Consequências e Terapia da Acidose Metabólica da Doença Renal Crônica

Jeffrey A. Kraut & Nicolaos E. Madias

Abstrato

A acidose metabólica é comum em pacientes comcrônicarimdoença(DRC), principalmente quando a taxa de filtração glomerular (TFG) cai abaixo de 25 ml/min/1,73 m2. Geralmente é de magnitude leve a moderada com a concentração sérica de bicarbonato ([HCO3−]) variando de 12 a 23 mEq/l. Mesmo assim, pode ter efeitos adversos substanciais, incluindo desenvolvimento ou exacerbação da doença óssea, retardo do crescimento em crianças, aumento da degradação muscular com perda de massa muscular, redução da síntese de albumina com predisposição à hipoalbuminemia, resistência aos efeitos da insulina com intolerância à glicose , aceleração da progressão deDRC, stimulation of inflammation, and augmentation of β2-microglobulin production. Also, its presence is associated with increased mortality. The administration of base to patients prior to or after initiation of dialysis leads to improvement in many of these adverse effects. The present recommendation by the National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (NKF KDOQI) is to raise serum [HCO3−] to ≥22 mEq/l, whereas Caring for Australians with Renal Impairment (CARI) recommends raising serum [HCO3−] to >22 mEq/l. A administração de base pode contribuir potencialmente para a sobrecarga de volume e exacerbação da hipertensão, bem como para a precipitação metastática de cálcio nos tecidos. No entanto, a retenção de sódio é menor quando administrado como bicarbonato de sódio e a ingestão de cloreto de sódio é concomitantemente restrita. Os resultados de vários estudos sugerem que o aumento da calcificação metastática é improvável com os valores de pH alcançados durante a administração de base conservadora, mas o clínico deve ter cuidado para não elevar a [HCO3-] sérica para valores fora da faixa normal.

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Palavras-chave:Terapia com bicarbonato Doença óssea.Crônicarimdoença. Diálise. Acidose metabólica.cistache

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Introdução

A acidose metabólica é uma complicação comum dacrônicarimdoença(DRC), geralmente aparecendo quando a taxa de filtração glomerular (TFG) cai abaixo de 25 ml/min/1,73 m2 [1, 2]. Geralmente é de grau leve a moderado (concentração de bicarbonato sérico [HCO3-] 12–23 mEq/l). No entanto, apesar de sua falta de gravidade, pode ter um impacto adverso na função celular e contribuir para o aumento da morbidade e mortalidade [1, 3, 4].

Na presente revisão, descrevemos brevemente a patogênese da acidose metabólica da DRC e os achados clínicos e laboratoriais associados. Destacamos então os efeitos adversos da acidose metabólica crônica e sua patogênese, bem como as indicações, objetivos e potenciais complicações da terapia.

Patogênese da acidose metabólica da DRC

Aproximadamente 1 mEq/kg de peso corporal (p.p.) de ácido líquido endógeno é produzido a cada dia em adultos com função renal normal, principalmente a partir do metabolismo da proteína ingerida [5]. A produção líquida endógena de ácido em lactentes e crianças é mais variável, com média de 1–3 mEq/kg b. peso por dia [6]. Este nível mais alto é atribuído, em parte, ao consumo de base pelos tecidos em crescimento, principalmente o osso [7]. Em indivíduos pós-púberes, a produção líquida endógena de ácido é semelhante em magnitude à dos adultos.

Para manter o equilíbrio ácido-base, os túbulos renais devem reabsorver quantitativamente a carga diária filtrada de HCO3− (aproximadamente 4.500 mEq em adultos com função renal normal). Além disso, eles devem sintetizar HCO3− suficiente para neutralizar o ácido líquido endógeno. O resultado desses processos é manter o [HCO3-] sérico dentro de uma faixa muito estreita.

