vida [88,89]. Isto inclui a secreção de IgA no leite materno, onde a transferência materna de IgA é imperativa para o desenvolvimento imunológico da prole [90]. Quando a IgA é deficiente, como mostrado em camundongos, os comensais intestinais podem facilmente cruzar a lâmina própria, levando à translocação bacteriana entérica (91).

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5. Conversa cruzada entre metabólitos microbianos e regulação imunológica

5.1. Ácidos Graxos de Cadeia Curta

A microbiota intestinal tem uma enorme capacidade metabólica para converter componentes dietéticos e derivados do hospedeiro (lípidos, hidratos de carbono e proteínas) em diferentes metabolitos que podem ser favoráveis ​​ou perigosos para o hospedeiro. Metabólitos bacterianos, como ácidos graxos de cadeia curta (SCFAs), ácidos biliares secundários, ácido láctico e bacteriocinas, têm atividades antimicrobianas que protegem contra bactérias patogênicas [92,93]. Os SCFAs são produzidos pela fermentação de carboidratos indigeríveis por alguns comensais, incluindo Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia intestinalis e Anaerostipes butyraticus (94). Os SCFAs mantêm a homeostase intestinal no cólon normal, participando da reparação intestinal através da proliferação e diferenciação celular (Figura 1A). O acetato, produzido principalmente por Bifidobacteria spp., mantém a função da barreira intestinal-epitelial e regula a inflamação intestinal ativando o receptor da proteína G (GPR) 43 [95]. Através da sinalização GPR43, o acetato promove a produção de IgA reativa ao microbioma [96]. Isto está relacionado ao fato de o acetato ser um dos principais metabólitos microbianos intestinais para aumentar a produção de IgA no cólon e o revestimento de IgA em bactérias, incluindo Enterobacterales (97). A indução de IgA por acetato é essencial para manter a microbiota intestinal na homeostase. Em condições fisiopatológicas, o acetato e o propionato, isoladamente ou em combinação, podem efetivamente reduzir a inflamação, reduzindo Th1/Th17 e elevando os níveis de Treg [98]. Da mesma forma, a suplementação de acetato para mães com pré-eclâmpsia pode restaurar a produção de células Treg do timo fetal [99], e a alimentação de acetato para camundongos diabéticos não obesos pode reduzir as células T autorreativas [100]. Descobriu-se também que o acetato promove a diferenciação de células T em células efetoras e Treg, o que minimizou a infecção por Citrobacter (101). O butirato atua predominantemente na homeostase intestinal como uma importante fonte de energia para os colonócitos [95] e promove a liberação de mucina para manter a homeostase da barreira intestinal (Figura 1A) [102]. Além da mucina, o butirato pode promover a barreira epitelial por meio da repressão da claudina dependente de IL-10R-2 [103]. Na regulação das respostas imunes, o butirato pode promover a diferenciação de monócitos para macrófagos, inibindo a histona desacetilase 3 (HDAC3) (104) e aumentando a expressão de IFN e granzima B em células T CD 8+ (105). Além disso, o butirato pode induzir a secreção de IL -22 das células T através da promoção do receptor de hidrocarboneto de arila (AhR) e das expressões do fator 1 induzível por hipóxia (106). Semelhante ao acetato, o butirato pode modular as respostas imunológicas ativando o GPR43 e induzindo a diferenciação de células Treg Foxp3+ CD4+ [100,107]. O butirato também pode promover a produção indutível de Treg, acelerando a oxidação de ácidos graxos [108] e inibindo o HDAC [109,110]. Comparativamente, os efeitos inibitórios de HDAC do butirato e do propionato em altas doses diminuíram a recombinação de DNA de troca de classe nas células B, resultando em comprometimento das respostas de anticorpos intestinais e sistêmicas dependentes de T e independentes de T (111). Isto poderia explicar os resultados de outro relatório sobre uma correlação inversa entre níveis elevados de IgA e baixos níveis de SCFA que foram associados a uma melhor tolerância imunológica [112]. É digno de nota que, em contraste com o butirato, o propionato reduziu a produção de IL -17 e IL -22 pelas células T δ intestinais (113). No geral, os principais mecanismos pelos quais os SCFAs mantêm a homeostase imunológica no intestino incluem a inibição de HDAC, sinalização de GPR, inibição da secreção de citocinas pró-inflamatórias e promoção da produção de IgA (Figura 1A).