A acidose metabólica pode resultar de um aumento na produção endógena líquida de ácido, um aumento na excreção urinária ou gastrointestinal de HCO3−, ou uma diminuição na síntese renal de HCO3− manifestando-se como redução urinária de amônio e excreção líquida de ácido. A produção líquida endógena de ácido em pacientes com DRC é igual ou até um pouco menor do que em indivíduos com função renal normal [8, 9], excluindo-a como fator na gênese da acidose metabólica. Em uma minoria de pacientes, há perda urinária de bicarbonato suficiente para contribuir para a hipobicarbonatemia predominante [10, 11]. No entanto, na maioria dos pacientes, a perda urinária de bicarbonato é mínima e a acidose metabólica se desenvolve porque a nova síntese de bicarbonato é menor que a produção líquida endógena de ácido [11]. Essa limitação na síntese de bicarbonato torna o paciente com DRC mais vulnerável ao desenvolvimento de hipobicarbonatemia do que indivíduos normais, tanto na presença ou ausência de aumento do ácido líquido endógeno ou aumento da excreção gastrointestinal de HCO3−.

Uma vez que a hipobicarbonatemia tenha ocorrido, a [HCO3-] sérica permanece estável enquanto a função renal não diminuir ainda mais ou não houver aumento na produção líquida endógena de ácido ou perda de bicarbonato gastrointestinal. Os resultados de estudos cuidadosamente controlados sugerem que a estabilidade do soro [HCO3−] ocorre apesar da continuação do equilíbrio positivo de H+ [12], um efeito atribuído ao tamponamento pelo osso [12-14].

A tese de que pacientes com DRC e acidose metabólica estão em equilíbrio positivo de H+ tem sido contestada. Usando técnicas de equilíbrio, alguns pesquisadores concluíram que pacientes com DRC e hipobicarbonatemia estável estão em equilíbrio ácido-base neutro [8]. Neste ponto, não é possível conciliar esses resultados discrepantes.

Como o osso é considerado um importante componente tampão, foi postulado que a doença óssea comumente presente em pacientes com DRC pode estar associada a uma depleção dos tampões ósseos e, assim, diminuir a capacidade tampão total do corpo. No entanto, em um estudo em que esse conceito foi testado em pacientes em diálise, o espaço bicarbonato aparente, reflexo da capacidade tamponante não bicarbonato, foi semelhante ao de indivíduos normais [9].

Características clínicas e laboratoriais

Estudos observacionais mostraram que a acidose metabólica geralmente se desenvolve quando a TFG cai abaixo de 25 ml/min/ 1,73 m2 [1, 2, 15]. No entanto, pode aparecer mais cedo no curso da DRC [16], particularmente se houver defeitos adicionais na excreção de ácido tubular, por exemplo, quando houver hipoaldosteronismo hiporreninêmico ou dano anatômico no ducto coletor [17].

A hipobicarbonatemia é geralmente de grau leve a moderado, com [HCO3−] sérico variando entre 12 e 23 mEq/l [2, 18]. Acidose metabólica grave na ausência de um aumento substancial na produção endógena de ácido líquido ou perdas de bicarbonato é incomum. Em geral, a gravidade da hipobicarbonatemia correlaciona-se com o nível de TFG, sendo a [HCO3−] sérica mais baixa em valores de TFG mais baixos. No entanto, o [HCO3-] sérico pode ser apenas minimamente reduzido, apesar da insuficiência renal grave (TFG<15 ml/min/1.73="" m2)="" [19].="" the="" reasons="" for="" the="" variability="" in="" the="" onset="" and="" severity="" of="" metabolic="" acidosis="" are="" not="" well="" understood.="" because="" renal="" acid="" excretion="" is="" primarily="" a="" tubular="" function,="" such="" variability="" may="" reflect="" differences="" in="" tubular="" function="" in="" the="" presence="" of="" similar="" levels="" of="" gfr.="" an="" additional="" contributing="" factor="" may="" be="" differences="" in="" dietary="" protein="" intake,="" the="" major="" contributor="" to="" the="" endogenous="" net="" acid="">

O anion gap em pacientes com acidose metabólica da DRC pode ser elevado (acidose normocrômica) ou normal (acidose hiperclorêmica) [1]. Foi sugerido que um padrão de anion gap normal caracteriza a DRC precoce, evoluindo posteriormente para um padrão de anion gap alto à medida que a TFG cai [16]. No entanto, vários estudos mostraram que um padrão normal de anion gap pode ocorrer em todos os estágios da insuficiência renal [16, 19]. A explicação para este enigma não é clara. No entanto, um padrão de anion gap predominantemente normal é mais comum em pacientes com hipoaldosteronismo hiporreninêmico ou lesão anatômica do ducto coletor [20], achados que sugerem que a presença de uma disfunção tubular renal adicional pode ser um fator importante [1, 20].

Parece que o padrão aniônico de acidose metabólica não tem qualquer influência sobre a natureza ou gravidade dos efeitos adversos associados. Além disso, uma vez que os ânions acumulados são primariamente de natureza inorgânica e, portanto, não são fontes potenciais da base, o padrão eletrolítico não tem qualquer influência na quantidade de base necessária para aumentar o [HCO3-] sérico em uma determinada quantidade.

Efeitos adversos da acidose metabólica

Os efeitos da acidose metabólica na função celular foram examinados in vitro usando células cultivadas ou tecidos isolados [13], e in vivo estudando animais e humanos com função renal normal ou comprometida [1]. Em humanos com DRC, os efeitos adversos da acidose metabólica foram examinados em pacientes antes ou após o início da diálise de manutenção crônica [14, 21-29]. Uma limitação dos estudos realizados em adultos com acidose metabólica, seja por DRC ou outras causas, é que apenas alguns deles apresentam um desenho controlado randomizado e a maioria envolve um pequeno número de indivíduos [30]. Da mesma forma, não houve estudos controlados randomizados em crianças. Portanto, as conclusões sobre os efeitos adversos e os benefícios da terapia de base são amplamente baseadas em estudos observacionais. Os principais efeitos adversos da acidose metabólica crônica na função celular são mostrados na Tabela 1 e discutidos abaixo.

Desenvolvimento ou exacerbação de doença óssea e crescimento prejudicado em crianças

A doença óssea da DRC é devido a alterações nos níveis de paratormônio (PTH), baixos níveis de vitamina D e, em alguns casos, os efeitos de certas toxinas, como o alumínio [31]. No entanto, uma quantidade substancial de dados foi acumulada para implicar a acidose metabólica crônica como um fator importante adicional [1, 14].

Estudos in vitro usando células ósseas cultivadas ou calvárias isoladas e estudos in vivo em animais demonstraram que a acidose metabólica prolongada pode estimular diretamente a reabsorção óssea mediada por osteoclastos e inibir a formação óssea mediada por osteoblastos [13, 14, 32, 33]. Além disso, alguns, mas não todos, estudos em animais e humanos mostraram que a acidose metabólica pode reduzir os níveis de vitamina D do que é necessário para a formação óssea normal [34, 35].

A secreção de PTH é estimulada pela acidose metabólica crônica em humanos [36]. Por outro lado, a acidose metabólica atenua a resposta celular ao PTH, medida pelo acúmulo de AMPc em tecidos de ratos [37]. O efeito final da acidose na resposta celular à acidose metabólica será a soma desses efeitos de contrapeso. As ações do receptor sensível ao cálcio também podem ser atenuadas por uma diminuição do pH extracelular, talvez contribuindo para um aumento nos níveis de PTH [38].

Em animais, acidose metabólica prolongada (por muitos meses) pode produzir osteoporose ou exacerbar a osteíte fibrose cística da DRC [13, 34, 39]. Relatos de casos individuais ou pequenos estudos em pacientes com DRC revelaram piora da osteomalácia ou osteíte fibrosa cística na presença de acidose metabólica [40-43].

Em adultos em hemodiálise de manutenção crônica, a melhora da acidose pelo aumento da concentração da base do dialisato atenua o aumento do PTH, reduz a reabsorção óssea e melhora a formação óssea [29]. Em outro estudo em pacientes em diálise, a correção da acidose restaurou a supressão normal da secreção de PTH em resposta à infusão de cálcio [28]. Em crianças com acidose tubular renal proximal (ATR), mas função renal normal ou minimamente comprometida, estudos histomorfométricos ósseos revelaram baixa formação e mineralização óssea, que melhorou após a correção da acidose com terapia básica [44]. Em outro estudo, a densidade mineral óssea foi reduzida em crianças com epilepsia que receberam uma dieta cetogênica que produziu acidose metabólica leve (média sérica [HCO3-] 21,9±1,9 mEq/l) [45].

Além dos efeitos da acidose metabólica no osso descritos acima, a acidose metabólica altera o crescimento longitudinal das crianças. Assim, no estudo descrito acima, o crescimento longitudinal das crianças foi prejudicado. Crescimento

também foi atrofiado em crianças com ATR distal, melhorando subsequentemente após a correção da acidose [46, 47].