Figura 1. Possíveis mecanismos dos efeitos positivos dos ácidos graxos de cadeia curta e dos ácidos biliares no sistema imunológico na DII. (A) Os ácidos graxos de cadeia curta (AGCCs) são subprodutos fermentados da fibra alimentar.

6. Influência da perturbação do microbioma ambiental no sistema imunológico

6.1. Distúrbios do microbioma induzidos por antibióticos

Os antibióticos melhoraram muito a capacidade da humanidade de combater infecções. No entanto, o impacto dos antibióticos no microbioma não foi considerado até mais recentemente. A microbiota intestinal neonatal e o sistema imunológico podem ser suscetíveis à programação materna quando a microbiota da mãe é exposta ao tratamento com antibióticos; como resultado, a prole tem um risco aumentado de desenvolver doenças, incluindo doenças inflamatórias intestinais e doenças autoimunes, e hipersensibilidade, como asma [128–134]. Da mesma forma, o tratamento direto com antibióticos em bebés, especialmente em bebés prematuros, altera a sua composição microbiana e aumenta a suscetibilidade a várias infeções, como a enterocolite necrosante (ECN) [135–137]. É notável que a transferência da microbiota fecal de pacientes com NEC para camundongos livres de germes demonstrou uma redução significativa nos níveis de butirato e Treg (138). A exposição transitória a antibióticos em bebês também pode causar supressão de ILCs tipo 3, dependente da microbiota, resultando em sepse de início tardio [139]. Os antibióticos podem ter vários impactos negativos diretos e indiretos na saúde humana adulta, como o desenvolvimento de resistência aos antibióticos para espécies microbianas selecionadas e a perda de táxons benéficos [140]. Por exemplo, uma administração combinada de meropenem, gentamicina e vancomicina aumentou a abundância de patobiontes, como Enterobacteriaceae, e diminuiu comensais produtores de butirato, como Bifidobacterium (141). Observações semelhantes foram observadas quando os antibióticos orais reduziram as bactérias probióticas na microbiota [142]. Também foi relatado que a ciprofloxacina diminuiu rapidamente a riqueza e a diversidade da microbiota intestinal, acompanhada por mudanças em Bacteroidetes, Lachnospiraceae e Ruminococcaceae (143). A exposição a antibióticos afecta as respostas imunitárias do hospedeiro, e isto está ligado a alterações na microbiota. Por exemplo, um estudo em camundongos demonstrou que alterações induzidas por antibióticos na microbiota mudaram o equilíbrio Th1/Th2 em direção à imunidade dominante Th2-, o que reduziu os linfócitos [144]. Achados semelhantes foram encontrados em macacos recém-nascidos após exposição a antibióticos no início da vida, o que tornou os animais mais suscetíveis à pneumonia bacteriana, concomitante com senescência de neutrófilos, hiperinflamação e disfunção de macrófagos (145). Embora as alterações nas populações microbianas após o tratamento com antibióticos variem amplamente [141,146], um tema persistente parece ser a perda a curto prazo (e em alguns casos, a longo prazo) de certos táxons-chave e bactérias produtoras de SCFA [141,147]. Conforme enfatizado na Seção 5.1, os SCFAs estimulam células T CD4+ e ILCs a produzir IL antiinflamatório-22 por vários mecanismos [80], incluindo inibição de HDAC e estimulação de GPR41/43 [106]. Os SCFAs também mantêm a função de barreira epitelial [148]. Relatórios consistentes demonstram que a exposição a antibióticos diminui os níveis de SCFA [149–151]. No geral, o aumento do uso de antibióticos em crianças e adultos sugere que estas complicações provavelmente se desenvolverão de forma mais aguda ou mais dominante no futuro. O uso cauteloso de antibióticos e a investigação contínua sobre a estrutura e função da microbiota intestinal são pré-requisitos para enfrentar estes desafios.