Em estudos desenhados para examinar o mecanismo subjacente ao crescimento prejudicado, ratos jovens foram submetidos a acidose metabólica crônica por 14 dias. Isso resultou em crescimento longitudinal atrofiado e altura reduzida da placa de crescimento [48]. Tanto a produção de cartilagem quanto a formação óssea foram diminuídas, embora em intensidades diferentes, resultando no encurtamento da placa de crescimento. Esse efeito da acidose no crescimento pode ser devido à inibição da secreção do hormônio do crescimento ou de suas ações nos tecidos periféricos [49]. Em apoio à última hipótese, foi demonstrado que a acidose metabólica previne o efeito benéfico do tratamento com hormônio de crescimento no crescimento de ratos urêmicos [50]. Além disso, baixas concentrações séricas de fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1) e baixos níveis hepáticos de receptores de hormônio de crescimento e mRNAs de receptores de IGF-1 foram relatados em ratos com acidose metabólica [51]. Além disso, a administração de IGF-1 não acelera o crescimento de ratos acidóticos, achados que sustentam a tese de que um mecanismo periférico ao nível dos tecidos-alvo é responsável pela resistência às ações promotoras de crescimento do hormônio do crescimento ou IGF-1 [52].

Assim, embora não existam estudos controlados sobre o impacto da correção da acidose metabólica isolada no crescimento em crianças com DRC, a acidose metabólica é considerada um fator contribuinte para a baixa estatura em crianças com DRC antes ou após o início da manutenção crônica diálise. Portanto, recomenda-se que seja corrigido antes do início da terapia com hormônio do crescimento [49].

Tomados como um todo, os estudos citados acima indicam que a acidose metabólica pode ser um fator contribuinte para o desenvolvimento ou exacerbação da doença óssea em adultos e crianças e que pode prejudicar o crescimento em crianças com ou sem DRC. Efeitos diretos de um meio ácido no osso e efeitos indiretos mediados por alterações nos níveis de PTH e/ou suas ações ou níveis de vitamina D parecem contribuir para esses efeitos patológicos.

Quão grave a acidose metabólica deve ser para produzir doença óssea não é clara. Em mulheres na pós-menopausa com osteoporose relacionada à idade que tinham função renal normal e parâmetros ácido-base normais, a ingestão de base suficiente para neutralizar a produção de ácido endógeno melhorou os biomarcadores do metabolismo ósseo [53]. Esses dados sugerem que mesmo a carga ácida endógena normal, se não neutralizada, pode ter efeitos nocivos sobre o osso. Além disso, parece razoável extrapolar a partir desses achados que qualquer hipobicarbonatemia resultante da retenção da carga ácida endógena seria prejudicial. A esse respeito, a avaliação de mais de 1.000 mulheres com função renal normal mostrou que a ingestão de uma dieta com maior potencial produtor de ácido resultou em menor densidade mineral óssea e massa óssea do antebraço (após ajuste para idade, peso, altura e status menstrual ) do que o encontrado naqueles que ingerem uma dieta com menor potencial de produção de ácido [54].

Aumento da perda muscular A massa muscular diminui em pacientes com DRC [55]. Embora esse efeito possa estar relacionado à privação nutricional ou exposição a um meio urêmico, a acidose metabólica também tem sido apontada como um fator importante. Maio et ai. [56] foram os primeiros a demonstrar que a acidose metabólica leve ([HCO3-] sérico de aproximadamente 20 mEq/l) em ratos com DRC estava associada ao aumento da degradação da proteína muscular sem qualquer alteração na síntese proteica [56-58]. O aumento da degradação de proteínas foi devido ao aumento da transcrição de genes que codificam proteínas da via ubiquitina-proteassoma dependente de ATP, resultando no aumento da atividade do sistema ubiquitina-proteassoma dependente de ATP [59]. De interesse, a ativação da degradação da proteína muscular requer glicocorticóides endógenos [56, 57, 60, 61]. Estudos recentes identificaram a dependência de glicocorticóides para aumentar a perda de proteína muscular como um mecanismo não genômico pelo qual o receptor de glicocorticóides sequestra fosfatidilinositol-3-quinase para interromper a sinalização de insulina-IGF-1 [62].

Em vários estudos, a melhora da acidose metabólica pelo fornecimento da base para pacientes com DRC antes ou após o início da diálise de manutenção diminuiu a taxa de degradação de proteínas e geração de uréia, resultando em melhor equilíbrio proteico e aumento da massa muscular [63-67]. ].

Semelhante à doença óssea, algumas evidências sugerem que uma queda detectável no soro [HCO3-] pode não ser necessária para estimular a degradação muscular. A neutralização da carga ácida endógena pela administração de bicarbonato de potássio a mulheres com função renal normal e parâmetros ácido-base normais levou a uma redução significativa na perda urinária de nitrogênio, sugerindo que esta manobra reduz a degradação muscular [68].

Síntese de albumina reduzida

Experimental induction of metabolic acidosis in normal humans for at least 7 days has in some—but not all—such studies caused a reduction in albumin synthesis, thereby predisposing the individual to the development of hypo- albuminemia [22, 69]. Indeed, analysis of more than 1500 patients >20 years of age who participated in the NHANES III study revealed that the age-adjusted odds ratio of serum [HCO3−] for hypoalbuminemia rose from 1.0 for serum [HCO3−] >28 mEq/l a 1,54 para soro [HCO3−] Menor ou igual a 22 mEq/l [70]. Além disso, em dois estudos de pacientes adultos com DRC, antes ou após o início da diálise de manutenção crônica, a melhora da acidose metabólica pelo fornecimento da base fez com que a concentração de albumina sérica aumentasse e a taxa catabólica de proteínas caísse [71, 72] .

Síntese proteica reduzida, degradação proteica aumentada e oxidação de aminoácidos aumentada [63, 73, 74] foram todos sugeridos como fatores que contribuem para uma concentração sérica reduzida de albumina com acidose metabólica. Uma diminuição na ingestão de proteínas também pode desempenhar um papel, embora, em um estudo no qual a ingestão dietética foi examinada, nenhuma diferença na ingestão de proteínas tenha sido encontrada em pacientes com DRC antes ou após a correção da acidose [25].

Acelerando a progressão da DRC

A administração de bicarbonato de sódio [75] ou citrato de sódio [76] a ratos com nefrectomia 5/6 atenuou o grau de doença tubulointersticial e declínio na TFG quando comparado aos controles que receberam NaCl. A administração crônica de bicarbonato de sódio em ratos Han.SPRD (modelo experimental de doença renal policística) inibiu o aumento cístico e preveniu o desenvolvimento subsequente de inflamação intersticial, fibrose crônica e uremia. [77]. Por outro lado, em comparação com uma população de ratos controle, não houve melhora na magnitude da proteinúria, queda na TFG ou gravidade da lesão histológica em uma população de 5/6 ratos nefrectomizados com base [78]. Em outro estudo, a administração de ácido a ratos com insuficiência renal recebendo uma dieta rica em fosfato realmente diminuiu a taxa de progressão da insuficiência renal [79], um efeito atribuído a uma redução na quantidade de cálcio precipitado no rim [80] .

Apesar desses resultados conflitantes de estudos em animais, o número limitado de estudos em humanos tem apoiado o papel potencial da acidose metabólica na progressão da DRC. Em uma grande coorte de pacientes com DRC acompanhados em um único centro médico, uma [HCO3-] sérica de<22 meq/l="" was="" associated="" with="" a="" 54%="" increased="" hazard="" of="" progression="" of="" ckd="" when="" compared="" with="" a="" serum="" [hco3−]="" of="" 25–="" 26="" meq/l="" [81].="" in="" two="" separate="" studies,="" one="" in="" patients="" with="" hypertensive="" renal="" disease="" [82]="" and="" another="" in="" patients="" with="" ckd="" of="" diverse="" etiology="" [83],="" the="" administration="" of="" base="" slowed="" the="" progression="" of="" ckd.="" in="" the="" latter="" study,="" the="" rate="" of="" decline="" in="" gfr="" in="" those="" given="" bicarbonate="" was="" less="" than="" half="" that="" in="" the="" control="" group.="" moreover,="" the="" bicarbonate="" group="" was="" less="" likely="" to="" experience="" a="" rapid="" decline="" in="" gfr="" or="" develop="" end-stage="" renal="">