6.2. Transplante de Microbiota Fecal

O transplante de microbiota fecal (FMT) é um procedimento no qual as fezes são transferidas de um indivíduo para outro. O objetivo é restaurar a eubiose através da introdução de comensais benéficos para reverter a disbiose da microbiota intestinal e restaurar a função imunológica. O FMT estabeleceu-se como um tratamento amplamente utilizado para infecções recorrentes por C. difficile [152]. Dados recentes sugerem que o FMT também pode ser eficaz no tratamento da diabetes mellitus tipo I e da DII [153–156]. Pesquisas em andamento estão investigando o potencial do FMT em uma infinidade de outros distúrbios com ligações estabelecidas à disbiose da microbiota intestinal, incluindo síndrome cardiometabólica, doenças autoimunes, apneia do sono, depressão e esquizofrenia [157–161]. Vários mecanismos foram sugeridos em relação aos benefícios do FMT. Um exemplo envolve a bactéria anaeróbica Gram-negativa Bacteroides fragilis (B. fragilis). B. fragilis contém uma parte extraordinária do DNA genômico que tem sido usada para produzir polissacarídeos capsulares, que são conhecidos por serem fatores centrais de virulência. Entre os oito loci de polissacarídeos capsulares de B. fragilis, existem dois polissacarídeos capsulares que possuem um motivo de carga zwitteriônica (162). Um estudo recente demonstrou que B. fragilis e seu metabólito polissacarídeo A (um dos polímeros zwitteriônicos) têm a capacidade de restaurar o equilíbrio Th1/Th2 disfuncional em camundongos livres de germes por meio da ativação de NF-κB mediada por TLR2- [163 ]. É o motivo estrutural de carga dupla do polissacarídeo que confere essa capacidade [164,165]. Outro exemplo mecanicista de FMT inclui o reequilíbrio das populações Th17 e Treg, como observado em pacientes com colite [166]. Além disso, a restauração dos níveis de AGCC é outro mecanismo dos benefícios do FMT, como demonstrado na recuperação do AVC [167]. Como seria de esperar, os antibióticos entéricos de largo espectro podem anular os efeitos positivos do FMT, como observado em leitões prematuros com ECN [168]. Embora vários efeitos benéficos do FMT tenham sido mencionados, é importante reconhecer que o FMT pode resultar na possível transferência de micróbios patogênicos presentes nas fezes do doador para o paciente transplantado, o que pode causar sepse e outras doenças [8,169].

6.3. Alterações do microbioma induzidas por dieta, probióticos e prebióticos

O microbioma intestinal tem uma ampla gama de atividades metabólicas, incluindo o metabolismo de lipídios, carboidratos e proteínas. Muitos estudos recentes concentraram-se especificamente na ligação entre o microbioma e a dieta. Aditivos alimentares dietéticos, como agentes emulsificantes, onipresentes em alimentos altamente processados, aumentam a inflamação do hospedeiro ao alterar o microbioma intestinal [170]. Por outro lado, as dietas de estilo mediterrâneo aumentam os níveis de bactérias produtoras de SCFA e minimizam a inflamação [171]. Além disso, as dietas veganas com baixo teor de gordura melhoram a sensibilidade à insulina e a composição corporal em adultos obesos, alterando a prevalência de Bacteroides e outros micróbios intestinais [172]. Outras dietas, como uma dieta rica em proteínas, têm efeitos limitados na composição da microbiota [173]. Abaixo, destacamos detalhadamente outras fontes alimentares que podem ter um impacto negativo ou positivo no eixo microbiota-imune intestinal.