Três mecanismos foram postulados para explicar a aceleração da progressão da DRC em resposta à acidose metabólica. Em primeiro lugar, foi sugerido que o aumento da concentração de amônia medular renal resultante da estimulação da produção de amônia pela acidose metabólica ativa a via alternativa do complemento e causa lesão tubulointersticial progressiva [84]. Em segundo lugar, foi sugerido que o novo bicarbonato sintetizado pelo rim em resposta à acidose alcaliniza o interstício e estimula a precipitação de cálcio no rim [85]. Finalmente, evidências em animais e humanos foram acumuladas para sugerir que o aumento da produção de endotelina pode mediar a lesão tubulointersticial e o declínio na TFG observado com a acidose metabólica da DRC [82, 86].

Homeostase da glicose prejudicada

Estudos em ratos mostraram que a acidose metabólica estava associada a intolerância à glicose e resistência à insulina [87-90]. Experimentos in vitro revelaram que a resistência à insulina foi atribuída, em parte, à ligação deficiente da insulina aos seus receptores relacionada ao pH [89, 90]. Experimentos em humanos com função renal normal usando a técnica de clamp euglicêmico e hiperglicêmico revelaram que a acidose metabólica induzida por cloreto de amônio resultou em redução da sensibilidade do tecido à insulina [91]. Estudos em pacientes com DRC também demonstraram intolerância à glicose e resistência à insulina, tanto antes quanto após o início da diálise de manutenção crônica [92, 93]. O efeito da uremia na resistência à insulina

parece estar relacionado, em parte, à acidose metabólica, porque a administração de base para pacientes estáveis ​​em hemodiálise melhorou, embora não normalizou, a sensibilidade à insulina [92]. A resistência à insulina e a intolerância à glicose da uremia per se geralmente não são graves, mas é possível que contribuam para o desenvolvimento de outras anormalidades clínicas.

Acúmulo de 2-microglobulina

O acúmulo de 2-microglobulina em indivíduos com DRC contribui para o desenvolvimento de amiloidose. A infiltração amilóide pode causar síndrome do túnel do carpo, cistos ósseos e, possivelmente, cardiomiopatia [94]. Esse acúmulo de 2-microglobulina está relacionado principalmente ao número de anos em diálise [94], o que tem sido interpretado como sugerindo que a predileção à amiloidose se deve à excreção reduzida de 2-microglobulina e, no caso de hemodiálise, também à exposição crônica de sangue à membrana de diálise.

A acidose metabólica foi sugerida como um possível fator adicional na promoção do acúmulo de 2-microglobulina. Primeiro, há uma correlação inversa entre os níveis séricos de [HCO3−] e 2-microglobulina em pacientes com DRC [94]. Além disso, as concentrações de 2-microglobulina foram maiores em pacientes dialisados ​​com acetato que têm uma [HCO3-] sérica mais baixa do que aqueles dialisados ​​com bicarbonato [94]. A importância da contribuição da acidose metabólica para o acúmulo de 2-microglobulina permanece incerta.

Função tireoidiana anormal

Indivíduos com uremia apresentam baixas taxas metabólicas basais.

Isso pode estar relacionado, em parte, à acidose metabólica associada que afeta os níveis de hormônio tireoidiano, uma vez que a acidose metabólica induzida por cloreto de amônio está associada à redução de triiodotironina (T3) e tiroxina (T4) e níveis elevados de hormônio estimulante da tireoide [23, 95]. ]. Além disso, a correção da acidose metabólica em pacientes com DRC faz com que os níveis de T3 subam para o normal [95].

Estimulação da inflamação

A exposição de macrófagos a um ambiente ácido leva ao aumento da produção de fator de necrose tumoral (TNF) [96]. Em um estudo, a correção da acidose metabólica em um pequeno número de pacientes mantidos em diálise peritoneal ambulatorial crônica foi associada à redução dos níveis de TNF [67]. Assim, tem sido sugerido que a acidose metabólica está associada à estimulação da inflamação e, portanto, representa um estado inflamatório crônico. No entanto, nenhuma diferença significativa foi observada nos níveis séricos de proteína C-reativa e interleucina -6 (dois biomarcadores de inflamação) entre três grupos separados de pacientes em diálise com uma média sérica [HCO3−] de 19,2, 24,4 e 27,5 mEql/l, respectivamente [97]. Mais estudos de um grande número de pacientes serão necessários para determinar a importância relativa da acidose metabólica para a gênese da inflamação crônica em pacientes com DRC.