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6.3.1. Dieta rica em sal

Uma dieta rica em sal (HSD) está associada a distúrbios metabólicos, como hipertensão e obesidade. O consumo de sal superior a 20% da dose diária é considerado uma ingestão elevada de sal. O sal, especialmente o sódio, desempenha um papel crucial na manutenção da homeostase. O teor de sódio no sangue regula o volume sanguíneo; sal mais alto aumenta o volume sanguíneo e, portanto, aumenta a pressão arterial [174]. Além dos efeitos diretos na hemodinâmica, o consumo elevado de sal também pode alterar a microbiota intestinal, o que, por sua vez, agrava distúrbios metabólicos. O efeito do HSD na composição microbiana intestinal foi relatado em vários modelos de camundongos de várias doenças (175–178). Um estudo de Hu et al. mostraram que a ingestão crônica elevada de sal levou à disbiose entérica; particularmente, as porcentagens de Actinobacteria, Firmicutes e Bacteroidetes foram marcadamente alteradas, e a HSD causou vazamento intestinal, lesão renal e elevação da pressão arterial sistólica [178]. Outro estudo recente mostrou que a administração de HSD a ratos durante 3 semanas causou um aumento significativo na relação Firmicutes/Bacteroidetes (F/B) e Proteobacteria [179], ambos marcadores clássicos de disbiose da microbiota intestinal e estão associados a distúrbios metabólicos. Da mesma forma, outro estudo mostrou que o HSD aumentou a relação F/B e a abundância de Lachnospiraceae e Ruminococcus, mas diminuiu a abundância de Lactobacillus [177]. O relatório de Miranda et al. demonstrou ainda que o HSD diminui Lactobacillus spp. e produção de butirato em um modelo de camundongo com colite (175). Além das alterações na microbiota, o sal pode afetar as respostas imunológicas. O principal componente do sal, ou seja, cloreto de sódio (NaCl), induz células Th17 patogênicas (células T auxiliares produtoras de IL) em cultura de células T CD4+ virgens de humanos e camundongos in vitro [180] . Da mesma forma, o HSD melhorou o TNF- e a IL-17A de maneira a38-dependente das células mononucleares da lâmina própria humana [181] e estimulou as respostas intestinais Th17, mas inibiu a função das células Treg [182], todas o que exacerbou a gravidade da colite em ratos. Além disso, o aumento da ingestão de sal na dieta regula positivamente as células Th17 e as citocinas pró-inflamatórias GM-CSF, TNF- e IL-2, o que tornou a HSD um fator de risco ambiental para o desenvolvimento de doenças autoimunes [183]. No geral, a ingestão elevada de sal é considerada prejudicial porque causa efeitos negativos na microbiota intestinal e promove mediadores pró-inflamatórios.

6.3.2. Polifenóis dietéticos

Os polifenóis dietéticos também têm sido cada vez mais reconhecidos pelos seus efeitos na microbiota intestinal. Esses micronutrientes, incluindo, entre outros, flavonóides, antocianinas, catequinas e taninos, podem ser encontrados em uma variedade de alimentos e bebidas, como vegetais, frutas, café e chá. Embora apenas uma fração dos polifenóis seja absorvida nos intestinos [184], uma porção maior não absorvida permanece no intestino e apoia o crescimento de grupos bacterianos selecionados [185]. Por exemplo, o galato -3- de epigalocatequina (EGCG; uma das principais catequinas do chá verde) promove o crescimento de Bacteroides e Bifidobacterium benéficos e suprime o florescimento de Fusobacterium, Bilophila e Enterobacteriaceae patogênicas (186). Observa-se que esses efeitos moduladores da microbiota do EGCG protegem contra colite [187], obesidade induzida por dieta rica em gordura [188–190], mucosite induzida por radiação [191] e infecção por Clostridium difficile (CDI) [192] em camundongos . Embora o impacto do EGCG na microbiota não seja bem compreendido, vários estudos propõem que isso pode ser devido aos efeitos bactericidas do EGCG, ou seja, (i) geração de H2O2 que danifica a parede celular bacteriana [193,194], (ii) inibição de ácidos graxos bacterianos e biossíntese de folato [195,196] e (iii) indução de estresse oxidativo e formação de espécies oxidativas reativas (ROS) em bactérias suscetíveis [197]. Os efeitos benéficos dos polifenóis, além do EGCG, na microbiota intestinal também foram observados e podem ser mencionados numa revisão de Plamada e Vodnar [198]. Tomados em conjunto, os avanços nesta área de investigação ajudam a retratar o chá e outros alimentos ricos em polifenóis como um novo subconjunto de prebióticos.