Desenvolvimento ou exacerbação de doença cardíaca e aumento da mortalidade

Uma ligação entre a mistura de hipobicarbonato e o risco de morte foi encontrada em pacientes com DRC, tanto antes quanto após o início da diálise de manutenção crônica. Uma análise retrospectiva de dados laboratoriais obtidos de mais de 12,000 pacientes em hemodiálise mostrou um risco aumentado de morte em pacientes com um soro [HCO3−]<15– 17="" meq/l="" [98].="" also,="" patients="" with="" ckd="" not="" on="" dialysis="" had="" a="" greater="" risk="" of="" death="" when="" their="" serum="" [hco3−]="" was=""><22 meq/l="">

Como a doença cardiovascular é a causa mais comum de morte em pacientes com DRC, é razoável especular que a acidose metabólica aumenta a prevalência ou gravidade da doença cardiovascular. Esta hipótese é ainda apoiada por fortes evidências de que a inflamação desempenha um papel importante na gênese e progressão da doença cardíaca aterosclerótica.

Tratamento da acidose metabólica da DRC

Conforme resumido acima, a predominância de evidências indica que a acidose metabólica crônica da DRC é deletéria e que sua melhora traz benefícios. Portanto, a terapia baseada para melhorar a acidose parece ser indicada. Consequentemente, as principais questões a serem abordadas são: Qual modalidade de terapia deve ser usada? Qual soro [HCO3-] deve ser direcionado? Que medidas devem ser tomadas para prevenir quaisquer complicações da terapia?

Em pacientes com DRC que não estão em diálise, a [HCO3-] sérica pode ser aumentada pela administração de base na forma de bicarbonato oral ou ânions orgânicos que são metabolizados em bicarbonato, como citrato (solução de Shohl, 1 ml equivalente a 1 mEq de base como citrato de sódio). O primeiro tratamento geralmente produz inchaço abdominal, pois o CO2 é formado a partir da combinação de HCO3- com ácido gástrico e, portanto, os pacientes geralmente preferem a última formulação. A quantidade de base necessária para aumentar o [HCO3−] sérico em uma determinada quantidade pode ser estimada a partir da seguinte fórmula: desejado [HCO3−] – medido [HCO3−] × HCO3− espaço, onde o espaço de bicarbonato é aproximadamente 50 por cento b. peso (kg).

Embora não comprovado, postulou-se que a acidose metabólica esgota as reservas ósseas da base óssea [99] e, portanto, que uma porção da base administrada a pacientes com DRC pode ser necessária para repor as reservas da base óssea. Uma vez que o soro [HCO3-] atinge o nível desejado, a quantidade de base administrada pode ser reduzida ao mínimo necessário para manter um soro estável [HCO3-]; teoricamente, esta quantidade é igual à carga ácida líquida endógena menos a secreção ácida líquida. Isso pode variar dependendo da ingestão de proteínas e da função renal residual presente, mas em um homem de 70-kg, isso será de aproximadamente 20 a 60 mEq/dia. Se houver perda substancial de bicarbonato urinário, é claro que será necessário administrar maiores quantidades da base. Isso será evidenciado pelo aparecimento de bicarbonato na urina antes da normalização do soro [HCO3−].

Em pacientes com doença renal terminal em hemodiálise, o soro pré-diálise [HCO3−] pode ser normalizado na maioria dos pacientes usando um dialisante contendo 39–40 mEq/l de HCO3− [100]. Em pacientes que não conseguem elevar [HCO3-] sérico para o nível desejado em resposta ao HCO3- de dialisado mais alto, a adição de base oral geralmente é eficaz. Na maioria dos pacientes em diálise peritoneal ambulatorial contínua, os parâmetros ácido-básicos podem ser mantidos dentro da faixa normal com os diálises convencionais à base de lactato de 35 mEq/l, embora alguns estudos sugiram uma melhor correção da acidose com o bicarbonato de 25 mEq/l/ 15 mEq/l de dialisato de lactato [101]. Assim como os pacientes em hemodiálise, aqueles que não conseguem elevar a [HCO3-] sérica ao nível desejado geralmente respondem à adição de uma base oral.