6.3.3. Probióticos, prebióticos e fibra alimentar

Há uma abundância de pesquisas sobre o uso de probióticos e prebióticos e o estudo de seus efeitos na composição do microbioma. Os probióticos, que muitas vezes incluem organismos como Lactobacillus, Bifidobacteria e leveduras, mantêm a integridade da barreira epitelial intestinal diminuindo os níveis de LPS, protegendo as junções estreitas e diminuindo os níveis de citocinas pró-inflamatórias [199,200]. Para um exemplo específico, a suplementação de probióticos com Lactobacillus johnsonii para mães estabilizou a microbiota intestinal materna e da prole e protegeu os filhotes da infecção retroviral devido a menos respostas imunes Th2 (201). Digno de nota, foi recentemente demonstrado que as placas de Peyer melhoram e transmitem sinais probióticos (por exemplo, L. reuteri) para CCR6-que expressam células B semelhantes ao centro pré-germinal, promovendo sua diferenciação e TGF autócrino -1 ativação; isso resultou na indução de DP que-1-expressa IgA dependente de Th1-, alívio da disbiose da microbiota intestinal e proteção contra inflamação intestinal [202]. Os prebióticos, incluindo fibras dietéticas como inulina, frutooligossacarídeos e galactooligossacarídeos, aumentam seletivamente várias populações probióticas, principalmente Lactobacillus e Bifidobacteria. O aumento da ingestão de fibra alimentar, particularmente frutanos e galactooligossacarídeos, elevou a abundância de Bifidobacterium e Lactobacillus spp. sem alterar a -diversidade [203]. Um estudo mostrou que quando ratos alimentados com uma dieta alimentar foram mudados para uma dieta baseada em vegetais, houve um aumento significativo de Bacteroides e Alloprevotella e uma diminuição de Porphyromonadaceae e Erysipelotrichaceae (204). Da mesma forma, os seres humanos com uma dieta baseada em vegetais tendem a ter uma população maior de Prevotella e estão correlacionados com uma menor suscetibilidade a distúrbios intestinais, como a DII [2.205.206]. Tanto os pró como os prebióticos aumentam os níveis de SCFA, beneficiando a imunidade do hospedeiro de várias maneiras, incluindo a inibição das vias pró-inflamatórias do NF-κB e a indução de células Treg [107,207]. Os benefícios coletivos dos pró e prebióticos explicam o seu sucesso na atenuação de certas doenças metabólicas, alérgicas e autoimunes ligadas à disbiose da microbiota intestinal [200,208–211]. No entanto, é importante reconhecer que os probióticos só funcionam quando administrados ativamente e não apresentam benefícios comprovados a longo prazo. Isto está relacionado ao conhecimento limitado sobre por quanto tempo a profilaxia probiótica poderia estabilizar a microbiota intestinal em bebês prematuros que correm maior risco de doenças inflamatórias [212]. Embora raramente, os próprios micróbios probióticos podem causar infecções bacterianas e endotoxemia (Lactobacillus spp.), ou efeitos colaterais negativos podem advir de uma possível contaminação (Mucormycetes) [8]. Pensamentos e preocupações semelhantes também devem ser aplicados aos prebióticos.

7. Desregulação da interação microbioma-imunidade em várias doenças

7.1. Disbiose da microbiota intestinal e desregulação imunológica

As células epiteliais intestinais e a mucosa servem como barreiras físicas contra infecções e endotoxemia. Os metabólitos da microbiota intestinal, como os SCFA e os ácidos biliares secundários, também regulam a permeabilidade intestinal por meio de imunomodulação. É digno de nota que outro metabólito derivado da microbiota intestinal, a inosina, produzida por Bifidobacterium e A. muciniphila, aumenta a diferenciação Th1 e a função efetora de células T virgens (213). As respostas imunes mediadas pela microbiota intestinal são essenciais para prevenir a permeabilidade intestinal. Existe a hipótese de que a disbiose da microbiota intestinal aumenta a permeabilidade intestinal de um “intestino permeável”, o que permite que patógenos oportunistas e seus produtos/toxinas microbianos invadam a corrente sanguínea e, finalmente, montem uma resposta inflamatória [214-216]. O apoio para esta ideia vem de uma série de metabólitos conhecidos, como compostos fenólicos e contendo enxofre, que podem danificar o epitélio intestinal [217], romper junções estreitas intercelulares [218] e promover a translocação bacteriana [219]. Estas consequências, que também incluem a disfunção das células imunitárias e a incapacidade de eliminar os agentes patogénicos invasores, levam a doenças inflamatórias [220,221]. Esta seção da revisão discutirá o eixo microbiota-imunidade em doenças intra e extraintestinais prevalentes (Figura 2 e Tabela 1).

Figura 2. A disbiose da microbiota intestinal dá origem a diversas condições fisiopatológicas. A disbiose da microbiota intestinal pode ser induzida por dieta, antibióticos e fatores genéticos. A disbiose da microbiota intestinal pode causar e sustentar cancros, como o cancro colorretal e o carcinoma hepatocelular, juntamente com doenças inflamatórias, doenças autoimunes e distúrbios cardiometabólicos. A desregulação imunológica induzida pela disbiose da microbiota intestinal é outro fator etiológico da doença entre muitos outros listados, incluindo idade, sexo e medicação.

Tabela 1. Resumo do eixo microbiota intestinal-imune em diversas doenças.