The serum [HCO3−] to be targeted in patients with CKD prior to and after the initiation of maintenance dialysis is not clear. At the present time, the National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (NKF KDOQI) recommends raising serum [HCO3−] to ≥22 mEq/l [102], and the Care of Australians with Renal Impairment (CARI) guidelines recommend raising serum [HCO3−] to >22 mEq/l [103]. Finalmente, o Grupo de Trabalho Europeu de Diálise Pediátrica em suas diretrizes para a prevenção e tratamento da osteodistrofia renal da DRC [104] recomenda que a acidose metabólica deve ser corrigida para a faixa de normalidade do laboratório local. Todas essas recomendações são baseadas na opinião de especialistas e não na análise de estudos randomizados cuidadosamente controlados. Como mencionado anteriormente, os resultados experimentais sugerem que mesmo a hipobicarbonatemia leve pode ser deletéria; portanto, recomendamos elevar a [HCO3−] sérica para os valores médios normais (ou seja, 24–25 mEq/l em adultos e 22–23 mEq/l em crianças). Isso é particularmente importante em pacientes pediátricos, dada a janela de tempo relativamente curta disponível para o crescimento contínuo. Por outro lado, o médico não deve tentar elevar a [HCO3−] sérica acima da faixa normal, pois isso pode levar a complicações do tratamento e, além disso, ainda não foi comprovado o benefício.

As complicações potenciais da terapia de base em pacientes que não estão em diálise incluem sobrecarga de volume, insuficiência cardíaca congestiva e exacerbação de hipertensão pré-existente – todas complicações devido à retenção de sódio. Essas complicações podem ser evitadas pela administração concomitante de diuréticos ou pelo uso de carbonato de cálcio ou citrato de cálcio para fornecer a base. Além disso, a retenção de sódio é menor quando o sódio é administrado como um sal não contendo cloreto, particularmente se a restrição de cloreto de sódio for severa [105]. Existe o potencial sempre presente de exacerbar as calcificações vasculares, diminuindo a solubilidade do fosfato de cálcio se ocorrer alcalemia. Estudos realizados em pacientes em diálise nos quais o pH do sangue subiu para a faixa de alcalemia não revelaram nenhuma alteração em um dos fatores de risco para calcificação metastática, conforme determinado pela razão de saturação relativa de hidroxiapatita [100] ou a razão de produto de concentração calculada para formação de hidroxiapatita [106] . No entanto, o autor deste último estudo sugeriu que, se a concentração sérica de fósforo aumentasse algumas horas após a conclusão da diálise, essa proporção poderia ser elevada o suficiente para favorecer as calcificações. Finalmente, a administração de citrato pode aumentar a absorção de alumínio [107], mas esse problema pode ser evitado evitando-se os ligantes de alumínio.

A recomendação da NKF de limitar a ingestão diária de cálcio resultou em uma mudança para o maior uso de aglutinantes de fosfato sem cálcio, como Renagel (cloridrato de sevelâmero). No entanto, uma queda no soro [HCO3−] foi detectada em adultos [108] e crianças [109] recebendo Renagel. Uma preparação adicional, o carbonato de sevelâmero (em vez de cloridrato), demonstrou ser eficaz no controle do fósforo sérico enquanto aumenta a [HCO3-] sérica tanto em crianças [110] quanto em adultos [111] com DRC. Esta preparação pode, portanto, revelar-se uma alternativa razoável. Se a última preparação não estiver disponível, a administração de base pode ter que ser aumentada para prevenir ou tratar a acidose metabólica. Por outro lado, se o indivíduo estiver recebendo carbonato de cálcio, citrato de cálcio ou carbonato de sevelâmero, a administração de base pode ter que ser reduzida.

Em resumo, a acidose metabólica da DRC está associada a uma miríade de complicações que parecem responder à terapia baseada. Portanto, a terapia de base deve ser administrada a todos os pacientes com acidose metabólica. Recomendamos administrar base suficiente para elevar [HCO3−] sérico para os valores médios normais (ou seja, 24–25 mEq/l em adultos e 22–23 mEq/l em crianças), enquanto monitoramos cuidadosamente os pacientes quanto a possíveis efeitos adversos. Amostras de sangue para a determinação de [HCO3-] sérico devem ser obtidas antes de tomar a dose diária de álcali para não produzir um valor errôneo.

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